《World Neurosurgery》杂志 2023年10月19日在线发表美国 Wake Forest University School of Medicine,的 Michelle M Williams , Arian K Sohrabi , Carol A Kittel  ,等撰写的《立体定向放射外科治疗脑转移瘤后18个月或更长时间的迟发影像学改变:坏死或进展Delayed Imaging Changes 18 months or Longer after Stereotactic Radiosurgery for Brain Metastases: Necrosis or Progression》（doi: 10.1016/j.wneu.2023.10.079.）。

目的:

可在立体定向放射外科(SRS)治疗后数年内发生影像学改变，尽管现有有关肿瘤进展和放射副反应(ARE)发生率的数据通常仅限于治疗后的头两年。

虽然过去脑转移与预后不良相关，但由于早期发现，改进的全身治疗，以及改进的中枢神经系统(CNS)定向治疗，在美国，每年大约有18万名患者被诊断为脑转移。由于最近发表的阳性III期试验，立体定向放射外科(SRS)已成为脑转移患者的标准治疗方式，并且越来越多地使用。虽然与传统的全脑放疗(WBRT)相比，SRS具有更好的认知效果，但它也会导致更高的远处脑失效率以及放射副反应(ARE)。新型药物如免疫检查点抑制剂和靶向药物也增加了放射副反应的可能性。随着医生越来越积极地治疗更大、更多的脑转移瘤，越来越多的患者在SRS治疗后也经历了局部治疗失效。患者生存时间的延长和SRS越来越积极的使用，导致了较高的影像学改变发生率，这些影像学改变代表了局部肿瘤。从业者面临的一个主要困境是，ARE的SRS治疗后成像特征(包括胶质瘤、假性进展、坏死和水肿)与局部肿瘤进展的成像特征相似。虽然已经发表了很多关于SRS治疗后局部肿瘤进展的早期发病率和ARE，但对于后来可能发生的迟发的影像学改变知之甚少。本研究系列的目的是报道SRS治疗脑转移长瘤期幸存者的影像学改变，特别是指标治疗后的影像学改变。我们的目的是报告在≥18个月后发生的迟发ARE和迟发肿瘤进展发生率，以及在这个人群中这些影像学现象所占的比例。在文献中，基于ARE发展的中位时间(7-11个月)和不到10%的肿瘤进展发生在18个月后，确定了迟发影像学进展的18个月截断时间。

方法:

对影像学随访超过18个月的患者进行单中心回顾性分析。用伽玛刀SRS治疗有单发或多发转移性脑病变的患者评估影像学进展的时间;那些在最初治疗后进展≥18个月的患者被纳入研究。随着时间的推移，根据组织诊断或影像学特征，进展的病变被定性为ARE或肿瘤进展。

数据采集

这项研究得到了the Wake Forest School of medicine医学院机构伦理审查委员会的批准。SRS治疗后影像学随访超过18个月的患者从the Wake Forest 脑转移瘤数据库中被识别出来。因为有患者信息都去标识化，不需要知情同意。只有接受过先期SRS(未接受过WBRT)的患者被纳入分析。临床特征和结果通过电子病历确定。

立体定向放射外科治疗

在伽玛刀U、C和Perfexion型单元上进行立体定向放射外。采用刚性立体定向头框固定。当天在1.5特斯拉扫描仪(1999-2005)或3.0特斯拉扫描仪(2006-2018)上进行立体定向MRI。治疗计划采用Elekta GammaPlan治疗计划系统(Elekta AB,Stockholm)。SRS的给量是按照RTOG 90-05指南进行的。

随访、反应评估和补救

首次SRS治疗后4-8周进行随访MRI和临床评价，后2年每3个月进行随访MRI和临床评价。如果患者出现与进展相关的症状或临床体征，则在出现这些症状的时间点进行治疗后影像学检查，这可能早于预定的时间点。相反，患者的影像学检查可能会因多种原因而延迟或无法获得(随访失败，保险授权，严重幽闭恐惧症需要麻醉影像学检查，心脏起搏器不兼容等排除MRI检查的设备检查等)。在没有这些缓解因素的情况下，成像将在协议的时间限制内获得。在方案成像时间线之外获得成像的患者被纳入本文。补救方案按所述进行。简而言之，任何额外的转移瘤通常都要接受进一步的SRS治疗（）除非因有很高的脑转移速度，而此时患者通常接受WBRT）。如果治疗了其他病变，则按照上述重新开始影像学检查的时间。手术的决定最终是在外科医生与放射肿瘤学和内科肿瘤学团队讨论后逐例决定的。然而，一般的指导原则是获取随时间发展而不是稳定的病变组织。具体的获取组织的手术方法取决于病变的大小和位置，包括活检、切除和激光间质热治疗(LITT)。如果患者连续超过2年没有治疗失败，MRI分散为每4个月一次，持续1年，每6个月1次，持续2年，然后再进一步，由主治医生决定。

局部肿瘤的进展通常是病理确定的。然而，如前所述，在无法获得病理证实的情况下，影像学标准用于局部肿瘤进展。如果无法获得病理证实，对怀疑局部肿瘤进展的患者进行连续影像学检查，如果出现症状，则使用类固醇进行保守治疗。如果在灌注加权成像上发现病变大小增加25%，连续增加病变大小，相应的灌注增加，则确定局部肿瘤进展。ARE的定义要么是病理证实，要么是连续的影像学检查和对不断增长的病变的保守治疗最终导致影像学表现稳定.

结果:

迟发影像学进展的累积发生率为35%，从最初的SRS时间起5年。确定为ARE的病变和确定为肿瘤进展的病变从时间到影像学进展的累积发生率曲线无统计学差异。迟发性ARE的累积发病率为17%，迟发性肿瘤进展的累积发病率为16%。一项多变量分析表明，在初始SRS时脑转移性病变的数目是与迟发影像学进展相关的唯一因素。

患者人群

151例患者共159个病灶符合纳入标准。这些患者特征见表1。平均年龄61.3岁(SD 12.4岁)。女性患者的比例略高(57%)。大多数纳入的患者是白人(87.4%)，其余是非裔美国人(11.3%)或其他包括亚洲和拉丁裔(1.3%)。原发癌类型为肺癌(51.7%)、乳腺癌(17.9%)、黑色素瘤(14.6%)和其他(15.9%)。初始伽玛刀治疗时转移病灶的中位数(IQR)数为2.2。平均(SD)最低辐射剂量为18.6 Gy (SD 2.8)。在分析的159个病变中，56个(35.2%)在18个月后放射学进展。在进展的病变中，26例(46.4%)被确定为ARE, 25例(45.6%)被确定为肿瘤进展。其余5个病变，无组织诊断，随访影像学不足以区分ARE和肿瘤进展，因此这些被排除在外。

迟发局部失效或迟发ARE的发生率

18个月、24个月和60个月的影像学进展迟发累积发生率分别为1%、20%和35%(图1)。在这些影像学进展迟发的病变中，18个月、24个月和60个月的迟发ARE累积发生率分别为1%、8%和17%;迟发肿瘤进展在18个月、24个月和60个月的累积发生率分别为1%、11%和16%。两组间无统计学差异(p<0.99)(图2)。

多变量分析

以下变量被纳入以确定是否与迟发影像学进展有任何显著关联:年龄、最低伽玛刀剂量、性别、原发癌症类型、种族和诊断时的转移灶数目(表2)。与迟发影像学进展发生率相关的唯一因素是诊断时的转移灶数目(p<0001, HR(95% CI 1.24(1.14-1.35))。在有迟发影像学检查的患者中，与ARE相比，转移瘤数目的增加与疾病复发可能性的增加没有显著相关(p=0.48)。

讨论：

一些先前的出版物记录了SRS治疗脑转移瘤后ARE的发生率。在Kohutek发表的系列研究中，90%的ARE事件发生在治疗后的头2.5年内发生。在该研究中，2.5年时长期存活的人数为52人，5年时无人生存。

SRS治疗后的局部肿瘤进展是一个额外的事件，在2年以上几乎没有数据。匹兹堡大学(University of Pittsburgh)的系列研究报告称，3年的局部失效率为31%，肿瘤进展失效在此时间点达到平台期。然而，这篇报道的数目有限，而且发表的时代，脑转移瘤患者的长期生存率远低于本报道。全身治疗的最新进展，特别是免疫治疗和靶向药物，提高了放射外科的局部控制率。至于这种改善的局部控制是否真的代表了局部肿瘤进展的延迟，这是一个没有答案的问题。

Fujimoto等报道了一系列16例患者在SRS治疗后至少18个月出现迟发影像学改变。在这个系列中，12个病变经历了迟发ARE，而7个迟发局部肿瘤进展。到目前为止，Fujimoto的系列是迄今为止记录18个月后延迟影像学改变结果的最大系列。然而，该系列数据有限，因此评估预测因素的能力有限。我们的数据表明，影像学改变可以在SRS治疗后18个月后继续发生。一项多变量分析发现，初始放射治疗时脑转移灶的数目是与迟发影像学进展相关的唯一变量。当迟发影像学改变确实发生时，我们的数据表明，这些改变的时间在ARE和肿瘤进展之间没有显著差异，因此不能用于区分两者。

常规MRI历来在区分肿瘤进展和ARE方面不可靠，尤其是对ARE的敏感性不佳。一些新的MRI序列，如灌注加权和弥散加权序列，以及生物成像，如正电子发射断层扫描和磁共振波谱，已经显示出在区分肿瘤进展和ARE方面的希望，但这些还不是决定性的。病理确认仍然是SRS治疗后迟发性影像学改变的金标准。开颅手术长期以来一直是手术标准，尽管最近，激光消融已成为一种微创选择，它允许病理确认和治疗延迟的影像学改变。

脑转移瘤患者整体寿命明显延长。这可归因于多种因素，包括改进的全身和中枢神经系统定向治疗，以及SRS治疗。随着长期生存率的提高，影像学表现为延迟的影像学进展的患者数量可能会增加。因此，对于医生来说，能够区分ARE和肿瘤进展将变得更加重要。诊断和管理这两种不同的临床实体将继续是未来研究的目标未来的研究需要了解修订的后续MRI和临床评估时间表是否会影响这些患者的生存。

局限性

本系列有几个限制。作为一项回顾性分析，它受到选择偏倚的患者群体发现在一个大型学术中心。特别是，纳入的患者的人口统计细分主要是白人，结果可能无法推广到更多样化的人群。这项研究中所代表的癌症类型主要是肺癌、乳腺癌和黑色素瘤，这是意料之中的，因为这些类型的原发癌症最有可能转移到大脑;然而，该结果可能不适用于其他原发性肿瘤的脑转移，这些肿瘤可能有非常不同的化疗和免疫治疗。我们确实纳入了一个多变量分析，以考虑所有已知的可能影响结果的因素。此外，样本量仍然很小，尽管据我们所知，这是比较ARE迟发影像学进展和局部肿瘤进展的最大研究。

结论:

在ARE和肿瘤进展之间迟发影像学进展的时间没有差异。在初始SRS治疗时脑转移性病变的数目是迟发影像学进展的一个危险因素。

我们的研究表明，ARE迟发成像改变的累积发生率和局部肿瘤进展没有显著差异。它还表明，在SRS治疗时，更多的转移性病变与迟发影像学进展之间存在关联。