本文来源于公众号：神经病学思辨

近年来，国外学者相继报道了一种类似于脑炎的伴有暴发性开始的慢性发作性疾病:热性感染相关性癫痫综合征（febrile infection related epilepsy syndrome，FIRES）目前被国际抗癫痫联盟（ILAE）归类为一种始于儿童期的渐进性神经系统恶化的癫痫综合征。是新发难治性癫痫持续状态（NORSE）的一个亚型，其临床共同特点为既往健康且往无癫痫病史,并排除中毒或代谢因素，且无明显急性或活动性脑部结构异常。在突然持续发热后，有 93% 的患者可发展为难治性癫痫呈癫痫持续状态或丛集样癫痫发作，以及药物抵抗，伴随有认知功能障碍，远期预后差。

有观点认为NORSE只是一种临床表现，因为NORSE和FIRES的病因、发病机制及彼此之间的关系尚不明确，其疾病学分类存在争议。缺乏统一的标准化术语使得多中心合作研究受阻，影响疾病早期诊断、不利于病因发病机制探讨及制定合理有效的临床决策。

据统计，FIRES 在儿童中的发病率约为 1/1 000 000  ，通常在儿童中的发病高峰年龄为 4 ~9 岁 ，且男孩发病率略高于女孩，也可以见于成人  。曾经提出了许多综合征来描述相关病情，包括急性脑炎伴难治性反复性部分性癫痫（acute encephalitis with refractory repetitive partial seizures ,AERRPS）和学龄儿童中的灾难性癫痫性脑病（devastating epileptic encephalopathy in school-aged children，DESC）、特发性恶性癫痫性脑病（Idiopathiccatastrophic epileptic encephalopathy）、发热导致难治性癫痫等 。

上图：术语 NORSE 及其亚型FIRES定义的形象性概括

图中缩略词IHHE=Infantile hemiconvulsion-hemiplegia and epilepsy syndrome 幼儿偏侧惊厥瘫痪——癫痫综合征   

FIRES在难治性SE发作前24小时至2周之间由热性感染诱发。它是一个特征性的临床表现，但缺乏特异性生物诊断标志物。FIRES与常见的热性惊厥发作不同，后者惊厥发作多在热诱导起病24小时之内。FIRES的特征是超难治性癫痫状态，其病因不明，推测与炎性介导的免疫反应相关。癫痫发作呈暴发性、药物难治性，治疗困难，病死率高，据统计，难治性癫痫持续状态和超难治性癫痫持续状态死亡率分别达 10%～40% 和 30%～50%。

FIRES病因不明，推测与炎性介导的免疫反应相关。

有研究推测前驱感染可能刺激机体产生固有免疫应答和适应性免疫反应，激活T淋巴细胞和B淋巴细胞，释放炎症介质，产生自身免疫相关抗体，或现有的自身抗体进入中枢神经系统（CNS），作用于神经细胞表面抗原，引起神经炎症级联反应，介导癫痫的发生发展。自身抗体，如抗 GAD 抗体、抗 VGKC 抗体、抗 NMDA 和抗GluR3 抗体参与了癫痫发病机制，但并不是FIRES的致病因素，有观点认为：免疫治疗效果欠佳对自身抗体在FIRES发病机制中的作用提出质疑 。

Saitoh等［11］筛查19例患者细胞因子相关基因（IL1B、IL6、IL10、TNFA和IL1RN）和电压门控钠离子通道基因（SCN1A和SCN2A），发现IL1RN和SCN2A基因多态性可能与FIRES相关。提示该病可能涉及多种遗传因素。但既往病例报告显示，FIRES与SCN1A、原钙黏蛋白19（PCDH19）、线粒体聚合酶γ催化亚基（POLG1）基因突变并无明确相关性

脑脊液分析（CSF）提示轻微的炎症反应，但缺乏感染或特定自身免疫性疾病证据。然而，炎性因子和趋化因子在FIRES患儿血清和脑脊液中升高，表明炎症介导的免疫反应在发病机制起到一定的作用。

在一些病例中，FRIES患者的脑脊液样本可能显示淋巴细胞增多症和寡克隆区带阳性，这些发现进一步支持神经炎症的参与。推测可能由感染致全身或脑源性细胞因子累积，导致神经元兴奋性异常增高、大脑网络致痫模型重塑所致。

  图示： FIRES极具特色的多相临床阶段

本病的病程大多为双相性，包括急性期和慢性期。起病前24 h～2周内有前驱发热感染病史。成年人2/3的病例及90%病因未明的病例中会有轻度非特异性的胃肠道疾病、上呼吸道感染或流感样前驱症状。发热存在于至少1/3的NORSE患者及全部的FIRES患者中。前驱症状发生于癫痫发作的1-14天内，部分患者可能在间隔期几天内都无前驱症状。半数以上FIRES患者惊厥发作时已无发热表现。急性期最初癫痫发作短暂，不频繁，多为部分性发作，其中约1/3的患者为简单或复杂部分发作伴全面泛化，少数患者表现为面部或颊周肌阵挛，常有头眼偏向一侧、咀嚼样动作、流涎、单侧肢体抽动在数小时或数天内癫痫发作和脑病迅速进展，并演变为超难治性癫痫持续状态难治性长程癫痫持续状态，通常持续数天至数月，在急性期2周内达到发病高峰，惊厥发作可达每天数百次，发作间期意识不清。超过50%的FIRES患者在急性期可出现皮疹，肝功能损害和心律失常；

急性期持续数周或数月直接进入慢性期，惊厥持续状态逐渐减少，转变为发作频繁的药物抵抗性局灶性癫痫和严重的认知障碍，表现为：患者意识逐渐恢复，但存在有片段记忆、言语及额叶功能受损。在本病的演变进程中，不像常见的癫痫源性脑损伤，如单纯疱疹性脑炎、脑外伤、细菌性脑膜炎等存在数月或数年的静止期。FIRES急性期和慢性期之间没有中间静止期 。

由于FIRES病因不明，缺乏特异性生物诊断标志物。辅助检查缺乏特异性，是根据临床表现进行的排他性诊断，鉴别诊断注意：

边缘叶脑炎

主要累及40岁以上的成年人，偶见儿童。亚急性起病，主要表现为短时记忆恶化，认知减退，行为障碍，随后出现惊厥发作。主要累及中颞叶组织，MRI显示T2高信号。大多有特异性抗体如抗电压门控钾离子通道抗体或抗谷氨酸羟色氨酸脱羧酶抗体。而FIRES急性起病，表现为严重的持续的惊厥发作，且缺乏特异性抗体。

幼儿性偏侧惊厥瘫痪——癫痫综合征，IHHE 

主要在5个月-4岁起病，多为既往健康幼儿，临床上以偏侧惊厥发作、偏瘫以及以后局灶性癫痫发作为主要特点。也可分为急性期和慢性期。急性期表现为偏侧阵挛性发作，也可扩散至对侧，持续数小时，甚至超过24h。部分首次惊厥前伴有发热。偏瘫发生在持续惊厥后，为惊厥侧肢体运动障碍；当惊厥从一侧扩散至对侧时，往往最后涉及的肢体出现瘫痪。慢性期即局灶性癫痫发作，常在偏瘫后3年内出现，多伴智力损害。病理提示从额叶到枕叶皮质部分坏死和水肿。影像学检查示半数患儿大脑半球萎缩，部分需外科手术治疗。

Rasmussen脑炎

主要在儿童期发病，平均5岁，以难治性局灶性癫痫(伴或不伴部分性癫痫持续状态)后出现进行性单侧神经功能缺损(如偏瘫、偏盲)，智能下降为主要特点，MRI提示局部或一侧半球进行性萎缩(伴或不伴信号或密度异常)，脑脊液出现寡克隆带，脑活检示慢性脑炎。

另外，还需与病毒性脑炎、急性播散性脑脊髓炎、脑结构畸形及代谢性疾病等鉴别。

临床辅助检查应以识别难治性癫痫持续状态的病因为目的。脑电图（EEG）及头颅MRI有助于具有相似临床表现的急性脑病综合征的鉴别。

脑电表现多种多样，可为散发性或周期性放电，可为偏侧、双侧独立或多灶性，通常累及额颞区，全导放电模式既往文献也有报道。近期，一项回顾性研究发现FIRSE具有3种脑电特征表现：

①类似于δ刷的β-δ复合波；

②癫痫发作时由局灶快活动演变为节律性尖波或尖慢复合波；

③快速变换的发作期活动。这些初步发现有待于进一步的研究探讨。

影像研究发现，70%的病例在头颅MRI的T2、FLAIR序列显示出边缘叶或新皮质区的信号异常，多为双侧。基底节区和岛叶周围受累也有报道。随访影像学发现，1/3的病例显示出弥漫性脑萎缩。患者脑室周围白质病变程度越高，神经功能预后越差。近期的两项研究同样强调了成人及儿童患者头颅MRI中T2、FLAIR序列短暂性的双侧信号改变。但目前尚不清楚此类影像学变化是否提示特定的发病机制，还是仅仅作为长时间癫痫发作的后果。

脑脊液2/3病因未明的患者表现为轻度脑脊液细胞增多和脑脊液蛋白增多，但这些发现可能是由于长时间严重的癫痫发作导致而非提示炎症性或感染性的病因。

Muccioli L,等报告： 40岁女性FIRES患者，在发热6天后出现急性脑病和超难治性癫痫持续状态。全面的诊断检查结果阴性。脑电图和脑部MRI显示右侧为主的异常，包括屏状核T2/FLAIR高信号，即所谓的屏状核征（claustrum sign），由于屏状核征在其他细胞因子风暴相关疾病中也有报道，包括急性坏死性脑病、COVID-19相关脑病和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome），因此屏状核征可能代表细胞因子介导的神经炎症的特定标志物。

（图1：癫痫持续状态发作30天后的FLAIR显示右侧为主的屏状核，丘脑枕和海马高信号和肿胀）

（图2：脑电图显示双侧不对称的一侧周期性放电，主要位于右侧额颞区）

对于FRIES目前尚无有效和统一的治疗方法，幸存者多遗留药物难治性癫痫和严重的认知障碍。

有报道生酮饮食配合治疗对FIRES患者有显著疗效，任何阶段都可以考虑生酮饮食治疗。NABBOUT 等 用生酮饮食治疗了9例54 ~ 98月龄的FIRES患儿。在7名患者中，开始治疗后4 ~ 6 d内癫痫发作停止（平均4. 8 d）。对于药物治疗疗效欠佳的FRIES患者，生酮饮食治疗是一种可行性选择，希望未来前瞻性对照研究能够证实生酮饮食在治疗FIRES方面的功效

FIRES癫痫持续状态的顿挫疗法包括初期予以苯二氮卓类药物（劳拉西泮、地西泮或氯硝西泮），随后是标准的抗惊厥药物 。可以经静脉途径应用的药物包括苯妥英、苯巴比妥、左乙拉西坦、丙戊酸和拉科酰胺 。

FIRES中的惊厥发作通常对高剂量的常规抗惊厥药物无效。如上述治疗无效，通常需要输注咪达唑仑/巴比妥类/硫喷妥钠达到药物诱导爆发抑制昏迷。但麻醉剂撤药非常困难，惊厥复发很常见。托吡酯/普瑞巴林和/或氯巴占可在后期添加治疗。

鉴于炎症可能是 FIRES 的致病因素，已经尝试过调节免疫方法。初步证据表明，治疗方法如类固醇激素、静脉注射免疫球蛋白和血浆置换可能有效  ，其他药物如大麻二酚、阿那白滞素可能有效 ，在个案中还进行过低温疗法、静注镁剂及迷走神经刺激术（VNS）等有益尝试。

由于NORSE（包括其亚型 FIRES）治疗困难，临床病因不明和分类上还有争议，目前缺乏随机对照研究，现有数据来自病例报告和小样本非对照研究，且这些数据受报告偏差影响，需要更多研究阐明发病机制,在诊治方面仍需进一步探索。