《Journal of Neurological Surgery.Part B: Skull Base》杂志 2022 年11月 23日刊载[84(6):538-547.]美国Mayo Clinic的Karan J Yagnik , Dana Erickson , Irina Bancos , 等撰写的《立体定向放射外科治疗在药物和手术失败或非手术治疗失败的泌乳素瘤患者中的结果:系统综述和荟萃分析。Stereotactic Radiosurgery Outcomes in Medically and Surgically Failed or Nonsurgical Candidates with Medically Failed Prolactinomas: A Systematic Review and Meta-Analysis》（doi: 10.1055/a-1934-9028. ）。

目的

将多巴胺激动剂(DAs)作为治疗泌乳素瘤的一线药物，并将经蝶窦手术作为治疗无效肿瘤的替代方法。我们试图通过系统综述和荟萃分析来总结立体定向放射外科(SRS)在内科和外科治疗失败的泌乳素瘤以及非手术治疗失败的泌乳素瘤患者中的疗效。

方法：

根据《系统综述和荟萃分析首选报告项目》指南进行文献检索。

结果：

11篇文章符合纳入标准，总N = 709。在平均54.2±42.2个月的随访中，33%的患者能够达到内分泌缓解，停用DA与内分泌缓解之间没有关联。随访结束时，与SRS治疗前的DA剂量相比，62%的患者能够通过DA治疗实现内分泌控制，34%的患者能够减少DA剂量。然而，54%的患者在随访结束时需要DA来控制高泌乳素血症。与术前SRS治疗成像相比，90%的患者在随访结束时能够实现影像学控制。此外，26%的患者在SRS治疗后的整个随访期间新出现(一种或多种垂体激素)垂体功能低下。

结论:

本系统综述和荟荟性分析表明，SRS是一种有效的辅助治疗方法，可用于内科失败的非手术候选人或手术和内科上难治性泌乳素瘤，有33%的机会实现内分泌缓解，62%的患者通过DA和GKRS(伽玛刀放射外科)实现激素控制，DA剂量减少的机会为34%，获得放射控制的机会为90%。

引言

泌乳素瘤或分泌泌乳素腺瘤或泌乳素细胞腺瘤(LA)[Prolactinoma or prolactin (PRL) secreting pituitary adenoma  or lactotroph adenoma (LA) ]是最常见的垂体功能腺瘤，约占垂体腺瘤的40%。与其他垂体肿瘤不同，这些分泌PRL腺瘤通常通过药物治疗非常有效，多巴胺激动剂(DAs)被认为是LAs的一线治疗方法。然而，10 - 20%的肿瘤对DA治疗反应不充分，被认为是DA耐药的泌乳素瘤，或者患者出现恶心、头痛、体位性低血压、精神障碍和眩晕等副作用，这些副作用被定义为DA不耐受。DA耐药定义为在接受每日剂量的溴隐亭(BRC) 15mg或卡麦角林(CAB) 1.5 - 3.0 mg或其他DA的当量后，血清PRL未能达到正常化，尽管有些人主张滴定到更高但可耐受的剂量。在药物治疗失败的情况下，手术被认为是可行的替代方法，经蝶窦手术是第一选择，很少通过开颅手术。然而，手术提供长期缓解。只有20%的大腺瘤和50%的微腺瘤。这是因为如果肿瘤侵袭周围结构，特别是海绵窦和/或硬脑膜，则不可能完全切除，因为这样做会增加静脉丛出血、颈内动脉和颅神经损伤的风险。此外，需要长期DA来控制PRL相关症状的患者增加了DA相关副作用的机会。这些内科和手术失败或内科上失败和手术无法治疗的肿瘤可以通过放射治疗(RT)来治疗。我们之前的论文报道了8%的患者在初次手术后需要放射治疗。

立体定向放射外科治疗(SRS)比常规放射治疗(CRT)更受青睐，因为它方便，快速纠正PRL分泌过多，降低了放射性肿瘤、视神经病变、垂体功能低下、脑血管意外、神经系统疾病和颈动脉狭窄的风险。放射外科治疗可以准确地向腺瘤提供更高的剂量，并且可能不会影响或损害附近的重要结构。这些内科和手术失败的泌素瘤是值得讨论的有趣话题，因此很少有单独的研究讨论这些无法适应的肿瘤的SRS结果。

我们的主要目的是对内科和手术失败的泌乳素瘤患者以及非手术治疗失败的泌乳素瘤患者的SRS结果进行荟萃分析，以确定其在这类患者中的疗效。

方法

文献检索和选择标准本系统评价按照系统综述和荟萃分析的首选报告项目(PRISMA)指南进行使用Ovid Medline/PubMed、Ovid Embase、Ovid Scopus和Cochrane中央对照试验注册库、Cochrane系统评价数据库进行详细的电子检索，检索关键词:“泌乳素瘤”或“垂体腺瘤”、“耐药性”或“手术”或“系统综述”或“荟萃分析”，从其成立日期到2021年2月22日。检索策略是由一位硕士级图书管理员设计的，并听取了该研究首席研究员的意见(►补充材料，可在网上获得)。标题和摘要筛选，然后由两位研究合著者(K.Y.和J.V.G.)独立进行全文评估。以下作为纳入标准:(1)队列研究或临床试验，包括在2006年至2021年期间可能或可能未接受手术并需要SRS治疗的抗DA或不耐DA分组泌乳素瘤患者;(2)研究报告SRS治疗后的激素和/或影像学结果。使用非人类物种的研究、病例报告、评论、调查和给编辑的信件被排除在外。

利益的定义和结果

DA耐药定义为在接受每日剂量的BRC 15mg或每周1.5至3.0 mg CAB或相当于其他DA的剂量后未能达到正常PRL水平。DA不耐受被定义为副作用的发生，使得必须停止DA治疗。出于本文的目的，DA耐药和DA不耐受的患者被广泛地归类为“DA失败”。手术失败的泌乳素瘤定义为:术后泌乳素瘤PRL未达到正常水平，或术后记录PRL升高后复发或影像学记录肿瘤生长。

内分泌/激素结果分为四组:(1)内分泌缓解定义为在没有任何进一步干预的情况下达到正常的PRL水平，包括在SRS治疗后的最后一个随访点没有服用DA。(2)内分泌控制被定义为在SRS治疗后的最后随访点通过DA治疗达到内分泌缓解和/或PRL正常化。

尽管这些定义中也有少数例外，因为Kara等和Hung等也定义了激素控制，除了上述定义外，在SRS治疗后的最后随访中，DA治疗的PRL水平达到≦ 30 ng/mL。Tinnel等没有提到PRL达到正常水平的患者是服用DA还是停用DA。因此，为了避免重大偏差我们将他们纳入内分泌控制组而不是缓解组。Wilson等定义了达到激素水平；最后一次随访时加或不加DAs为激素对照组，为<500µg/L。(3)最后一次随访时需要DA治疗以控制高泌乳素血症相关症状或PRL水平高异常的患者定义为DA治疗患者。(4) PRL异常但能够保持不服用DA或在最后一次随访时能够耐受比SRS治疗前剂量减少的DA治疗剂量的患者定义为减少DA治疗的患者。

SRS治疗后的DA治疗是根据个体患者对SRS治疗后血清PRL水平的耐受性来确定的。影像学结果报告为影像对照组:影像学对照组被定义为肿瘤大小较SRS治疗前缩小(退缩)或最后随访点肿瘤大小较SRS治疗前无变化(稳定)。然而，在不同的研究中，影像学结果的定义存在异质性。Kara 等， Hung等 jezkov等和Pouratian等将标准定义为20%的规则。根据缩小>20%被定义为影像学上的退缩，缩小20%以内被定义为影像学上的稳定。类似地，Wilson等和Cohen-Inbar等分别定义了25%和10%的规则。而另一些则没有对上述问题作出具体的界定。

不良结果被细分为三组:(1)新的垂体功能低下被定义为在SRS治疗后的最后随访中新报告的一项或多项垂体激素水平异常低，可能需要也可能不需要激素替代。(2)视觉并发症定义为SRS治疗后在最后随访点出现新的视力恶化。(3)其余并发症如有报告则以其他并发症的名义进行报道。需要再手术分为两组:(1)在随访期间的任何时间点，SRS治疗后需要再手术定义为需要再手术。(2)随访期间SRS治疗后任何时间点的放射外科治疗要求(SRS/CRT)定义为需要再进行一次放射外科治疗。SRS治疗前数据处理停止被定义为在特定时间段的SRS之前关闭数据处理。这个时间段根据每个研究的不同而不同，在SRS前最少为2周，最多为8周。

数据提取和关键评估

以下数据摘自纳入的研究:作者、发表年份、研究设计(回顾性或前瞻性、观察性或试验性)、国家、机构和外科医生数量、患者总数、队列年龄中位数、性别分布、随访时间中位数、SRS治疗前服用DA的患者总数、SRS治疗前接受手术的患者总数、接受手术的患者总数、SRS治疗时服用DA的患者总数、侵袭海绵窦的肿瘤总数、SRS治疗前的中位PRL水平，SRS治疗前的中位肿瘤大小，接受SRS治疗的患者总数，SRS治疗类型，中位最大辐射剂量，中位边缘辐射剂量，中位最大视神经点剂量，内分泌/激素预后，影像学预后，不良预后，以及另一次手术的要求。

观察性研究采用纽卡斯尔-渥太华量表(the Newcastle–Ottawa Scale，NOS) )评估偏倚风险采用推荐、评估、发展和评价分级(Grade)方法评估研究设计、一致性、证据直接性、结果精度和发表偏倚等方面的局限性使用GRADEpro指南开发工具创建结果摘要表(http://gradepro.org/)。

结果

文献检索与研究特点

初步电子检索共获得611项结果。根据最初的标题、摘要筛选和全文评估，11项观察性研究共纳入709例患者，这些患者因内科和手术失败或非手术治疗失败的泌乳素瘤接受了SRS治疗。在这709例患者中，700例患者进行了影像预后评估，695例患者进行了内分泌预后评估，因为Pouratian等对37例患者中的28例患者进行了影像预后评估，而23例患者进行了内分泌预后评估。

►图1显示了PRISMA文章搜索策略。

中位随访6 - 140个月，平均随访6435.3个月。SRS治疗时患者的平均年龄为39.7±2.6岁。男性和女性的中位数频率分布分别为13.5(3,119)和19(10,170)。基于7项研究(N¼342)，96.5%的患者既往有DA暴露，而基于8项研究(N¼507)，60.6%的患者至少有过一次手术，总共只有9例患者既往有过RT (SRS/CRT/分割立体定向放疗[FSRT])。值得注意的是，53.2%的患者在SRS治疗时使用DA (N = 496)。根据7项研究(N=57)，45.7%有海绵窦侵袭。SRS治疗时肿瘤的平均大小(n=483)为2.03±0.8 cm3。所有11项研究报告的平均边缘剂量为24.1±5.8 Gy (N=700)，而只有6项研究报告的平均最大剂量为54.5±11.3 Gy (N =440)。据10项研究(N=524)报道，达到内分泌缓解的平均时间为54.2±42.2个月。研究特征见表1和表2。

内分泌系统/激素结果

内分泌缓解从9项研究(N=678)的分析来看，33%的患者在SRS后随访期结束时能够实现内分泌缓解(95%置信区间[CI]: 25-41%， p <0.01, I 2¼76.10%)(图。2)。

内分泌控制

对9项研究(N=496)的分析显示，随访结束时，62%的患者在SRS治疗后能够实现内分泌控制(95% CI: 47-77%， p<0.01, I2=89.32%)(►图。2 b)。

DA治疗患者

从对6项研究(N=165)的分析来看，54%的患者在SRS后随访结束时需要DA治疗以控制高泌乳素血症相关症状或高异常PRL水平(95% CI: 38-69%， p <0.01, I2=78.46%)(►图2 c)。

患者减少DA治疗

根据对5项研究(n113)的分析，在随访期结束时，34%的患者能够保持不服用DA或能够耐受.SRS后减少的DA剂量(95% CI: 19-50%， p < 0.01, I2= 70.66%)(►图2 d)。

影像学结果

影像学控制

从对6项研究(N=342)的分析来看，在随访期结束时，90%的患者在SRS治疗后能够实现肿瘤的影像学控制(95% CI: 87-93%， p <0.01, I 2=4.42%)(图►3)此外，有2项研究(N=32)报道，在随访结束时，所有患者(100%)在SRS治疗后能够实现影像学控制。

不利的结果

新垂体机能减退

从对9项研究(N¼681)的分析来看，26%的患者在SRS治疗后随访期结束时出现至少一项或多项垂体激素水平异常低(95% CI: 14-38%， p <0.01, I2=94.49%)(►图4)。

视觉的并发症

从6项研究的分析(N=457)来看，在整个随访期间，SRS治疗后没有明显的视觉并发症(p=0.91,I2 <0.01%)。

其他并发症

通过对3项研究的分析(N=211)，我们在整个随访期间未发现任何显著结果(p=0.77,I2<0.01%)。

SRS治疗前后（Peri-SRS） DA停药

根据对4项研究的分析(N¼133)，在随访期结束时，停止DA对实现内分泌缓解没有影响(p=0.85,I2=0%)。图4 b)。

对另一次治疗的需要

需要另一次治疗

从对4项研究的分析(n=288)中，我们发现在整个随访期间，SRS治疗后再接受手术的患者没有影响(p = 0.30, I2=17.82%)。

需要另一次放射治疗(SRS/CRT/FSRT)

通过对3项研究(n=249)的分析，我们发现在整个随访期间，SRS治疗后需要再次放疗的患者没有显著性影响(p = 0.33, I2 = 10.96%)。

关键的评价

偏倚风险

使用NOS进行的研究质量评估显示，7项观察性研究存在高质量/低偏倚风险，4项观察性研究存在中等质量/中等偏倚风险(►补充表S1，可在线获取)。为发表偏倚生成漏斗图，目视检查未发现明显的不对称。

证据力度

采用GRADE方法评估的证据强度，内分泌缓解、影像学退缩和新的垂体功能减退的证据强度为中等，内分泌控制和影像学稳定的证据强度为低，接受DA治疗的患者、减少DA治疗的患者、影像学控制、视觉并发症、其他并发症、需要再次手术和再次放疗的证据强度非常低。GRADE对调查结果的总结见►补充表S2(可在网上获得)。

讨论

这是一项针对耐药和/或不耐受泌乳素瘤的SRS治疗结果的荟萃分析，主要包括内分泌/激素、影像学和不良后果。我们报告SRS治疗作为最后的手段-在考虑DA和手术后-成功实现了33%的内分泌缓解，62%的内分泌控制，34%的患者在随访结束时能够减少DA剂量，因此只有4%的患者在SRS治疗后没有获得任何水平的激素成功。此外,90%在药物治疗失败、手术治疗失败或手术不可切除的泌乳素瘤中获得SRS治疗后影像学控制。最近的一篇文章支持激素缓解率和影像控制率。

毫无疑问，DA是泌乳素瘤的首选治疗方法，手术(主要是经蝶窦切除)是DA耐药或DA不耐受患者的二线治疗方法。在一线治疗失败后，患者寻求替代方法，如终生继续服用DA以抑制高泌乳素血症相关症状，或另一次手术切除复发或残留肿瘤。然而，当肿瘤侵袭海绵窦或硬脑膜等周围结构时，不可能进行完全的手术切除，因此，患者最终接受多次手术或可能需要终身DA。任何一种选择都不太可行，因为长期用药可能会引起DA相关的副作用，包括一些心理障碍以及心瓣膜增厚和反流，在这种情况下，颅神经损伤、颈内动脉损伤或静脉丛出血的可能性更高，在这种情况下，放疗是实现激素控制和/或肿瘤控制的替代或辅助选择。CRT是最初的选择。但是由于与CRT相关的更高的致死致残率以及现在由于其他方法的可用性如分割放疗或SRS可以向肿瘤提供较高剂量的辐射而向周围的正常组织提供更低剂量的辐射，CRT不是同样的选择。在过去的二十年中，SRS治疗因其方便，快速调节激素水平，以及较少的放射相关副作用而成为治疗的选择。然而，适合SRS治疗的肿瘤的大小和肿瘤与视觉器官的接近程度有一定的限制，肿瘤与视觉器官之间的距离应至少为2mm在这种情况下，分割体外放射治疗(FEBRT)是首选，因为其最大辐射剂量通常在大脑可耐受的范围内。

本系统综述和荟萃分析的基础结局是内分泌结局。33%的患者无需进一步治疗即可成功实现内分泌缓解，62%的患者通过DA辅助治疗实现激素控制。此外，34%的患者能够减少DA的剂量。此外，Wilson等、 Tanaka等、Jezkov等和Castinetti等表明，即使PRL水平很高，患者也能够在SRS治疗后完全停止用药。Jezkov等和Ježková等也报道了因DA而不能怀孕的女性患者在SRS治疗后由于完全停止DA或减少DA剂量而成功怀孕。然而，为了控制高泌乳素血症，54%的患者在SRS治疗后仍在服用DA。此外，谈到在SRS治疗前服用DA，这是一个有争议的话题，一些研究报道在SRS治疗前停止服用DA与实现内分泌缓解有关，35,37,47,48，而另一些研究报道在SRS前停止服用DA与实现内分泌缓解没有关联。我们目前的系统评价和荟萃分析支持了后来的报道，即在SRS治疗前停止服用DA与不服用DA没有关联。许多其他研究报道，SRS治疗前PRL水平和SRS治疗前肿瘤大小也是SRS治疗后激素缓解的良好预测指标。即使对于内科和外科治疗，基线PRL值和肿瘤大小也是肿瘤侵袭性和激素预后的预后因素和预测因素。

由于泌乳素瘤是分泌PRL的肿瘤，患者寻求关注的主要原因是与高泌乳素血症相关的体征和症状，因此内分泌结果主要被视为治疗失败或成功的标志，但肿瘤消退或生长控制。此外。在我们的研究中，我们报告了影像学结果来检查SRS对肿瘤体积的影响，90%的患者报告肿瘤得到控制。Tinnel等和Ježková等的研究也报道了100%的肿瘤控制率。证明SRS作为一种综合疗法成功地控制了难治性泌乳素瘤的体积，甚至可能使肿瘤完全消失。Pouratian等报道没有患者特征、肿瘤特征和SRS治疗特征与肿瘤控制相关，而Kara等报道激素控制与肿瘤控制呈正相关，Ki-67增殖指数以及海绵窦侵袭与肿瘤控制呈负相关。

放射外科治疗的不良后果一直是一个有趣的话题。SRS治疗 后对垂体最重要的副作用是至少有一项垂体激素的垂体功能低下，而先前文献报道发生率高达42%。在我们的系统综述和荟萃分析中，我们报告26%的患者在SRS治疗后出现新的垂体功能低下。而比FERT的低，据报道，在FERT后发生新的垂体功能减退的几率为50%，而发生颞叶坏死的几率更高。这些是由于辐射引起的正常腺体损伤，因此我们建议在最大安全剂量内向垂体(<15 Gy)和远端漏斗状器官(<17 Gy)。除了SRS治疗后新出现的垂体功能减退外，我们未发现任何与SRS显著相关的并发症。虽然很少有研究单独报道视觉改变、脑脊液漏和周围结构的放射性坏死。我们建议在最大安全限度内向单个结构(如<8 Gy照射视觉通路和<14Gy照射脑干）。然而，很少数的研究报道视觉通路的某些部分可以承受高达12 Gy，且损伤机会很小（ few studies have reported some portion of the optic pathway can tolerate as high as 12 Gy with very less chances of injury.）。另一种方法是肿瘤侵袭视神经通路距离1mm以下，我们可以在先采取手术切除后8周内辅助SRS或分割实施SRS治疗（Another approach for tumor encroaching under 1 mm of the optic pathway, we can initially approach for surgical resection and adjuvant SRS within 8 weeks of resection or fractionated delivery of SRS.）。

局限性

目前的系统综述和荟萃分析存在一些重要的局限性。由于所有纳入研究的观察性，我们观察到GRADE评价结果的证据强度为极低、低和中等，四项研究的NOS质量也为中等。值得注意的是，不同研究的结果有不同的定义。此外，在所有纳入的研究中，所有相关结果的报道并不一致。随访时间差异很大(6至140个月)，可能对结果有影响。此外，报告的结果存在非常高的异质性(I2值)。在纳入的研究中没有评估医院和手术费用以及资源利用。也不可能排除DA类型、手术和SRS技术的异质性对结果的影响。此外，考虑到这是一项荟萃分析，混杂因素(如年龄、性别、其他合并症和泌乳素瘤细分)的影响无法通过多变量分析进行调整。

结论

我们目前对内科和外科治疗失败的泌乳素瘤以及非手术治疗失败的泌乳素瘤患者的SRS治疗结果进行了系统综述和荟萃分析，结果显示33%的患者在平均54.2 - 42.2个月的时间内无需进一步治疗就实现了内分泌缓解，62%的患者在随访结束时通过SRS治疗后DA治疗实现了内分泌控制。此外，在SRS治疗前停止DA与内分泌缓解之间没有关联。在随访期结束时，34%的患者在SRS治疗后能够减少DA剂量，90%的患者在随访期结束时达到影像学控制。此外，26%的患者在整个随访期间由于SRS治疗的不良反应出现新的垂体功能低下，54%的患者在随访结束时需要DA治疗来控制高泌乳素血症和/或与高泌乳素血症相关的症状。因此，由于潜在的副作用，SRS不是治疗泌乳素瘤的首选，但对于药物和手术均失败或药物失败但由于肿瘤的位置和侵袭而无法进行手术的选择性候选人来说，SRS治疗是非常有希望的。