《Current Opinion in Neurology》杂志 2023 年10月5日在线发表法国International Center for Thoracic Cancers (CICT), Gustave Roussy Cancer Campus的Angela Botticella , Frederic Dhermain撰写的综述《脑转移瘤放射外科与免疫治疗的结合:疗效与毒性的平衡。Combination of radiosurgery and immunotherapy in brain metastases: balance between efficacy and toxicities》（doi: 10.1097/WCO.0000000000001217. ）。

综述目的:

脑转移瘤的发病率高且仍在上升。在局部治疗中，立体定向放射外科(SRS)是一种有效的治疗选择，即使对于多发脑转移瘤，也能最佳地保留正常脑。在越来越多的癌症中免疫检查点抑制剂(ICI)成为新的治疗标准，SRS和ICI的联合治疗经常被推荐给患者，但很少有关于这种联合治疗的疗效和毒性的数据发表。

最近的发现:

解释上述情况尚缺乏共识:回顾性研究不同的原发癌症，各种治疗线和未知水平的类固醇暴露。关于毒性，放射性坏死与脑PTV体积的独立关联已得到证实，目前正在随机研究中测试SRS的降低剂量。最后，SRS和ICI的“同时”交付(间隔4周)似乎是最佳的计划;对于较大的脑转移灶，分割放疗是可取的。放射致敏纳米颗粒和旨在增加血脑屏障通透性的装置应在未来的组合中考虑。

总结:

应定期重新评估SRS-ICI联合治疗的疗效/毒性平衡，预测ICI和SRS治疗的持续进展，更多的长期幸存者可能暴露于长期毒性。应将患者纳入临床试验，并明确告知患者更密切地参与最终选择。

要点

●脑转移患者最初被排除在大多数关键的ICI试验之外，因此缺乏前瞻性临床证据。

●在越来越多的癌症中，ICI已成为新的治疗标准，SRS和ICI联合治疗将被越来越多的脑转移瘤患者所采用。

●关于该主题的大多数证据来自黑色素瘤和非小细胞肺癌患者的回顾性数据。

●并发的SRS-ICI关联(少于1个月)被认为是最佳的，症状性RN率与顺序关联的发生率相当，剂量-体积剂量学因子与放射性坏死率相关。

●脑转移瘤的长期存活者需要延长随访时间。

联合免疫治疗和立体定向放射外科治疗脑转移瘤的国际指南

几乎一半的实体癌患者可能发生脑转移瘤，这取决于组织学和分子特征。预后历来较差，中位总生存期(OS)为2至21个月。现代“颅内”治疗如手术、全脑放疗(WBRT)(如果可能的话结合美金刚和海马保护)、立体定向放射外科(SRS)或分割立体定向放疗(fSRT)仍然是脑转移瘤治疗的主要方法之一，确保了高的局部控制率，并具有可接受的毒性]。放射治疗的递送和计划的进步使得治疗多达10个脑转移瘤并保持正常脑组织的高度保护。

最近，随着免疫检查点抑制剂(ICIs)的出现，晚期癌症患者的OS在过去十年中得到了显著改善:抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD- 1)、程序性细胞死亡蛋白配体1 (抗PDL1)和/或抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (抗-CTLA4)成为越来越多癌症治疗的新标准。因此，未经治疗和/或全部脑转移瘤的患者最初被排除在大多数关键的ICI试验之外，因此只有少数随访时间较长的可评估患者。

由于临床前数据显示放射治疗与ICI联合治疗具有协同作用，因此发展ICI与放射外科(RS)联合治疗的趋势很强，体外/体内模型和几项研究表明，RS同步ICI给药可能比序贯给药更有效。

然而，即使在最近发表了ASCO-SNO-ASTRO脑转移瘤治疗指南之后，关于SRS和ICI的最佳时机也没有坚实的共识。我们试图在这里解决学术知识和日常实践之间的差距，专注于疗效-毒性平衡。

立体定向放射外科联合免疫检查点抑制剂:回顾性研究的内在局限性

现有的研究(主要是回顾性研究)存在多种令人困惑的因素:患者群体的异质性(不同的组织学，但主要是黑色素瘤和/或非小细胞肺癌，NSCLC)，既往治疗(WBRT，靶向药物递送)，异时性与同步性脑转移，有限的随访，以及缺乏类固醇暴露的数据。

很少的单中心研究和一项荟萃分析报告ICI和SRS联合使用(尤其是同步使用)可改善预后。Lehrer等在对534例接受SRS联合ICI治疗的患者进行荟萃分析后发现，同期治疗与非同步治疗的1年OS分别为64.6%和51.6% (P<0.001)。如果在SRS治疗后1个月内进行ICI治疗，则为“同步”治疗。这种治疗益处可能以放射性坏死为代价。放射性坏死是放射治疗的延迟晚期效应，可在SRS治疗后数月至数年发生，严重影响患者的生活质量。尚未明确表征放射性坏死的病理生理，但可能与SRS治疗后内皮细胞凋亡增加、少突胶质细胞损伤和侵袭性炎症反应有关。Lehrer等报道了放射性坏死率为5.3%，但很少有研究报道了长时间随访(超过1年)的累积放射性坏死率，且大多数使用伊匹单抗。

迄今为止，已经确定了放射性坏死的几个可能的转移瘤相关因素(大小，定位，组织学)和与治疗相关因素(SRS剂量，放疗治疗计划中的几个剂量-体积参数，并发全身治疗)。特别是关于SRS治疗的剂量，HyTEC关于用RS治疗脑转移的关键报告给出了特定的剂量和体积截断值建议，表明与单次RS相比，分割立体定向放疗(fSRT)治疗脑转移瘤的治疗体积较大。

立体定向放射外科联合免疫检查点抑制剂后较高的局部区域控制(可能更好的结果)

Yang等人发表了第一篇系统综述和荟萃分析，主要关注ICI和RS治疗的非小细胞肺癌患者。共纳入19项回顾性试验和15411例患者。ICI联合RS与较好的OS和23%的死亡风险降低相关(与序贯治疗相比，同时治疗有优势)，在G≧3神经不良事件(包括放射性坏死)发生率上没有差异，同步治疗和序贯治疗之间没有差异。同步治疗可改善颅内控制[风险比]0.19;95%；置信区间(95% CI) 0.09-0.42;P<0.001]。然而，可能考虑到潜在的混杂因素:在回顾性研究中，ICI主要用于二线治疗或疾病晚期，而大多数单独放疗患者未接受治疗(如非小细胞肺癌的ICI在相对较新的治疗方案中)。这可能导致对ICI - SRS组结果的低估。

Leu等回顾性研究了107例不同组织学(主要为NSCLC)的256例脑转移瘤。在多因素分析中，NSCLC组织学(风险比0.23,95% CI 0.09 - 0.58, P=0.0018)和并发ICI(风险比0.31,95% CI 0.12-0.81, P=0.0159)与局部失效风险较低相关，而男性和肿瘤体积增加与局部失效风险增加相关。

立体定向放射外科和免疫检查点抑制剂的时机:同步递送可能是最佳的

更好地了解SRS和ICI在细胞和组织水平上的积极(和消极)相互作用强烈表明，SRS和ICI同步递送(在1个半衰期/4周内)可能是最有效的方案，不会增加临床毒性。Yomo等发表了178例NSCLC患者的倾向评分匹配分析，分为两组(ICI-RS组和SRS组)，每组89例。初始SRS后，ICI + SRS组和SRS组的1年生存率分别为65%和50%，中位OS分别为16.9和12.0个月(风险比0.62,95% CI 0.44-0.87, P < 0.006)。在放射性坏死率方面没有观察到差异。同样的作者对57例147例肾细胞癌(RCC)脑转移瘤患者进行了倾向评分匹配分析。直立SRS组和直立SRS组的1年生存率分别为66%和38%(风险比0.30,95% CI 0.13-0.69;P < 0.005)。CI-SRS组2例患者和SRS组5例患者出现CTCAE 2级或3级毒性。Trommer等于2010年报道了93例319例脑转移瘤(黑色素瘤占70%，非小细胞肺癌占22.8%)接受PD-1和RT(消融剂量或不消融剂量)治疗的结果。几乎70%的患者接受了SRS治疗。在多变量分析中，黑色素瘤组织学、RS、并发ICI和SRS以及小肿瘤体积与OS增加相关。

免疫检查点抑制剂和立体定向放射外科治疗后放射性坏死:(与单独立体定向放射外科相比)没有明显增加，可能是一个“有利”因素

在最近的一项大型多中心国际队列研究中，Lehrer等报道了对657例4182个脑转移瘤(57.4%为NSCLC, 35.6%为黑色素瘤，7.0%为RCC)患者进行递归划分分析(RPA)的结果。44.3%的患者同时接受SRS和ICI治疗。任何级别的放射性坏死发生率为10%，症状性放射性坏死发生率为6.8%。放射性坏死仅通过影像学诊断(92.4%)。在RPA上，确定了三个发生放射性坏死的危险组:高危组(V12 Gy>20 cm3)，中危组(20 cm3≧ V12 Gy ≧12 cm3)，低危组(V12 Gy <12 cm3)。在任何级别的放射性坏死患者中，低危组的2年生存率为7.5%，中危组的为13.8%，高危组的为15.4%。高危、中危、低危的患者放射性坏死发生率分别为20.0%、11.3、5.5%，症状性放射性坏死发生率分别为15.0%、11.3、3.1%。

即使在已发表的最大规模的系列研究中，对大多数患者进行了一次SRS治疗，但最近的许多研究倾向于特别是在联合ICI的情况下，对轴径大于20mm的脑转移灶进行分次治疗(而不是一次治疗)，这证实了症状性放射性坏死与脑转移体积的独立关联。

Lehrer等也报道了在一项涉及697例4536个脑转移瘤患者的多中心研究中“与治疗相关影像学改变”(TRICs)的发生率。TRICs是一种常见的影像学表现，是RS后“影像学定义的”放射性坏死。有趣的是，在多变量分析中，KPS(风险比0.98,P<0.001)和TRICs(风险比0.66,P < 0.03)与OS改善相关。发生TRICs的可能性增加与V12Gy至少10 cm3相关[比值比(OR) 2.78, P<0.001]、既往全脑放疗(OR 3.46, P)和肾癌细胞组织学(OR 3.10, P 0.006, P 0.01)。有无TRICs患者的中位OS率分别为29.0个月和23.1个月(P < 0.03, log-rank检验)。在上述Leu等人的研究中，放射性坏死队列的总发病率为22.27%(其中约40%为无症状)。发展为放射性坏死的中位时间为221天。在多变量分析后，只有MRI上最大轴向脑转移瘤尺寸和以前的WBRT与放射性坏死的风险增加有关。Lehrer等报道了11个国际中心治疗的1388个黑色素瘤脑转移瘤患者的结果。联合组和非联合组的症状性放射性坏死发生率分别为9.4%和8.2% (P < 0.766)。在多变量分析中，症状性放射性坏死的预测因素仅为放疗相关剂量因子(V12≧ 10 cm3)和BRAF突变状态。再一次，与序贯放射治疗相比，同步放射治疗与放射性坏死风险增加无关。

625例黑色素瘤转移患者接受了至少1个疗程RS。其中76%的人接受了ICI(79%的人接受了单药ICI)。无论ICI的使用以及ICI和SRS的关联时间如何，1年、2年和3年的G≧ 2放射性坏死率分别为8%、10%和11%。确定发生G≧ 2放射性坏死的危险因素再次是病变体积和处方剂量超过15 Gy。重要的是，作者报告了高达18-28%的黑色素瘤脑转移的病灶内出血。G≧2病灶内大出血率。在ICI和SRS治疗的患者中，2年时病变内出血的发生率为7%，而仅接受SRS治疗的患者为19%。

Lehrer等最近发表了最大的RCC患者队列。作者报告了50例395例脑转移瘤患者的放射性坏死率，这些患者接受SRS和ICI治疗。46%的患者同时使用ICI, 40%的患者联合使用纳武单抗-伊匹匹单抗。50人中有10人出现放射性坏死，其中50%有症状。在单变量分析中，发生放射性坏死的概率与脑转移瘤的颅内总累积体积相关，而ICI-SRS关联的时间与放射性坏死无关。

未来的视角

值得注意的是，目前只有几项评估SRS和ICI治疗脑转移瘤安全性和有效性的1期和2期试验正在进行中。有前景的脑转移瘤患者临床研究仍在进行中，将WBRT与纳米颗粒(NCT 03818386)或TTF(肿瘤电场治疗)装置结合治疗1至10个NSCLC脑转移瘤(试验NCT02831959)，以及旨在通过使用可逆聚焦超声介导的血脑屏障破坏(以便在脑转移内弥散高质量分子)打开血脑屏障的系统。

结论

最近的文献表明，ICI和SRS同步进行可能会增加脑转移瘤患者的OS并增强体外反应，但在放射性坏死、病灶内出血或其他TRICs发生率方面与单独的SRS没有令人信服的显著差异。由于已发表的ICI-SRS关联研究多集中于黑色素瘤和NSCLC脑转移瘤患者，因此将其应用于其他癌症类型(如乳腺癌)时应谨慎对待。最后，考虑到缺乏明确的指导方针，应鼓励每位患者参与现有的临床试验，并告知治疗方案，明确和全面地介绍预期的疗效/毒性平衡，以便更密切地参与最终选择。综述