《JAMA Netw Open》杂志 2023年10月2日在线发表美国纽约Memorial Sloan Kettering Cancer Center的Evan D Bander , Tarek Y El Ahmadieh , Justin Chen , 等撰写的《脑转移瘤术后早期辅助放射外科治疗的结果。Outcomes Following Early Postoperative Adjuvant Radiosurgery for Brain Metastases》（doi:    10.1001/jamanetworkopen.2023.40654.）。

重要性:

辅助立体定向放射外科(SRS)增强了对切除脑转移瘤(BrM)的局部控制。然而，尚未确定术后早期辅助SRS治疗后局部失效(LF)的风险和治疗后放射副反应(PTRE)的潜在风险。

目的:

评估术后中位14天内给予辅助SRS治疗是否与改善LF相关，而不伴随PTRE增加。

对术后脑转移瘤(BrM)瘤腔通常采用辅助照射治疗，以改善局部控制，而不是单纯切除。适形立体定向放射外科(SRS)达到与全脑放疗相似的局部控制，认知不良反应更少，生活质量更好。随着精确靶向癌症治疗和免疫检查点抑制剂的引入，BrMs患者的生存率显著提高。有这些进不以达到最小化毒性效应的目标，同时实现BrM的长期局部控制成为治疗优先事项的前沿。

SRS辅助给量的时机是影响手术后局部控制率的一个重要因素，这些配对治疗之间的时间间隔延长与局部失败的风险增加有关。一些研究表明，与术后1个月后进行SRS治疗相比，术后1个月内进行SRS可降低局部复发的可能性。然而，由于术后瘤腔大小的潜在变化、伤口愈合受损的可能性以及融合放射成像和SRS计划的挑战，人们对早期辅助SRS治疗提出了担忧。先前描述的多学科团队使我们的医疗机构能够建立有效的快速放疗(RapidRT)系统，将手术和放疗之间的时间缩短到平均14天。这样的医疗服务系统旨在简化医护，减轻患者负担，并确保及时恢复对患者潜在癌症的系统性癌症指导治疗，在许多晚期疾病中，癌症也在体外进展。

在这项回顾性研究中，我们在前瞻性收集的接受快速辅助SRS (RapidRT)工作流程的患者和使用相同剂量和分割原则在标准术后SRS (StanRT)计划下治疗的历史医疗机构患者队列中，比较了局部控制、治疗后放射副反应(PTRE，包括无症状假性进展和放射性坏死和伤口并发症。对于需要复杂的多学科治疗协调、系统治疗差距最小的患者，评估这种形式的安全性和其他结果对于确定是否有必要继续使用RapidRT程序非常重要。本研究旨在评估在中位14天内给予SRS辅助治疗是否与改善局部失效(LF)，而不伴有PTRE的增加相关。

设计、设置和参与者:

这项前瞻性队列研究检查了2019年至2022年实施的临床工作流程(RapidRT)，该流程在中位14天内为手术患者提供SRS，确保所有患者在术后30天内接受治疗。该前瞻性队列与2013年至2019年期间切除的BrM患者的历史队列(StanRT)进行比较，以评估RapidRT工作流程与LF和PTRE的关联。将这两个队列合并以确定最佳SRS时间，幸存者的中位随访时间为3.3年。

暴露:

辅助SRS治疗的时机(术后14、21和30天)。

主要结果和指标:

根据神经肿瘤学脑转移瘤肿瘤的反应评估标准，LF和PTRE。

本研究中的所有患者在2013年至2022年期间在纪念斯隆凯特琳癌症中心（ Memorial Sloan Kettering Cancer Center ）接受了BrM治疗。该研究获得了当地医疗机构审查委员会的批准，由于其回顾性，知情同意权被放弃。我们遵循加强流行病学观察性研究报告(STROBE)队列研究报告指南。作为质量改进计划的一部分，建立了一个前瞻性数据库，以加强多学科协调并加快对切除BrM的辅助SRS。该前瞻性RapidRT队列由2019年至2022年期间评估和治疗的患者组成，目标是在术后2周内启动SRS，使用先前描述的工作流程第二个历史队列包括2013年至2019年期间接受辅助SRS的患者，使用遗留工作流程导致术后约4周开始放射。StanRT队列包括所有在90天内接受切除加术后SRS治疗的BrM患者。回顾性医疗记录审查确定了人口统计学特征、从手术到SRS开始的时间、局部进展、PTRE、并发症、死亡或最后一次随访的日期。神经肿瘤脑转移瘤反应评估(RANO-BM)标准用于评估复发PTRE的诊断基于放射学和临床特征，增强符合RANO-BM复发标准，但磁共振(MR)灌注成像没有高灌注，脑氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描(FDG PET)扫描没有高代谢，或在没有中枢神经系统(CNS)定向治疗(例如，再照射或中枢神经系统活性全身药物)的情况下自发消退，无论症状是否存在。在组织证实的病例中，复发肿瘤与PTRE的对比仅基于病理。在RapidRT组中，评估PTRE患者的皮质类固醇依赖性，定义为在最初的30天术后期间存在解剖学上可参考的需要类固醇的症状，且不是由于其他转移。放射学结果基于委员会认证的神经放射影像学家对磁共振成像(MRI)和计算机断层扫描(CT)检查的解释;在不评论感兴趣的数量特征时，进一步审查这些特征。伤口并发症定义为手术和辅助放疗后需要抗生素治疗和/或伤口翻修。包括所有组织学转移亚型的患者。

放射外科技术

如前所述，13例患者被固定进行模拟和放疗。对于在手术住院期间(术后第1-2天)接受面罩配戴的患者，取下所有包围性头巾绷带;维持局部绷带。将模拟CT和模拟1周内获得的MRI融合，以勾画术后瘤腔和需要同时进行明确SRS的任何完整BrM。先前照射过的BrM被勾画成回避对象。术后用MRI和/或CT确定腔体，用2- 3mm均匀边缘外扩确定计划靶体积(PTV)。在Eclipse (Varian Medical Systems)中生成治疗计划。用单次分割治疗的较小病变具有125%至140%的热点和PTV外陡峭的剂量梯度。根据PTV的大小，使用大分割体积调强电弧治疗或调强RT治疗的较大瘤腔在110%至140%的范围内具有热点。所有患者均使用6毫伏光子直线加速器和1毫米、2.5毫米或5毫米叶片的多叶准直器进行治疗。PTRE的处理由治疗小组自行决定。

结果:

438例患者中，女性265例(60.5%);亚裔23例(5.3%)，黑人27例(6.2%)，白人364例(83.1%)，平均(SD)年龄为62(13)岁;其中377人在StanRT组，61人在RapidRT组。在RapidRT组和StanRT组之间，1年的LF和PTRE率无显著差异。SRS的时间与影像学PTRE相关。14天内接受放疗的患者1年PTRE率最高(18.08%;95% CI, 8.31%-30.86%)，接受22 -30天放疗的患者1年PTRE率最低(4.10%;95% ci, 1.52%-8.73%;P = .03)。术后30天以上接受放射治疗的患者LF发生率最高(10.65%;95% CI, 6.90%-15.32%)，但在14天、15 - 21天和22 - 30天内接受放疗的患者中具有可比性(≤14天:5.12%;95% CI, 0.86%-15.60%;15 ~≤21天:3.21%;95%CI, 0.59%-9.99%;22 ~≤30天:6.58%;95%CI, 3.06%-11.94%;P =0.20)。

讨论：

辅助SRS治疗是BrM切除术后的当代护理标准。辅助SRS在1年的局部控制率从50%到94%不等，在大型多中心关键研究中，有效率在70%到75%之间。大量的注意力已经投入到优化疗效和减少制度变异的潜在原因上，研究试图阐明剂量、分割和边缘外扩对结果的影响。最近的研究强调了手术后多变的SRS时机对局部控制的重要性。这些回顾性研究强调了在手术后3 - 6周内给予辅助SRS可改善预后。目前的研究使用了超早期术后SRS (RapidRT)的前瞻性登记和一个大型机构队列患者，这些患者接受了类似的放射外科治疗模式，使用单次和大分割SRS，以确定早期放疗是否在中位14天开始可能有益。我们发现在手术30天内开始放射治疗有一致的局部控制益处。然而，PTRE率与手术到放疗的时间有关，因此在14天内接受放疗的患者1年PTRE率明显较高(约18%)，而在手术后22至30天开始放疗的患者PTRE率最低。尽管对早期放疗引起的瘤 腔动力学的担忧已经被提出，但尚不清楚这些发现对临床结果的实证影响。然而，在没有正式分析的情况下，我们没有观察到在RapidRT队列和StanRT队列中设计RT计划时，瘤腔的大小有任何明显的变化。此外，两组患者每日治疗前的锥束CT与计划CT的空腔比较，均未发现明显的瘤腔差异。该报告证明了平衡早期辐射对局部控制的益处和PTRE风险的经验重要性，最佳时间似乎发生在22至30天之间。

RapidRT队列和术后第三周内(局部控制，93%)或30天内(局部控制，93%-97%)接受放疗的患者的1年97%局部控制率与文献相当。虽然RapidRT和StanRT队列的局部对照比较没有达到统计学差异，但这可能与StanRT组中在手术后30天内接受放疗的患者比例显著(46%)相混淆。一旦在更大的联合队列中按放射时间进行分层分析，这种关联就变得更加清晰。同样值得注意的是，早期接受辅助放疗可以减少就诊次数、扫描要求和恢复全身癌症定向治疗的时间，从而减轻患者负担。重要的是，在任何时间点RapidRT和StanRT队列之间或按时间分层的队列之间，OS没有差异。这表明，其他显示接受超早期放疗(22-23天)患者生存率较差的回顾性研究可能与其他潜在的相关因素相混淆，例如疾病颅外范围的快速进展。

重要的是，在RapidRT和StanRT队列中，伤口并发症没有差异，也没有按放射时机分层。虽然早期放疗一直被认为是伤口愈合的一个问题，但在高度适形SRS时代，实际上存在很少的经验数据来证明放疗时机对伤口愈合的任何影响。这种对伤口愈合的担忧部分是基于包括皮肤剂量在内的全脑治疗计划的历史经验，似乎与SRS无关，SRS避免了对皮肤的任何重大剂量。这个话题在术后脊柱转移的文献中也引起了人们的兴趣，早期图像引导辐射没有明确的伤口损伤。我们的研究提供了前瞻性和回顾性证据，表明即使在手术后中位14天内，SRS与伤口愈合风险无关。

然而，PTRE仍然是SRS治疗的一个显著并发症。在14天内开始放疗的患者，1年内PTRE的累积发生率为18%，与先前一些辅助单次和大分割SRS研究的范围(5%-17%)，相似，但是本研究中在术后22 - 30天接受放疗的患者(4.1%)的4倍多。然而，并非所有的PTRE患者都有症状，RapidRT队列中只有69%的PTRE患者是类固醇依赖的。然而，最早研究时间点的辐射与PTRE之间的关联确实表明加速辅助SRS的潜在风险。PTRE率的增加可能是由于先前描述的早期瘤腔体积变化，如果瘤腔在术后模拟和放疗开始之间暂时收缩，则早期的放射计划最终覆盖更多的脑实质。或者，增加的PTRE率也可能与治疗仍然断流的组织有关，因此术后缺氧，无法修复亚致死辐射损伤。最后，我们也认识到，某些全身疗法会增加PTRE的风险，鉴于RapidRT队列最近接受了治疗，其中一些患者可能接受了较新的药物，如抗体药物偶联物，最近有报道称这些药物会增加PTRE的风险，包括放射性坏死。

有限性

本研究有局限性。该研究的回顾性性质导致了组间潜在的混杂偏倚，这可能影响生存率、LF或PTRE率，尽管我们在调整混杂因素(如组织学和辐射分割)后没有看到可测量的估计值变化。虽然12个月的StanRT和RapidRT队列与结果的关联随访是有限的，但考虑到该患者群体的有限OS，这是一个合理的代理。此外，辅助SRS时机与预后相关的中位随访时间为3.3年，与文献比较有利该研究可能无法证明罕见事件(如伤口并发症)的差异;然而，考虑到所需要的队列规模，这种研究通常是不可行的。最后，考虑到放疗时机和病灶局部控制之间的关系，而不是野外结果和药物开发和批准的动态性质，我们没有报道全身治疗或姑息治疗的历史，这是生存的重要决定因素，在某些情况下，整个中枢神经系统(如果不一定是切除野)的结果。重要的是，越来越多的高中枢神经系统活性靶向治疗，包括EGFR变异和ALK重排的恶性肿瘤，允许越来越多的患者避免转移切除术和/或脑放疗。由于事件发生率低，伤口愈合也可能受到新药物的影响，而没有明确的围手术期风险。因此，需要进一步的研究来优化系统和中枢神经系统指导的局部治疗的时间和顺序。

结论和相关性:

在这项BrM手术切除后辅助SRS时机的队列研究中，辅助SRS的最佳时机似乎是在手术后22至30天内。这项研究的结果表明，这个时机允许一个平衡的方法，以最大限度地减少与LF和PTRE相关的风险。

在这项队列研究中，BrM手术切除后给予辅助SRS的时机与局部控制和PTRE显著相关。我们的研究结果表明，实现辅助SRS的最佳时机，特别是在手术后22至30天内，可以实现与LF和PTRE风险最小化相关的平衡方法。