致死性家族性失眠症（fatal familial insomnia，FFI）是以进行性顽固失眠、自主神经功能失调，以及运动障碍为特征。由意大利博洛尼亚（Bologna）大学医学院Lugaresi（1986）首先报道第一例53岁男性患者，剖检证实丘脑前腹侧与背内侧核选择性萎缩、神经细胞大量丧失，由于突出的顽固失眠症状而命名为致死性家族性失眠症。

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在报道的中国人群中，FFI可见于各年龄段（17~66岁），中位年龄48岁，好发于40~50岁，尚无儿童发病的报道。FFI无性别倾向，男女发病比例相近（男：女=1.28：1）。

FFI的核心临床表现分为三类：（1）睡眠障碍，包括失眠、喉音、睡眠相关的呼吸困难及不自主运动；（2）伴或不伴共济失调，有锥体系／锥体外系症状体征，以及精神症状；（3）进行性交感神经兴奋，包括血压升高、大汗、心动过速、不规则呼吸和构音障碍。在临床上出现1+2/3症状应考虑FFI的可能性，而阳性的失眠家族史、SPECT/PET显示丘脑代谢减低均支持此病，但最终确诊仍需基因诊断。

病情早期表现为顽固的失眠、幻觉、惊恐发作等精神症状，发热、心动过速等自主神经症状，以及共济失调、吞咽困难等，晚期除了上述表现持续进展外还常出现各种类型的呼吸困难、肌强直、肌阵挛，进展至木僵状态、昏迷，最终死于各种并发症。

NO.2

既往研究表明，FFI的最突出的病理改变是丘脑变性，以丘脑腹前核和背内侧核受累最严重，可见神经元明显丢失；丘脑和下橄榄核可见星形胶质细胞增生。病变与病程有关，病程短出现古皮质病变，病程长则发生新皮质病变，额顶叶较严重，部分病程较长患者中可见大脑皮质海绵状变性、老年斑，对于病程短的病例可能为轻中度，甚至不存在。PET也发现丘脑低代谢是FFI的特征性表现，有时伴有广泛皮质低代谢。中枢神经系统的其他部位，如基底节区、脑干、脊髓通常不被侵犯。

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目前FFI发病机制尚未明确，动物实验显示，REM睡眠期脑电活动起源于脑桥，随后才出现在外侧膝状核。NREM睡眠期与外侧膝状核背侧、丘脑、脑干神经元电活动密切相关。REM期蓝斑去甲肾上腺素能神经元、脑干中缝核5-羟色胺能使神经元电活动增强，下丘脑组胺能使神经元活动减弱。有学者推测患者的睡眠觉醒周期形成障碍在一定程度上可以用基底核-皮质环路的障碍来解释。

FFI患者睡眠障碍的核心是睡眠梭形波和慢波睡眠减少，最终引起了总睡眠时间的减少。在病程初始阶段即可见睡眠梭形波和K复合波进行性减少，且睡眠梭形波不能被巴比妥类和苯二氮卓类药物所诱导，总睡眠时间减少、睡眠周期连续性被打破。随着病情进展总睡眠时间进一步减少，且REM睡眠在病程后期彻底消失，NREM睡眠则表现为梭形波进行性减少，θ波增多。正常睡眠周期彻底改变，觉醒和睡眠快速转换或δ波的突然改变。FFI患者颅脑影像学、脑电图均无特异性表现，14-3-3蛋白阳性率不高。对于顽固性失眠伴其他神经功能损害的患者，应注意询问家族史，及早进行多导脑电睡眠监测，重视PRNP基因检测，若发现存在典型突变即可明确诊断。

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睡眠障碍并非是FFI的特征性临床改变，其他类型的朊蛋白病，如散发型致死性失眠症（sporadic fatal insomnia）、散发型克-雅病（sporadic Creutzfeldt-Jakob disease）、遗传型克-雅病（genetic Creutzfeldt-Jakob disease）、吉斯特曼-斯特劳斯综合征（Gerstmann-Sträussler- Scheinker disease）及自身免疫性脑炎（如抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1抗体脑炎和抗IgLON5 抗体脑炎）均可表现为与FFI相似的睡眠障碍，需仔细甄别，其鉴别点见下表。

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目前本病无特效治疗。有人认为睡眠障碍可促使患者过早死亡，改善睡眠有积极意义。γ-羟基丁酸（gamma-hydroxybutyrate，GHB）虽然对本病的快动眼睡眠（REM）和深睡眠（deep-sleep）-快动眼睡眠（SWS-REM）无影响，但可明显增加深睡眠（SWS）时间，缓解病情。

本病进展快，晚期出现呼吸急促、皮质性痴呆、运动减少、木僵、不能站立等，最后陷入昏迷，直至死亡。死亡率为100%，生存周期为7~36个月，中位生存时间为18个月。