《Journal of Neurosurgery》杂志 2023 年10月13日在线发表美国Mayo Clinic的Sukwoo Hong , Anita Mahajan, Yuki Shinya ,等撰写的《复发性斜坡脊索瘤的纵向治疗结果:单中心回顾性研究Longitudinal treatment outcomes of recurrent clival chordomas: a single-center retrospective study》（doi: 10.3171/2023.7.JNS231196. ）。
目的:
本研究的目的是阐明复发性斜坡脊索瘤的详细临床过程和各种治疗方式的结果。
脊索瘤是一种罕见但侵袭性的肿瘤，主要发源于脊索瘤。鉴于其对边缘骨组织的侵袭性，包括周围骨在内的边缘切除被认为是必要的主要治疗方法。然而，由于该区域的复杂性，在深部颅底实施边缘切除经常受到阻碍。根据欧洲肿瘤医学学会，新诊断的斜坡脊索瘤的治疗是最大程度的切除，伴有或没有辅助放疗。相比之下，治疗复发性斜坡脊索瘤就不简单（In contrast, managing recurrent clival chordoma is less straightforward.）。
脊索瘤全球共识小组（A Chordoma Global Consensus Group posit）的立场文件建议通过切除、放疗、消融、药物治疗和支持性医疗来治疗局部复发性脊索瘤。根据现有研究，复发性斜坡脊索瘤的5年无进展生存率(PFS)为32%至82%，5年总生存率(OS)为77%。报告的5年总生存率为77%，来自一个包括17例患者的队列，其中7例被诊断为脊索瘤。现有的关于斜坡脊索瘤的研究没有将原发性和复发性疾病的结果分开，或者将脊柱和颅底脊索瘤的数据结合起来。就此，长期随访的复发性斜坡脊索瘤的数据仍然缺乏。
因此，本研究旨在厘清复发性斜坡脊索瘤的详细临床过程，以及我们三级转诊中心每种治疗方式的结果。
方法:
对复发性斜坡脊索瘤患者进行单中心回顾性分析。该队列从1990年至2022年间在作者所在医疗机构接受手术、立体定向放射外科或质子治疗的患者中确定。
获得了机构伦理审查委员会的批准。病理诊断为斜坡脊索瘤的患者在1990年1月至2022年12月期间接受了以下一种或多种治疗:手术(活检或切除术)，立体定向放射外科(SRS)和质子放射治疗(PRT)。回顾所有可用的记录，收集人口统计、治疗和结局数据。
复发被定义为任何头颈部(颅内或颅外)的复发，由放射影像科医生用MRI读取。SRS治疗后的复发分为以下三类:在边缘等剂量线内的复发为场内进展;边缘等剂量线和20%等剂量线内的边缘递进;远端进展为20%等剂量线以外的复发（Reurrences after SRS were classified into the following three categories: in-field progression as a recurrence within the marginal isodose line;marginal progression within the marginal isodose line and 20% isodose line; and remote progression as a recurrence outside the 20% isodose line. ）。PRT后复发分为以下三类:复发肿块在高剂量靶区为高剂量失败，复发肿块在低中剂量靶区为选择剂量失败，低剂量靶区外为外剂量失败（Recurrences after PRT were classified into the following three categories: high-dose failure if the recurrent mass was in the high-dose target volume, elective-dose failure if the recurrence mass was in the low intermediate–dose target volume, and extraneous-dose failure if outside the low-dose target volume.）。
对于接受手术和/或放疗治疗的复发患者，PFS从最后一次手术或放疗日期(以较晚者为准)计算到下一次复发日期。对于接受全身治疗的复发患者，从全身治疗开始日期到下一次复发日期计算PFS。从第一次复发时间到最后一次随访日期或死亡时间计算总生存时间。SRS或PRT在我们医院的设施或外部设施进行。在我们的设施中，SRS使用Leksell伽玛刀(Elekta Instrument AB) U型(1992-1997)，B型(1998-2006)和Perfexion型(2007 - 2015)进行。治疗计划系统为Leksell GammaPlan (Elekta Instrument AB)。我们工厂的PRT是通过日立Probeat-V系统提供的铅笔束扫描完成的。使用的治疗计划系统是Eclipse (Varian)。该剂量以gray表示，相对生物有效性为1.1。
采用夏皮罗-威尔克检验（hapiro-Wilk test was）对参数和非参数数据进行分类。参数数据以平均值±SD报告，而非参数数据以中位数范围或四分位间距(IQR)报告。使用学生t检验对连续变量进行适当的比较。使用卡方检验或费雪精确检验对分类变量进行适当的比较。Cox回归法计算HR和95% CI。进行单因素分析，p≤0.10的变量纳入多因素分析。对于多变量分析，每个变量的事件为10-20。Pearson系数为0.6作为评价多重共线性的截止值。采用Kaplan-Meier曲线和log-rank检验评价PFS和OS。统计学分析采用SPSS 25.0版本(IBM Corp.)。p值≤0.05认为有统计学意义。
结果:
40例患者共95例复发，中位(四分位间距[IQR])随访43(18-79)个月。诊断时的中位(IQR)年龄为48(36-62)岁，55%的患者为男性。23例患者在首次复发前接受手术后辅助放疗。每位患者的中位(范围)复发次数为2次(1-8)，至首次复发的中位(IQR)时间为29(9-51)个月。复发的治疗采用以下一种或多种治疗方法:手术、放疗、全身治疗和激光间质热治疗(LITT)。手术治疗25例复发44次。放疗治疗28例42次复发。接受手术加放疗治疗的复发患者无进展生存期(PFS)最长(中位[95% CI]总生存期[OS] 120[0-245]个月，p <0.01, log-rank检验)。复发但未接受过放疗的患者比接受过放疗的患者有更长的PFS。首次复发后的中位(95% CI) OS为68(54-82)个月，首次复发后5年OS为48%，10年OS为27%。多因素Cox回归分析显示，首次复发后死亡率与无辅助放疗(HR 0.149, 95% CI 0.038- 0.59, p = 0.0067)、首次复发时年龄较大(HR 1.04, 95% CI 1.01 - 1.08, p = 0.021)、总复发次数(p = 0.032)显著相关。7例患者接受了全身治疗，这些患者自开始全身治疗以来的中位(95% CI) OS为31(11-51)个月。6例(15%)患者使用伊马替尼和/或纳武单抗。其中1例(3%)在第四次复发时接受了LITT治疗。
40例患者共95次复发。诊断时的平均±SD年龄为48±17岁。男性占队列的55%。作为指标治疗，所有患者均行手术治疗(5例行总全切除[GTR]， 35例行次全切除[STR])， 23例(58%)行手术后放疗(以下简称辅助放疗)。GTR组和STR组接受辅助放疗的患者比例无统计学差异(p = 0.63, Fisher精确检验)。第一次复发的中位(IQR)时间为29(9-51)个月。在23例接受辅助放疗的患者中，16例(70%)在24个月后首次复发，而在17例未接受辅助放疗的患者中，6例(35%)在24个月后首次复发(p = 0.031)。
表1总结了40例患者的总复发次数和随访时间。首次复发的平均±SD年龄为51±17岁。21例(52%)复发1次以上。22例(55%)患者在43(18-79)个月的中位(IQR)随访期间死亡。95次复发中，84次为肿瘤进展(STR后局部复发)，4次为GTR后局部复发，4次为远处复发，3次因资料不足无法分类。进展的位置如下(位置不是相互排斥的，因为有些肿瘤在多个位置重复出现):脑池硬膜内34次，硬膜外斜坡33次，脑干17次，枕髁11次，颞叶9次，头颈部肌肉8次，颈静脉孔5次，颅颈交界处3次，前颅底2次。局部复发部位为脑池硬膜内2次，颈静脉孔硬膜外2次。远处复发部位为上颌前间隙2次，头颈部肌肉1次。和内耳道(1)。
队列OS如图1A所示。从首次复发开始，中位(95% CI) OS为68(54-82)个月，5年OS为48%(14/29)，10年OS为27%(7/26)。未以辅助放疗为指标治疗的患者OS优于以辅助放疗为指标治疗的患者OS(图1B)。24个月前首次复发组与24个月后首次复发组的OS无统计学差异(p = 0.64)。
回归分析显示，指标治疗和第一次复发时的年龄与死亡率相关(表2)。总复发次数也与死亡率相关。在单因素分析中，与1次复发的患者相比，2次复发(HR 6.6, 95% CI 1.76-24.7, p = 0.0051)和3次及以上复发(HR 3.0, 95% CI 1.01-8.7, p = 0.049)的患者与死亡率相关。多因素分析显示，2次复发与死亡率相关(HR 6.0, 95% CI 1.53-23.3, p = 0.010)， 3次及以上复发与死亡率相关(HR 1.75, 95% CI 0.52-5.9, p = 0.37)无统计学意义。肿瘤的直径、位置和切除程度在指标治疗时不是显著的影响因素。
表3总结了基于每次复发的干预措施。25例(63%)患者中44次(46%)复发接受手术治疗。8例患者行14次GTR, 20例患者行30次STR(3例患者因复发情况不同分别行GTR和STR)。第一次复发时，23例(58%)患者接受了手术治疗。扩展鼻内入路最为常见(20例)，其次为开颅手术(18例)、扩展鼻内入路联合颅底切开入路(2例)、唇下入路(2例，同一例患者左侧上颌前间隙复发，考虑医源性转移)、颈部开放手术(1例颈部脊索瘤切除，符合医源性转移)。颈开颅联合手术(颈及枕髁周围脊索瘤切除1例)。如上所述，2例(5%)患者被诊断为医源性转移(沿手术路径播散)。
30次STRs后残余肿瘤的位置如下(位置可能重叠):颅中窝(14)，癌前池(11)，海绵窦(5)，斜坡(4)，颈颈交界处(4)，颈动脉门旁后颈内动脉(4)，眶尖(3)，外侧蝶或翼状区(2)，筛窦(1)，幕状切迹(1)，岩斜坡硬膜(1)。
放射治疗是第二常见的干预(44%[42/95复发])。所有40例患者的治疗过程描述在下沉图（swimmer plot ）中(图2)。35例Swimmersplot图中患者在第四次复发时接受了激光间质热治疗(LITT)。1例患者在36岁时首次复发(19岁时进行首次手术，达到STR)。他得到观察，但复发肿瘤在没有干预的情况下保持稳定56个月。
立体定向放射外科治疗
19例患者中27次复发分别接受SRS单独治疗(16次复发)或联合其他方式治疗(11次复发)(表4)。单独SRS治疗的16次复发(16±11 cm 3)的平均±SD总肿瘤体积并不显著小于SRS加光子放射治疗(XRT)治疗的4次复发(26±18 cm 3, p = 0.19)。单独SRS组的边缘剂量(中位数[IQR] 15 [14-16] Gy)小于SRS + XRT组的(12±3 Gy, p = 0.017)。27次复发中，19次(70%)复发。在随后的19次复发中，7次为原位复发，2次为边缘复发，8次为远处复发。一名患者同时有病灶内和远除进展，该复发被归类为远处进展。由于等剂量线信息不足，我们无法对在外部设施治疗的2例复发病例进行分类。重要的是，19例患者(27例复发)中，9例患者(9例复发)未接受辅助放疗作为其指标治疗。9例患者首次复发后复发率为33%(3/9)，其中野内进展1例，边缘进展1例，未知进展1例，平均±SD随访157±131个月。这9例复发的PFS明显长于其他18例复发的(图1C)。Cox回归分析显示，以STR为指标手术与以GTR为指标手术相比，与SRS治疗后PFS复发无显著相关性(HR 2.54, 95% CI 0.58-11.1, p = 0.21)。
基于光子的放疗
11例患者的11次复发单独接受XRT(3例)或联合其他方式(4例患者接受SRS + XRT, 1例切除术+ XRT, 3例切除术+ SRS + XRT)治疗。独立XRT在50.4 Gy/28分割，60 Gy/30分割或66 Gy/30分割中进行。其他方式的XRT在45 Gy/25分割、50.4 Gy/28分割或66 Gy/30分割进行。与SRS一样，未接受过放疗的患者的PFS优于接受过放疗的患者(图1D)。Cox回归分析显示，以STR为指标手术与以GTR为指标手术相比，与SRS治疗后PFS复发无显著相关性(HR 1.40, 95% CI 0.155- 12.6, p = 0.77)。
质子放疗
10例患者中有11次复发接受了PRT和其他方式的治疗(表5)。没有复发患者接受单独PRT治疗。在11次复发中，3次(27%)导致后续复发。2次为没有直接联系的（extraneous）剂量失败(医源性转移)(患者4和9)，1例因信息不充分而未知(患者2)。患者9出现柔脑膜播散，右侧髓前池和左侧内耳道有2个明显肿块，均行质子立体定向体放射治疗和质子SRS治疗。该患者开始接受全身治疗，14个月无复发。总之，42次复发患者接受放射治疗(SRS、XRT或PRT)(表3)。接受手术+放射治疗的复发患者的PFS更长(中位数[95% CI] 120[0-245]个月，p <0.001)比接受手术或放疗的患者(图1E)。手术+放疗组复发时间的HR (95% CI)为0.381 (0.150 - 0.97)(p = 0.042)。多因素分析后，手术+放疗复发患者的危险度(95% CI)为0.48 (0.185- 1.24)(p = 0.13)，对于既往未接受放射治疗的复发患者危险度(HR)为0.101 (0.0275 - 0.368)(p<0.001)。
全身系统性治疗
7名患者(18%)接受了全身治疗(表6)。当局部治疗方案不可行或不推荐时，开始进行全身治疗。所有患者均以辅助放疗为指标治疗(图2)。常用的两种药物为伊马替尼(4例)和纳武单抗(3例)。开始全身治疗后的中位PFS (95% CI)为2.0(0.5-3.5)个月。伊马替尼开始治疗后的中位PFS (95% CI)为3.0(0.9-5.1)个月。1例患者(病例14)伊马替尼治疗23个月，直到第三次复发(表6)。纳武单抗或派姆单抗治疗后的中位PFS为17个月。这7例患者的中位(95% CI) OS为68(28-108)个月。从全身治疗开始计算，中位(95% CI) OS为31(11-51)个月(图1F)。没有患者有组织学证实的颈部以下转移。3例患者有稳定的肺结节，未行活检。
讨论：
我们总结了40例复发性斜坡脊索瘤患者的纵向治疗结果。死亡率与放射治疗是否为首选治疗、年龄和总复发次数有关（表 2, 图1B和图2)。在多变量分析中，总复发数在所有水平上都没有完全统计学意义。这可能是由于样本量小或其他因素，如复发的位置。虽然指标手术期间的GTR没有达到统计学意义，但值得注意的是，我们的队列只包括复发的患者。因此，这种缺乏意义不应该被解释为GTR对OS无效的证据。
首次复发后中位OS为68个月，5年OS率为48%，10年OS率为27%。由于很少有研究报道复发特异性OS，因此很难将我们的数据与过去的研究进行比较。一项研究报告称，5年生存率为77%，高于我们的研究。在他们的研究中，17例复发性斜坡脊索瘤患者接受了伴或不伴放疗的手术治疗。他们的研究与当前研究的5年总生存率差异的一个潜在原因是，所有17例患者(100%)在他们的研究中接受了手术，而在我们的队列中，23例患者(58%)首次复发时接受了手术。23例患者的5年OS率为58%(7/12)，另外17例患者的5年OS率为41%(7/17)(数据未显示)。另一个可能的原因是他们包括了7名脊索瘤患者。一些研究表明，斜坡脊索瘤患者的5年PFS和OS较脊柱脊索瘤患者的差。
虽然存在大样本量的研究(n = 182和201)，但这些研究包括新诊断和复发病例，并将它们一起分析;因此，我们需要更多关于复发性疾病患者特异性OS的信息。上面提到的一项研究确实分别报告了原发病例和复发病例的结果;然而，它的样本量很小(n = 17)。脊索瘤患者在几家医院接受治疗(表5)，有些患者在复发后被转诊到三级医疗中心。与OS一样，初次接受放射治疗的患者PFS更长(图1C和D)。这表明放射治疗在复发性脊索瘤的治疗中起着重要作用，特别是在初次接受放射治疗的患者中。结果显示，指标手术时切除的程度并不是一个显著的影响因素。接受放疗和手术治疗的复发患者的PFS更长(图1E)，尽管多变量分析后的HR并不显著。因此，先前的辐射状况与PFS的相关性更强。策略性切除可以减少肿瘤体积，以促进组织保留和最佳剂量给药肿瘤体积。一些多发性复发脊索瘤患者很难用局部治疗如放疗和手术治疗;因此，全身治疗可能在这些患者中发挥作用。
全身系统性治疗
由于这种肿瘤的罕见性和针对脊索瘤的前瞻性试验的缺乏，晚期疾病的治疗指南受到限制。常用的是口服靶向治疗。在我们的队列中酪氨酸激酶抑制剂治疗(伊马替尼、达沙替尼和阿法替尼)用于5例患者(表6中患者4、11、12、14和15)的8次复发，这也反映在33项研究的系统评价中值得注意的是，在回顾和我们的队列中，伊马替尼是治疗难治性脊索瘤最常用的全身疗法。伊马替尼（imatinib）的中位PFS为3个月，低于在56例患者(包括9例颅底脊索瘤)的。II期研究中观察到的中位PFS为9个月，II期研究的中位OS为35个月，本研究的中位OS为31个月。最近，免疫检查点抑制剂被用于治疗脊索瘤。接受免疫检查点抑制剂治疗的17例患者的中位PFS为14个月，这与我们研究中接受纳武单抗或派姆单抗治疗的患者的17个月PFS相当。在进行突变检测的患者中未发现可操作的突变。
激光间质热疗法
LITT在神经外科领域的应用已被用于神经胶质肿瘤、转移瘤和癫痫的治疗。然而，关于LITT治疗脊索瘤的报道有限。Jethwa等报道了20例患者的治疗，其中1例患有斜坡脊索瘤。barresse等使用激光探针经鼻内镜入路定位突出到鼻咽部的下斜坡病变。Williams等报道使用LITT治疗C7棘突周围的骶脊索瘤转移。该病变随后接受单次立体定向放射治疗。这3例患者和当前队列中的1例患者(表6中的14例患者和图2中的35例患者)接受了无并发症的LITT。局部控制率仍有待观察。
基于目前的研究，可以考虑一种算法。对于复发患者，手术+放疗在肿瘤控制方面效果最好。然而，如果患者有放疗史，则需要评估是否可以进行再程放射。多发复发应考虑全身治疗和LITT。
局限性
本研究存在一些局限性。首先，这是一项回顾性的单中心研究，涉及既往治疗和发生性质的小样本和异质性样本组。其次，并非所有患者的治疗都是在我们的医院机构进行的，这可能会导致选择偏差。第三，我们的分析没有考虑肿瘤的分子信息，因为当时没有常规收集这些信息。部分收集到的遗传信息列于表6。第四，我们的设施没有定期检查Ki-67指标。因此，我们无法将Ki-67指标数据作为变量纳入我们的分析。
结论:
尽管复发脊索瘤具有进袭性，29例患者中有14例(48%)在首次复发后使用联合治疗存活超过5年。多种治疗方案可能有助于这种难治性肿瘤患者的长期生存。
尽管脊索瘤的本质是恶性的，但48%的患者在初次复发后仍能存活5年以上。对于复发性斜坡脊索瘤患者，特别是没有接受辅助放疗作为主要治疗的患者，有多种治疗方案可供选择。由于该部位肿瘤治疗的复杂性，建议转诊至三级中心。
