2023年11月03日发布 | 767阅读

精神性头晕诊疗中国专家共识(2024)

袁勇贵
姜荣环
出处: 中国全科医学.2024,27(2):125-131.
达人收藏、周刊收录2项荣誉


【摘要】精神性头晕发生率较高,若临床医生对其认识程度不够,则易将精神性头晕误诊为后循环缺血发作、颈性头晕、前庭周围性眩晕等疾病,从而进行不适宜的检查及治疗。随着对心身疾病的不断重视,中华医学会心身医学分会整体健康协作学组结合国内外相关领域最新的循证医学证据,以及心身、精神、眩晕等领域专家的意见,制定了《精神性头晕诊疗中国专家共识》。该共识阐述了精神性头晕概念、病因与发病机制、临床特征、诊断评估及多种治疗方法,经过多学科专家交流最终达成一致,制定了本专家共识,旨在为精神性头晕的规范性诊治提供参考依据。

【关键词】精神性头晕;头晕;心身医学;精神障碍;诊断;治疗;专家共识;指南

【中图分类号】R 741.041 R 749.92

【文献标识码】A DOI:10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0577



Chinese Expert Consensus on Diagnosis and Treatment of Psychiatric Dizziness



头晕是临床上常见的症状之一,主要表现包括视物旋转、头重脚轻及闭眼时自身倾倒感等。近年来,随着前庭功能检查技术的发展,头晕的病因评估已经从简单的前庭-眼动反射功能评估发展到平衡与姿势的复杂测试等。然而,部分头晕患者尽管进行了全面的前庭功能检查,并未发现明显前庭功能异常,头晕症状多由于各种精神心理因素而引起的。


精神性头晕有较高的发生率,占门诊头晕患者的15%~20%[1-2],但临床医生对其认识程度不够,因此,2022年中华医学会心身医学分会整体健康协作学组组织国内精神病学、医学心理学、神经病学、耳鼻喉学等领域专家结合国内外相关领域最新的循证医学证据经过数次充分讨论,对精神性头晕的病因、临床特征、诊断评估及治疗进行多学科交流以达成共识,旨在为精神性头晕的规范性诊治提供参考依据。


1 共识制定的方法学

本共识在参考文献筛选方面,以“头晕”“心因性头晕”“精神性头晕”“眩晕”“持续性姿势-感知性头晕”为主题词在中国知网、万方数据知识服务平台、维普网、中华医学期刊全文数据库中检索2010年1月—2022年12月发表的中文文献。以“Dizziness”“Psychogenic dizziness”“psychiatric dizziness”“vertige”“postural-perceptual dizziness(PPPD)”为主题词在PubMed、Embase、Cochrane Library、Medline、UpToDate数据库检索2010年1月—2022年12月发表的英文文献。制定本共识时纳入设计良好的高质量随机对照试验(RCT)、系统综述和/或Meta分析,以及重要的流行病学依据。


2 精神性头晕的概述




2.1 概念

精神性头晕的概念最早由FURMAN[3]提出,随着半个多世纪以来对精神性头晕认识的不断加深,目前认为除了由独立的精神心理因素引起的头晕之外,前庭器官功能障碍或全身其他系统病变引起的头晕同时伴有精神心理因素也可以归属于精神性头晕的范畴。


精神性头晕是一个不断更新的概念,既往称为心因性头晕、慢性主观性头晕等,包括恐惧性姿势性眩晕、空间运动不适、视觉眩晕和慢性主观头晕等,2015年开始使用持续性姿势-知觉性头晕(PPPD)这一诊断术语[4],近年来的流行病学资料多以PPPD表达[5]。精神性头晕在概念上与慢性主观性头晕及PPPD,存在交叉,但也有不同,精神心理问题可作为一个触发因素,发病的病理生理机制也有共同的部分。慢性主观性头晕主要以头晕的躯体症状为主要特点,PPPD以持续性头晕、不稳、非旋转性眩晕为核心症状,并且以姿势改变及对空间运动刺激感知过敏常导致症状加重为主要特点,两者均非单纯精神心理因素引起。精神性头晕主要表现为精神心理因素可以完全或部分解释患者的头晕症状,可同时伴有前庭器官功能障碍或全身其他系统病变。





2.2 流行病学

精神性头晕占门诊头晕患者的15%~20%,在耳科听力下降和眩晕的患者中,精神障碍的发生率偏低,但在持久眩晕的患者中,精神因素的影响居第2位,10%~25%的眩晕由于精神因素引起;而在精神病特别是恐慌症或焦虑症患者中,主诉眩晕和平衡功能下降者极为常见。精神性眩晕的发病年龄较年轻,男性发病年龄多在20~40岁,女性20~50岁者居多,女性发病率略高于男性。





2.3 精神性头晕的病因与发病机制

目前,精神性头晕的病因与发病机制尚不明确,有学者认为是前庭性疾病和精神性疾病之间交互反应产生的一种病态性代偿;心理因素在精神性头晕形成过程中起重要作用,其病因主要与以下因素有关。


2.3.1 个性因素:

多数研究发现精神性头晕存在神经质样个性基础,与焦虑症患者的人格特征相似,事实上多数精神性头晕在临床上被诊断为焦虑障碍或焦虑谱系障碍。


2.3.2 条件反射假说:

包括经典和操作性条件反射(classical and operant conditioning)假说,临床观察发现部分精神性头晕患者既往存在前庭或其他可导致眩晕的相关病史。经典条件反射假说认为,患者前庭疾病诱发的皮质感知性头晕以及与其相伴的生理反应,在皮质建立了相关的记忆,即使当前庭功能恢复后,条件刺激的诱发再出现时,仍会有头晕、不稳、担心害怕的感觉。而操作性条件反射假说认为,被前庭皮质强化记忆下来形成一种头晕等感觉是患者的一种预期,患者因害怕产生头晕、不稳及相关的生理反应等不敢进行转头等动作,当机体暴露于运动刺激时,前庭皮质强化了对姿势反射的敏感性,从而促成了精神性头晕症状的产生。


2.3.3 再适应失败(failure of readaptation)假说:

再适应失败假说认为,发生急性突发事件后,机体会产生高风险姿势控制策略,急性事件恢复后,焦虑相关的易感气质和因急性刺激而产生的极度焦虑反应使被启动的高风险姿势控制策略不能恢复正常,对周围环境、躯体运动继续保持高度敏感。因此当机体处于直立姿势、自身或环境运动、复杂或精细的视觉刺激环境中时,可出现头晕和不稳等症状。


2.3.4 皮质多感觉整合异常假说:

皮质多感觉整合异常假说认为,正常人的中枢前庭通路与焦虑和恐惧相关的神经网络之间存在重叠。一项功能核磁研究发现,内向型人格主要与杏仁核功能活动相关,而神经质人格主要与脑桥杏仁核联系纤维、前庭小脑和杏仁核联系纤维、额下回与边缘脑回上端联系纤维和纹状体旁皮质联系纤维相关。


2.3.5 生化机制:

由于患者的恐慌发作,引起过度换气,使血液中二氧化碳大量排出体外,导致血管收缩,血管壁阻力增大,心跳加快,患者有心悸的感觉;脑血管收缩、脑组织局部缺血,造成头晕无力及注意力减退;另外,因体液偏碱性,血中游离钙降低,使肌肉发生强直及周围神经敏感皮肤发麻。患者感觉头晕,有的患者虽然有眩晕,却没有伴随恶心和呕吐。换气过度不仅是呼吸速率和深度的增加,且主要是指呼吸的效果超过身体代谢所需,因此有些患者发病时并没有出现明显的呼吸加快的现象,患者也未感觉到有过度换气的情形,反而以叹气的形式出现较为常见[6]


推荐意见1:精神性头晕是一组以心理或精神因素为主要病因构成的,包括视觉性或姿势性眩晕和空间运动不适等主观的慢性恐惧性头晕症状群,既往因其概念模糊,流行病学研究资料相对缺乏,有报道称精神性头晕可占门诊头晕患者的15%~20%,无普通人群发生率的报道。精神性头晕的发生机制未明,个性心理因素、再适应失败、条件反射和皮质多感觉整合异常假说比较系统。


3 精神性头晕的临床表现




3.1 焦虑

情感症状群:表现为与处境不相符的紧张不安、过分担心、心烦、害怕或恐惧、易怒等。


心理行为症状群:常见坐立不安、搓手顿足、颤抖、身体发紧僵硬、深长呼吸、经常叹气、反复询问、言语急促、过度要求医师给予安慰或保证、警觉性和敏感性增高、注意力难集中等。


惊恐障碍的表现:患者表现惊恐发作时多首诊急诊,其惊恐发作是指在日常生活中无特殊的恐怖性处境时,突然感到突如其来的惊恐体验,强烈的紧张、恐惧、难以忍受的不适感、失控感。伴有心悸、呼吸困难、头晕、窒息感、濒死感,以及显著的自主神经症状。


精神性头晕患者焦虑症状的特点:(1)最常见的是广泛性焦虑或惊恐障碍;(2)通常对恐惧、担忧及紧张情绪有否定;(3)对于躯体不适较关注。





3.2 抑郁

心理症状群:焦虑、思维迟缓、认知症状(记忆力差、注意力集中困难、学习困难等)、自责自罪、精神运动性迟滞或激越等症状。


精神性头晕患者抑郁症状的特点:对于躯体的症状更为关注,对情感反应的否认,对愤怒的否认,隐藏的敌意升高。





3.3 头晕

包括头晕、眩晕、头昏等头部不适感或不稳感。精神性头晕患者病前也可有急性事件发作(如良性阵发性位置性眩晕、前庭神经元炎、短暂性脑缺血发作、后循环缺血等)的病史。





3.4 其他躯体症状

包括失眠、疼痛、乏力、出汗、心悸、胸闷、呼吸困难、喉部鼻腔堵塞感、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、尿频、尿急、进食障碍、性功能障碍等一系列症状。


上述症状,有些是器质性疾病与精神性头晕共病的躯体症状,这些器质性疾病如神经系统常见疾病脑卒中、阿尔茨海默病(AD)、血管性痴呆(VaD)、帕金森病(PD)、多发性硬化(MS)、癫痫及原发性头痛等,以及心脏病、高血压、糖尿病等,均有可能出现头晕同时伴有精神心理症状,此类头晕也属于精神性头晕的范畴。


推荐意见2:精神性头晕的临床特点可以是头晕、眩晕或头昏,多合并焦虑、抑郁及躯体化症状;同时要关注头晕伴发躯体疾病共病症状。


4 精神性头晕的诊断

目前精神障碍的诊断体系,主要是精神疾病诊断与统计手册第5版(DSM-5)和国际疾病分类-11(ICD11),其遵循的诊断原则是依据精神障碍的临床症状,因此对精神性头晕进行诊断的过程主要遵循以上原则。但由于精神性头晕与相关器质性疾病的密切关系,在诊断过程中也要重视其与不同临床问题之间的因果关系,为治疗提供个性化的依据。





4.1 症状特点

精神性头晕临床表现多样,其中以下症状特点较具特异性。


4.1.1 非精神科常见症状:

常见典型症状包括头晕(非旋转性眩晕),旋转性眩晕,不稳(倾倒感、摇晃感)等。常见伴随症状包括乏力(虚弱),头昏,恶心(烦闷感、可伴或不伴呕吐),耳鸣、听力下降等。


4.1.2 精神科常见描述症状:

焦虑(恐惧感),抑郁,强迫,躯体化,失眠,过度关注,认知偏差等。


4.1.3 发作形式特点:

精神性头晕的发作形式与诱发因素相关,呈现多样性。

(1)单纯精神心理因素所致头晕与原发精神心理障碍的发作特点一致。

(2)器质性疾病诱发的头晕可在急性器质性头晕后持续发作,因有精神心理因素参与,头晕症状持续时间超过原发器质性障碍病程标准,但通常不能明确区分器质性与精神性头晕的时间分界。

(3)器质性因素与精神性因素相互作用导致的头晕通常起病时间不明显,且在病程中可见缓解或部分缓解,而后可在诱发因素与维持因素作用下呈现波动性特点,长期迁延。


4.1.4 诱发和维持因素

(1)诱发因素:发病通常与某次伴急性头晕症状的明显器质性疾病、急性心因性障碍或者持续负性应激性事件有关。

(2)维持因素:患者的人格特征可兼具焦虑、强迫色彩,在就诊过程中可见明显过度关注症状的特点;但精神性头晕患者可伴或不伴情绪障碍作为主诉(病程较长患者通常情绪障碍主诉不突出);其他相关因素还有年龄、性别、家庭氛围、亚文化特点等。

(3)症状波动相关因素:患者在某些运动方式、特定场景、诱发事件等因素作用下导致头晕症状波动。





4.2 严重程度标准

头晕症状导致明显痛苦或功能障碍(包括社会功能障碍)。





4.3 排除标准

排除明确的单纯器质性眩晕(包括药物所致)、精神病性症状性眩晕。





4.4 病程标准

符合上述特点的头晕症状超过3个月,可考虑精神性头晕诊断。





4.5 辅助检查

4.5.1 常规检验:

血糖、血常规、血脂等。


4.5.2 心电图、心脏彩超;血压:

高血压或低血压均可导致头晕,而直立性低血压更易引起头晕或晕厥,特别是老年人。


4.5.3 前庭功能检查:

冷热水试验、旋转试验、红外视觉眼震图、听力检查等。前庭功能检查可排除周围性眩晕,如梅尼埃病、良性位置性眩晕、前庭神经元炎。


4.5.4 影像学检查:

颅脑CT和颅脑MRI,可除外脑部病变;必要时行脑部血管三维成像(CTA)或脑动脉造影(DSA)除外血管因素造成的头晕。


4.5.5 精神症状与人格的心理测试:

焦虑抑郁自评量表包括广泛性焦虑量表(GAD-7)、患者健康问卷抑郁量表(PHQ-9)、医院焦虑抑郁量表(HADs)、焦虑自评量表(SAS)、抑郁自评量表(SDS),人格测试进行明尼苏达多项人格测验(MMPI)。





4.6 诊断精神性头晕需附注类型

4.6.1 单纯精神因素导致精神性头晕:

患者头晕症状可明确为某种精神障碍相关症状,如焦虑障碍(惊恐障碍、广泛性焦虑障碍)、抑郁障碍、创伤后应激障碍、强迫障碍、躯体症状障碍、分离性障碍等。


4.6.2 器质性疾病诱发的精神性头晕:

患者原发以头晕为症状特点的某种器质性障碍,该器质性障碍缓解后头晕症状未同步缓解(或者头晕症状与原发器质性障碍症状波动特点不符)。常见器质性障碍主要有耳源性、神经源性、其他系统器质性疾病源性等。


4.6.3 精神性因素与器质性因素相互影响的精神性头晕:

在目前许多的以“头晕”为主诉的起病过程中,精神心理机制和生物学机制相互交织,互为因果关系,比如PPPD。





4.7 精神性头晕诊断流程

精神性头晕诊断流程见图1。

指南01.png


推荐意见3:精神性头晕的诊断要素中,无论是精神科症状或非精神科症状的特异性均不强,需详细结合患者的人格特质、心理素质特点、认知模式等方面异常进行判断,同时要遵循临床关于功能性障碍与器质性障碍诊断的等级原则,在患者主诉头晕症状时,优先考虑器质性因素所致,然后再考虑精神性头晕,因此建议在多学科联合诊疗(MDT)后做出精神性头晕诊断。


5 精神性头晕的治疗及预防




5.1 精神性头晕的一般治疗治疗

原则:早识别,早诊断,早治疗[7];个体化、综合(多模态)[8-9]治疗方案。

(1)急性期注意安静休息,避免声光刺激,减少头部位置变化,以免加重症状[10]

(2)心理教育及心理调适:详细告知患者精神心理因素对头晕的影响,了解心身关系,消除精神紧张情绪[11]

(3)明确诊断,包括分类和分型,包括躯体性病因的判断[12]

(4)对症支持治疗:针对呕吐等紧急症状,采取相应的对症支持性处理[13-14]

(5)综合(多模态)治疗方案:综合分析患者的生物-心理-社会因素[15]及诱发因素,制定个体化的综合治疗方案[9],包括药物治疗、心理治疗、物理治疗、其他疗法[2,16]及原发病治疗。





5.2 精神性头晕的药物治疗

推荐使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)及5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)等可用于治疗精神相关性头晕[7-8]


前庭功能障碍可能由5-羟色胺功能失调引起,进而导致相关神经元的敏感性和兴奋性增加。SSRIs代表药物如舍曲林(50~150mg/d)、西酞普兰(20~40mg/d)、艾司西酞普兰(10~20mg/d)、帕罗西汀(20~60mg/d)、氟西汀(20~60mg/d)、氟伏沙明(100~200mg/d)等均具有良好的耐受性及有效性[17-19]。SNRIs具有5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制作用,代表药物有文拉法辛(75~225mg/d)、度洛西汀(40~60mg/d)、米那普仑(100~150mg/d)[13-14]。其他抗抑郁药物如米氮平(15~30mg/d)等亦可选用[7]


药物治疗的剂量应逐步滴定,初始剂量通常选用为治疗剂量的1/4~1/2,然后逐渐增加,如伴有严重焦虑抑郁障碍的患者则需要更大的治疗剂量。药物治疗一般1~2周起效,在8~12周时效果显著。不推荐2种以上抗抑郁药物联用,如出现药物不耐受或应答不良可换用其他SSRIs或SNRIs。药物治疗疗程至少维持6~12个月,可视患者躯体疾病状况及精神问题严重程度调整[15-16]。复方制剂氟哌噻屯美利曲辛同时含有抗精神病、抗焦虑、抗抑郁成分,起效快速,临床中亦有应用,但不应作为首选药物。


前庭抑制药物如抗组胺药和苯二氮䓬类药物可能会延迟前庭功能的康复及平衡控制系统的再适应,应尽量避免在精神性头晕患者中使用。但共病焦虑的患者可能受益于短期的苯二氮䓬类药物,以快速减少患者焦虑症状,同时开始更明确的治疗[2,15]


一项大规模药物基因组学临床研究结果表明,基于动物实验研发的新型靶向药物,如5-羟色胺2A型受体的药物被应用于焦虑和情绪障碍的治疗,可获取较为理想的疗效。该研究还显示,对于初次抗抑郁药治疗失败的抑郁症患者,使用GeneSight(MyriadGenetics)精神药物基因检测指导药物选择时,治疗有效的可能性升高30%,达到缓解的可能性升高50%[20]。因此未来在使用抗抑郁药物治疗精神相关头晕、眩晕时,通过基因检测的方法了解个体相关基因的突变情况可作为药物精准治疗的指导。


推荐意见4:推荐使用SSRIs及SNRIs等可用于治疗精神性头晕。前庭抑制药物如抗组胺药和苯二氮䓬类药物可能会延迟前庭功能的康复及平衡控制系统的再适应,应尽量避免在精神性头晕患者中使用。但共病高焦虑水平的患者可短期使用苯二氮䓬类药物。





5.3 精神性头晕的物理治疗物理治疗

由于其自身的特点,近些年广泛应用于精神疾病的治疗。尽管如此,目前尚缺乏大样本、随机、双盲的研究证据表明物理治疗对精神性头晕的有效性,但物理治疗在精神疾病中的有效性已经有较多临床证据。常用的物理疗法为改良电休克治疗(MECT)[21]、经颅磁刺激治疗[22]以及生物反馈治疗[23]。大量的临床证据证实,MECT的有效率可高达70%~90%。其他如经颅电刺激[24]、迷走神经刺激[25]、深部脑刺激[26-27]、光照治疗[28]也被用来辅助治疗焦虑和抑郁,可联合药物治疗或心理治疗使用。





5.4 精神性头晕的心理治疗

目前有较多的文献显示,专业的心理治疗对如抑郁症、焦虑障碍等疾病的疗效仅稍逊于药物治疗,且能够改善患者的躯体症状。目前临床上使用的心理治疗技术包括认知行为治疗(CBT)[29]、人际心理治疗(IPT)[30]、接纳与承诺疗法(ACT)[31-32]、正念疗法(Mindfulness)[33]、精神动力学治疗[34]等,同时还有以计算机为载体,结合传感器、多媒体、图片合成与人工智能等多种技术帮助实现的虚拟现实疗法(VR)。不少文献证实,使用VR可以在一系列环境中有效治疗焦虑或抑郁,并认为其具有在临床环境中使用的潜力,且有研究显示VR与CBT等心理治疗手段联合应用是一种有效的治疗手段[35-36]





5.5 精神性头晕的其他治疗

精神性头晕的患者虽以“头晕”为主要表现,但伴随症状复杂多样,病因异质性强。临床决策上,诊断先于治疗的原则应贯彻始终。对于存在客观阳性体征的器质性头晕患者,应完善相关检查,并及时转诊神经内外科、耳鼻喉科及脊髓外科等相关科室;对于同时存在器质性及功能性病因的患者,建议采取MDT明确排除器质性病因的患者,除可能的药物治疗外,还应积极开展包括CBT、经颅电刺激、经颅磁刺激等物理治疗以及前庭和平衡康复在内的综合治疗。部分内容前文已有阐述,这里简要介绍前庭康复相关内容。


前庭康复是一系列物理治疗的总称,旨在补偿或恢复各种前庭和神经疾病的平衡控制受损[37]。以PPPD为例,前庭和平衡康复治疗(VBRT)可减少60%~80%的前庭症状,对于缓解患者的焦虑抑郁可能有效,应进行至少3~6个月康复以获得最大效益。传统的VBRT包括凝视稳定、习服、平衡和步态锻炼[38],通过特定的锻炼促进中枢神经系统对前庭功能障碍的代偿[39],指导原则是通过使用习服训练和放松技术使处于“高度戒备”状态的平衡控制系统脱敏[40],这与用于促进前庭结构性障碍恢复的治疗不同。训练应逐渐开始,缓慢而稳定地增加运动量,避免因过于剧烈的运动加剧症状导致中止[40]





5.6 精神性头晕的预防

5.6.1 避免触发因素[41],包括学会觉察自己的情绪和体验,正视和接纳不良情绪,提升良好情绪。


5.6.2 自律训练[42],包括保持健康生活方式,如充足睡眠、规律进食、补充维生素以及适度锻炼[21]


5.6.3 认知行为训练,针对生活中影响个人情绪的心理社会因素,调整认知,提高应对能力。


5.6.4 丰富生活内容,培养积极的兴趣爱好,提升社会价值。


5.6.5 增加社会学习,完善人格。


5.6.6 放松训练,掌控情绪[43],掌握放松训练等心理调适技术,如腹式呼吸法、肌肉放松法、正念放松法、瑜伽练习等,保持正常心理状态。


6 总结

本专家共识在现有循证医学基础上规范了精神性头晕的概念、病因、流行病学、临床表现、诊断、治疗和预防,旨在为临床医生提供更好的依据;随着未来研究证据的不断增加,本专家共识也将适时进行更新。


《精神性头晕诊疗中国专家共识》编写组名单:

共识指导委员:袁勇贵(东南大学附属中大医院),吴爱勤(苏州大学附属第一医院),姜荣环(中国人民解放军总医院第一医学中心)


共识专家组成员(按贡献排序):曹音(南京医科大学附属常州第二人民医院),倪爱华(河北省人民医院),方建群(宁夏医科大学总医院),孙华(广西医科大学第一附属医院),季蕴辛(宁波大学附属第一医院),李恒芬(郑州大学第一附属医院),朱润秀(内蒙古自治区人民医院),赵中(南京医科大学附属苏州医院),高励(西南交通大学附属医院暨成都市第三人民医院),邓方(吉林大学第一医院),谢东阳(赣南医学院第一附属医院),李向平(中南大学湘雅二医院),张晶(秦皇岛市第一医院),毛雪琴(山东大学齐鲁医院),栗华(厦门大学附属第一医院),刘登华(华中科技大学同济医学院附属同济医院),邹韶红(新疆维吾尔自治区人民医院),付锦(哈尔滨医科大学附属第二医院)


曹音与倪爱华对本文的贡献相同。

本文利益冲突声明:参与本共识制定的所有专家组成员不存在利益冲突。


基金项目:江苏省科技计划重点项目(BE2019748)

引用本文:中华医学会心身医学分会整体健康协作学组.精神性头晕诊疗中国专家共识[J].中国全科医学,2024,27(2):125-131. DOI:10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0577. [www.chinagp.net]

Holistic Health Coordination Group of the Psychosomatic Medicine Society of the Chinese Medical Association. Chinese expert consensus on diagnosis and treatment of psychiatric dizziness[J]. Chinese General Practice,2024,27(2):125-131.

© Chinese General Practice Publishing House Co.,Ltd. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license


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