2023年10月25日发布 | 132阅读

【综述】重复立体定向放射外科治疗经典三叉神经痛:概况综述

张南

复旦大学附属华山医院

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《Cureus》杂志. 2023年9月 18日在线发表印度Mahima Goel , Nitin U Patil , Romalpreet Singh , 等撰写的综述《重复立体定向放射外科治疗经典三叉神经痛:概况综述。Retreatment of Classical Tic Douloureux With Stereotactic Radiosurgery: A Scoping Review》(doi: 10.7759/cureus.45468. )。


立体定向放射外科外科(SRS),也称为伽玛刀手术(GKS),是一种治疗面部痛性痉挛( tic douloureux,TD)或三叉神经痛(TN)的无创手术。由于缺乏足够的证据表明SRS治疗复发性TD的适应证,本综述旨在评估重复SRS治疗复发性TD的有效性。于2012年1月至2022年12月在PubMed、Scopus和Web of Science数据库中进行文献检索。在获得的215篇初步结果中,最终选择了10篇文章进行综述。


三项研究在复发性TD患者中第三次使用SRS手术。所有研究均为回顾性研究,两种SRS治疗的平均最大剂量为70-90 Gy,累积剂量为120-180 Gy,三种SRS治疗的累积剂量为150-270 Gy。辐照靶区为半月神经节后区(the retrogasserian zone,RGZ)。


重复SRS手术带来80-90%的患者在1 - 4个月内的疼痛缓解,50-90%的患者疼痛缓解良好。20-40%的患者1年后出现疼痛复发。在研究中被注意到术后并发症,如三叉神经功能障碍,面部麻木,轻度角膜干燥(the retrogasserian zone)。


本综述得出结论,重复SRS治疗是一种有效且相对安全的治疗复发性TD患者疼痛的方法。


引言

痛性痉挛(Tic douloureux,TD),又称三叉神经痛(TN),是一种以面部区域为特异性靶点的急性发作和严重程度的慢性疼痛障碍为特征的疾病。这种情况主要涉及三叉神经(也被称为第V颅神经),它负责在头骨和面部各个区域的感觉和神经交流。这种疾病的诊断主要基于典型症状和体征的临床表现,包括突然发作并持续时间从几秒到两分钟不等的阵发性发作,自行缓解的间隔,存在“触发区”,无任何客观的神经功能障碍,无任何其他可识别的面部疼痛原因,最常见的分布在三叉神经的第二或第三支。主要的病理生理机制是三叉神经感觉传入神经的脱髓鞘,特别是在根入口区。脱髓鞘可归因于神经血管冲突,随后引起形态改变,包括压迫三叉神经根。


TN分为两种类型:经典三叉神经痛(CTN)和继发性三叉神经痛(STN),前者病因不明,常采用神经血管减压治疗;后者合并多发性硬化症。TN的一线治疗是卡马西平药物治疗,二线治疗包括各种外科手术,如微血管减压术(MVD)、伽玛刀放射外科(GKS)、经皮球囊压迫(PBC)、甘油根切断术(GR)和射频热凝手术(RTP)。


TN复发率高达6-41%。先前的研究表明,MVD后的复治率为20%,GKS治疗后的为6%,经皮射频根治术后的为57%。持续经历残余或复发疼痛的患者可能需要额外的治疗,包括放射外科或其他方式。伽玛刀手术用于治疗复发性面部疼痛或初始干预后仍未得到充分控制的疼痛。


GKS,也被称为立体定向放射外科(SRS),是一种常用的治疗顽固性面部疼痛与累及三叉神经的TN治疗方式。放射外科的概念最早是由Lars Leksell在1951年提出的。SRS使用来自钴-60源的多个聚焦光束。重复SRS是复发性或难治性TN 患者并发症发生率低的有效治疗方法。自1996年以来,越来越多的文献倡导SRS治疗复发性TD的安全性和有效性。然而,描述重复放射外科疗效的研究很少。此外,关于重复放射外科的适应证或技术,包括患者选择再次治疗标准和给量,缺乏明确的指南。一些作者建议在第二次SRS中使用低剂量,而另一些作者则建议使用更高剂量来有效治疗复发性TD[8]。


迄今为止,2014年仅进行了一项系统综述,以评估重复SRS手术治疗复发性TD的有效性。鉴于围绕SRS在复发性TD管理中的作用的各种争议以及缺乏足够的当前文献,本研究的范围是为了回答主要问题:“SRS是否是治疗复发性TD的有效方法?”次要问题如下:RQ1:男性和女性的结果是否不同?RQ2:这些研究的人口统计学特征(年龄、性别、种族和研究类型)是什么?RQ3:本研究中使用的患者的随访时间是多长?RQ4:初次手术后患者的复发率是多少?RQ5:初始治疗和复发治疗的最佳剂量是多少?RQ6:最佳目标是什么?RQ7:复发病例第二次手术的结果如何?


方法

本综述遵循系统评价和荟萃分析扩展范围评价(PRISMA-ScR)指南和乔安娜布里格斯研究所(JBI)协议的首选报告项目,以提供清晰透明的结果报告。由于本综述使用在线数据库进行,因此不需要伦理委员会的批准。与系统综述不同,概述性综述没有在国际前瞻性系统综述登记(PROSPERO)中注册。

数据搜索的PRISMA-ScR流程图如图1所示。


研究选择和检索策略

系统检索PubMed、Scopus和Web of Science数据库中2012年1月1日至2022年12月31日期间发表的英文文献,使用医学主题词(MeSH Terms),如表1所示。


第一作者(MG)于2012年1月至2022年12月使用MeSH检索词对数据库进行检索,如表1所示。排除重复后,两位独立审稿人(NP和JJ)根据入选标准筛选相关研究的标题和摘要。在排除不相关的文章后,进一步筛选所选文章的全文,以排除不符合纳入标准的研究。本综述记录并报告了排除文献的原因。检索纳入文章的参考文献列表,查找相关研究。评审人员在选择过程的每个阶段之间的任何分歧都通过讨论解决,直到达成共识。


研究的患者/人群、干预、比较和结果(PICOS)标准如下:P(人群/患者),即研究涉及任何性别、年龄、复发的TD患者;I(干预),即使用立体定向放射外科手术进行治疗;C(比较者),即比较SRS程序与初始治疗的有效性;O(结局),即主要结局是疼痛缓解,次要结局是SRS治疗后三叉神经功能障碍或面部麻木治疗复发性TD。


检索的资格标准

纳入标准:纳入所有回顾性和前瞻性队列研究、随机对照试验、2012年1月1日至2022年12月31日之间的研究、SRS用于复发性1型TD病例的初始和重复治疗的研究以及英语的主要研究。


排除标准:病例系列、会议论文、论文、给编辑的信、社论、病例报告或系列、动物研究、系统评价、荟萃分析、2011年1月之前和2022年12月之后发表的研究、关于肿瘤或其他颅内病变(2型TD)引起的TD或非典型面部疼痛的研究、关于死后数据或非人类的研究,以及以英语以外的任何语言发表的研究均被排除在外。


数据提取

根据PICOS标准提取数据。作者姓名、出版年份、出版类型等信息;人口统计资料的详细资料,例如年龄、性别、受试者人数、最初评估方法的类型、最初和最终治疗后的随访率、最初治疗方法、SRS治疗复发性TD的剂量;干预的结果从研究中提取出来。


结果

最初的数据库检索结果是195篇文章,并通过其他来源确定了另外20条记录。两位审稿人在对题目和摘要的初步筛选中,kappa值=0.95,完全一致。分歧由第三位审稿人解决。总共评估了26篇全文文章的合格性。在排除12项研究后,最终纳入10项研究,如图1所示。7项研究第二次使用立体定向放射外科,3项研究第三次使用SRS来治疗复发性或难治性TD。这些研究的详细情况见表2-7。

纳入研究的特点

所有纳入的研究都是回顾性的,并发表在医学神经外科杂志上。研究样本的年龄范围为30-80岁,男性和女性均纳入研究,但有一项研究样本未分类。在所有纳入的研究中,TN在女性中比在男性中更普遍,在右侧比在左侧或双侧更普遍。结果显示,在美国进行了7项研究,在韩国进行了1项研究,在中国进行了1项研究,在法国进行了1项研究]。SRS手术后的平均随访时间为11至50个月,第一次和第二次SRS治疗之间的平均间隔为15至40个月。只有一项研究延长了72个月的时间,而第二次和第三次SRS手术之间的时间间隔为33至60个月。共有515例患者接受了第二次SRS手术,69例患者接受了第三次SRS手术。所有研究报告疼痛主要发生在三叉神经的眼支(V2)和上颌支(V3)。


辐照剂量

所有治疗过程均使用Leksell伽玛刀(瑞典Elekta Instruments AB)进行。通过利用一个4毫米准直器辐射照射给量到一个孤立的等中心(The emission of radiation was administered toward a solitary isocenter, facilitated through the utilization of a 4 mm collimator.)。观察到等中心的位置沿三叉神经,三叉神经功能不全,通常在梅克尔腔的入口或桥前池(The placement of the isocenter was observed to be along the trigeminal nerve, which is dysfunctional, usually at the entrance into Meckel’s cave or in the prepontine cistern)。所有的研究在初始和重复SRS治疗中使用了几乎相同的辐射剂量,在70-90Gy的范围内,除了一项研究使用了25-40Gy的低辐射剂量。在四项研究中,初始和重复GKS治疗的辐射剂量几乎相同,而在其他研究中,辐射剂量则向远端或近端移动。放射剂量以100%等剂量线给予,等剂量中心位于半月神经节后方的半月神经节后区(retrogasserian zone, REZ),靶位置根据神经的长度及其从脑干的出口变化为8mm,但有4项研究使用50%等剂量线。Gupta等人在第三次SRS手术中使用20%等剂量。两种处理的累积剂量范围为120至180 Gy,三种处理的累积剂量范围为150至270 Gy。只有一项研究使用63-64 Gy的低累积剂量重复第二次GKS手术。


治疗结果

疼痛反应:使用巴罗神经学研究所(BNI)疼痛量表评估患者预后。分类系统由六个不同的类组成。在第一类,没有三叉神经痛,不需要药物治疗。在第二类,偶尔会有疼痛,这并不需要药物治疗。在IIIa类中,患者在持续用药的情况下不会感到疼痛。在IIIb类中,疼痛是通过药物来控制的。在第四类,有一些疼痛,但它不能有效地控制药物。最后,在第五类中,患者会经历剧烈的疼痛,没有任何缓解。治疗成功以完全缓解疼痛(BNI评分为I)或充分缓解疼痛(BNI评分范围从II到IIIb)为标志,而评分为IV或V则表明治疗失败,患者接受重复SRS手术。TN1型(TN1)的特征是急性的、刺痛性的、电击样的间歇性疼痛,发生率超过50%,尽管在两次发作之间穿插无痛期。所有的研究都包括TN1患者。大多数重复SRS治疗患者的疼痛缓解超过50% (BNI I-IIIB),在80-90%的患者中。一项研究报告重复SRS 治疗后疼痛缓解100%。30-50%的患者有良好的疼痛缓解(BNI I-II级),两项研究中有85-90%的患者有良好的疼痛缓解,而一项研究中只有3%的患者有良好的疼痛缓解。在接受三次SRS手术的患者中,25-35%的患者在第一次SRS手术中疼痛缓解良好,26-47%的患者在第二次和第三次SRS手术中疼痛缓解良好。在最初和随后的SRS治疗之后,很大比例的患者在前六个月内实现了疼痛缓解。疼痛的停止率与第一次SRS治疗后观察到的结果一致。1年后疼痛复发的患者比例(20-40%)。只有一项研究报告SRS治疗后无复发。


毒性:18-33%的患者在重复SRS手术后出现新的感觉异常。在第三次SRS手术后,两项研究中没有患者出现感觉异常,而在一项研究中只有8%的患者出现感觉异常。其他并发症包括7-13.6%的患者出现轻度角膜干燥,18-30%的患者出现轻度面部麻木。


讨论:

尽管SRS是治疗TD患者疼痛的有效方法,但仍有20-40%的患者出现复发性疼痛,因此正在进行第二次和第三次SRS手术。一些研究试图建立复发性TD的SRS再次治疗反应与各种因素的相关性,包括但不限于年龄、性别、症状持续时间、合并症、三叉痛类型、既往手术治疗、SRS治疗间隔时间、SRS剂量和等中心点数目、治疗神经长度、神经根进入区与等中心的关系以及对初始SRS治疗的反应(Several studies have attempted to establish a correlation between the response to SRS retreatment of recurrent TD and various factors, including but not limited to age, sex, duration of symptoms, comorbidities, type of trigeminal pain, prior surgical treatment, time between SRS treatments, SRS dose and number of isocenters, treated nerve length, relationship between the nerve root entry zone and the isocenter, and response to the initial SRS treatment.)。


年龄、性别和剂量

年龄、性别和初始SRS治疗前的症状持续时间对结果没有统计学意义上的显著影响。大多数研究使用了70-90 Gy的辐射剂量,两次SRS手术的累积剂量为120-180 Gy,三次SRS手术的累积剂量为150-270 Gy。Park等报道,初始剂量小于60 Gy和累积剂量小于150 Gy对疼痛控制效果较差。根据Drovak等的研究,患有致人衰弱性TD的患者应该接受150 Gy的累积剂量,而患有BNI II评分的患者,如果有药物副作用,应该接受较低的剂量。增加辐射剂量可以更好地控制疼痛,但也与三叉神经功能障碍有关。Marquez等使用25-30 Gy的低辐射剂量,只有3%的患者有BNI I-II级评分。


靶区

所有的研究都使用半月神经节后区( retrogasserian target)作为靶区来进行辐射。使用retrogasserian靶区在最大限度地减少脑干受辐射剂量方面具有实质性优势,可能减轻三叉神经感觉和脑干相关因素可能引起的并发症。建议将脑干剂量维持在12 Gy以下,利用距脑干表面5毫米以上的靶距离,以尽量减少副作用。脑干累计剂量超过12 Gy的重复SRS手术与术后毒性有关,10 Gy被认为是脑干内颅神经核的阈值。只有一项研究提到脑干剂量,保持在12 Gy以下。通过使用50%等剂量线,可以将脑干的受辐射效应降到最低,这在以前的研究中已经使用过。如许多研究所做的那样,在重复SRS手术中,通过将照射位置移至远处或近端也可以减少放射损伤。将与脑干的距离增加到5mm以上也有助于减少辐射的影响。


重复SRS治疗后的结果

考虑放射靶区对于疼痛的初步停止及其潜在的副作用具有重要意义。现有出版物中强调的辐射靶区的多样性给确定“最佳”靶区带来了挑战。所有研究均报告80-90%的患者在治疗4个月内疼痛缓解(BNI I-IIIb)。30-40%的患者报告了良好的疼痛缓解(BNI I级)。重复SRS后的疼痛停止率与第一次SRS治疗后的疼痛停止率一致。Raygor等报告了100%的患者疼痛缓解,76%的患者疼痛缓解非常好。疼痛反应差异的原因可能是15名患者的样本量很小。1年后疼痛复发率为20-40%。复发的可能原因可能是由于全脑辐射对白质的影响,主要被认为是脱髓鞘效应,这取决于照射剂量。这导致分数各向异性的减少和弥散张量图像中平均弥散率的增加。据文献报道,这种对白质的影响在治疗后长达一年的时间里被观察到。但在1年后,TN再次出现是常见的,SRS治疗的生物学影响逐渐减弱。从纳入的研究中获得的疼痛停止率的积极预测因素是第一次SRS治疗后的感觉改变,第一次SRS治疗后的面部麻木,第一次SRS治疗后的完全疼痛缓解,以及更长的疼痛缓解期。阴性预测因子为既往SRS治疗后疼痛未缓解]或治疗间隔较长。年龄、性别、疼痛复发时间、TN分布、添加剂量或第一次和第二次SRS之间的间隔无相关性(No correlation was found between age, sex, time of pain recurrence, TN distribution, additive doses, or interval between the first and second SRS )。


毒副作用

科学文献记载,在接受SRS再次治疗后,出现三叉神经功能障碍相关症状的可能性升高。三叉神经部分损伤引起的新的面部感觉症状是重复SRS治疗后的主要并发症。这些症状见于18-33%的患者。其他并发症包括角膜干燥,这可能是轻微到令人烦恼的,味觉改变,下颌无力,和痛性感觉缺失( Other complications include corneal dryness, which can be mild to bothersome, alteration in taste sensation, jaw weakness, and anesthesia dolorosa )。这些感觉障碍的原因可能是在1型TD病例中用于疼痛控制的高辐射剂量。脑干边缘剂量和三叉神经功能障碍的作用是有争议的。关于脑干剂量及其与三叉神经功能障碍相关性的不确定发现可能表明,脑干剂量本身并不是三叉神经功能障碍的唯一决定因素。三叉神经功能障碍通常与疼痛控制结果有关。因此,我们推测,正如最近的弥散张量成像研究所证明的那样,高剂量辐射导致三叉神经束断开,脑干辐射可能导致三叉神经功能障碍。如以往研究所做的那样,减少脑干剂量和改变重复SRS治疗的靶区可以最大限度地减少并发症[10,11,15,16,17]。


第二次SRS治疗后发生新感觉减退(hypesthesia)的预测因素是等中心点放置(与近端放置的靶点相比远端放置的靶点并发症较少)、等中心到脑桥的距离、照射脑桥的累积辐射剂量和照射到REZ的累积辐射剂量。先前的外科手术、治疗前的感觉障碍和等中心点之间的空间分离之间没有明显的相关性(The predictive factors for new hypesthesia after the second SRS are isocenter placement (distally placed shots were associated with fewer complications compared to proximally placed shots), distance of isocenter from pons, cumulative radiation dose to pons, and cumulative radiation dose to REZ . No significant correlation was observed among prior surgical procedures, sensorial deficits prior to treatment, and spatial separation between isocenters )。


局限性

由于治疗复发性TD的最佳剂量和最佳靶区研究存在异质性,本文未能解决这两个重要的研究问题。所有纳入的研究都是回顾性的,没有提到脑干边缘剂量,这是SRS治疗后并发症的一个非常重要的因素。今后还需要多中心、长随访期的前瞻性研究。


结论

研究表明,重复SRS治疗后的疼痛控制率和复发率与初次SRS治疗相似。SRS是一种相对安全且无创的手术,可以有效地用于1型TD的疼痛管理。为了审查该程序的安全性和有效性,必须仔细考虑基线时的个体患者特征和技术复杂性,特别是靶点的放置和放射剂量的给量(particularly the placement of the target and the amount of radiation dosage administered. )。此外,考虑涉及的患者次数和随访时间是至关重要的,因为这些是评估这种治疗的重要标准( it is crucial to consider the number of patients involved and the duration of follow-up, as these are important criteria for the evaluation of this treatment)。

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