本文来源于公众号：神经病学思辨

疼痛是包括人类和动物在内的生命体最基本的神经生理功能之一。

急性疼痛 (acute pain)是漫长的进化过程中赋予具有神经系统的生命体的一种独特的保护性机制，对机体“趋利避害”起到关键性作用。因此，虽然我们都讨厌、畏惧疼痛，但急性疼痛却是一种有益的和必不可少的保护性生理机能。例如，当手指不小心碰到火苗时，我们会下意识地缩手、远离灼烧，随后大脑才会意识到刚刚经历了被火烧的疼痛。

与急性疼痛相对的另一类疼痛，慢性疼痛 (chronic pain)，却是一种病理性的神经系统综合征。顾名思义，慢性疼痛是一种缓慢的、长期存在的临床症状，动辄以月计，甚至以年计。慢性疼痛的存在形式多种多样，常见的症状包括：肌肉骨骼疼痛(fibromyalgia)、慢性腰痛 (lower back pain)、慢性腹痛（Chronic Abdominal Pain）、三叉神经痛 (migraine)、化疗疼痛 (chemotherapy pain)、神经损伤导致的神经病理疼痛 (neuropathic pain)，等等。尽管疼痛发生部位和原发病因各异，但其共同特点是：持续时间漫长、给病人身体和精神造成的累积伤害极大。

在临床治疗过程中，当医师面对慢性疼痛患者时多数人会选择关注周围组织和结构并进行治疗，因为治疗简单直接并且即时有效的，而忽略了中枢疼痛机制也是慢性疼痛中需要考虑的部分。有越来越多的证据表明，在许多慢性疼痛情况下都存在中枢神经系统的过度兴奋，我们需要在治疗过程中增加对中枢敏化患者的脱敏策略。近年来，借助抗抑郁药物治疗慢性疼痛症状的思路逐渐受到广泛关注，一些抗抑郁药物开始出现在治疗慢性疼痛的处方上，但需要指出的是，绝大多数用于治疗疼痛的抗抑郁药都属于标签外使用。

目前，在全球范围内，慢性疼痛已经成为一项重大公共卫生难题。慢性疼痛不仅仅是一种症状，许多研究证明，慢性疼痛本身就是一种疾病，指代那些中枢神经系统中存在的神经可塑性改变，进而导致疼痛传递增强。目前并没有有效治疗慢性疼痛的药物。究其原因，可能主要是由于其发病机理极其复杂，除了外周感觉神经系统的参与之外，大脑内的一些脑区也关键性地参与了慢性疼痛的形成和维持。因此，普通的、作用于外周感觉神经系统的药物，例如阿片类药物（如吗啡），并不能有效打破慢性疼痛的长期性 (chronicity)。

已有循证医学的证据表明抗抑郁药对于慢性疼痛的治疗有效。因为人体除有疼痛传导通路让大脑感受知痛觉外，还有自带的内源性痛觉抑制通路，抗抑郁药例如SNRIs、三环类抗抑郁药等，作为选择性5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）双重再摄取抑制剂，除了治疗焦虑和抑郁等作用外，还因为激活这个疼痛抑制通路，产生镇痛作用。可以缓解疼痛、睡眠和情绪障碍，显著改善患者生活质量.

很多的疼痛早期来自于软组织或者外周神经的损伤，导致了神经传递物质在脊髓中释放增强，进而导致中枢敏化。这些疼痛敏感性的增强可能与痛觉过敏(对正常疼痛刺激的反应过度敏感)或者异位痛(对非疼痛刺激的疼痛反应)有关，最初可能由外周神经损伤和炎症触发。中枢敏感性疼痛可能引起的其他症状包括多部位疼痛、疲劳、失眠、记忆困难和高风险的情绪功能障碍等。抗抑郁药是通过作用于大脑中有助于缓解疼痛的物质（例如血清素），从而起到治疗效果。

神经科学和心理免疫学的新进展还指出，疼痛和抑郁的高共病性可能由大脑和身体中的相同病理生理学过程驱动。研究表明,疼痛和情绪的感觉通路具有相同的大脑区域,如岛皮层、前额叶皮层(PFC)、前扣带皮层(ACC)、丘脑、海马体和杏仁核,尤其是杏仁中央核。血清素能系统的功能障碍与抑郁症和慢性疼痛病有关。这种功能障碍的中心是背中缝核（DRN）,这一结构既涉及到慢性疼痛,也涉及到抑郁,因为它的投射刺激了一些大脑结构,如丘脑、杏仁核、中皮层、PFC和胰岛素皮质,所有这些都参与了慢性疼痛的中枢调控。最近，研究已经确定了一个新的途径参与抑郁和疼痛，表明 DRN 发送投射到杏仁中央核的生长抑素能神经元（SOMceA）。这种与缰外侧通路的联系可能至少介导共病抑郁症状的某些方面;但还需要进一步的研究来确定其中的神经递质和结构的影响机制。

也有研究认为，抑郁的发生与遗传、心理、神经内分泌等因素诱发中枢5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺、Ach和神经递质含量降低及其受体功能下降有关，而5-HT、NE在下行疼痛调节系统中起重要作用（见下图），其功能失调使得大脑接受放大的疼痛信号，导致疼痛感知。因此，作用于5-HT、NE的抗抑郁药可能通过增加突触间隙中5-HT和NE来治疗抑郁症，并在疼痛传导途径中的下行通路中发挥作用，阻断通往脑的疼痛信号来治疗神经病理性疼痛。抗抑郁药治疗慢性疼痛其主要机制可能：先是增加脊髓中去甲肾上腺素含量；其次是作用于蓝斑，直接抑制疼痛，激活受损的下行去甲上腺素能抑制系统；再次是增加中枢神经系统中多巴胺和5-HT 含量，辅助增强去甲肾上腺素的抑制作用。

慢性疼痛中枢治疗的主要抗抑郁药，包括三环类抗抑郁药（TCAs），选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs；如氟西汀，西酞普兰），5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs；如度罗西汀，米那普仑），及一些“非典型的”抗抑郁药（如，米氮平）。

因为TCAs和SNRIs能导致去甲肾上腺素和羟色胺活化，因此对一般的慢性疼痛有效。

一些TCAs（如丙咪嗪和阿米替林）很难达到高剂量，因为它们有潜在地抗胆碱和抗组胺作用，会产生副作用：眼干/口干，便秘和立位性头晕。阿米替林是治疗慢性疼痛的有效药物，但因其心血管等不良反应，现被临床归为非一线使用药物。其他TCAs（如去甲替林和地昔帕明），副作用较少。

SNRIs没有TCA的副作用，只对疼痛有效。度洛西汀是唯一获得美国FDA批准的治疗慢性疼痛的抗抑郁药。虽然文拉法辛不是FDA批准的治疗疼痛的药物,但它能有效治疗不典型的面部疼痛,减轻疼痛性多神经病、糖尿病性周围神经病和偏头痛

SSRIs对疼痛不是很有帮助，效果远不如TCAs但如果焦虑症状加重，可以考虑单独使用SSRIs或联合低剂量TCA。注意考虑SSRIs对肠道症状的影响也是很重要的；SSRIs的羟色胺作用增加了胃肠道转运率，能导致腹泻（即对便秘有帮助），而TCAs降低结肠转运率，能导致便秘。虽然SSRI是抑郁症最多的处方药,但不推荐将其作为治疗慢性疼痛的一线药物。这是因为SSRIS增加了出血的风险,包括胃肠道出血和出血性卒中。

另一些可以考虑的精神类药物是米氮平，是一种非典型的抗抑郁药，对恶心、呕吐和厌食尤其有帮助。丁螺环酮，是一种抗焦虑药，有血清素作用，能增加肠道的依从性，尤其能增加胃的容受性舒张而增加了功能性消化不良（餐后不适综合症）。非典型抗精神病药如低剂量喹硫平（50～100mg；不是精神分裂症治疗剂量600～800mg）能导致正常睡眠降低焦虑，增强抗抑郁药对疼痛的效果。阿立哌唑是另一种非典型的抗精神病药物，没有镇静作用。

当单一药物不起作用时，可以考虑增强方案（即，低剂量联合药物，来减少副作用、增强成效）。

1,对于顽固性疼痛，一种TCA或SNRI能联合一种非典型药物；

2,对于焦虑和疼痛，丁螺环酮能联合一种TCA/SNRI；

3,对于发生恶心，可以考虑米氮平加入到一种TCA或SNRI。

抗抑郁药在慢性疼痛治疗中效果明确，起效需要1～2w。抗抑郁药治疗不仅可以改善疼痛，还可以减少患者情感上的痛苦、疲乏、睡眠障碍、紧张等，从而改善患者整体的健康水平和生活质量。但值得注意的是,在临床上，抗抑郁药用于疼痛的治疗，其初始剂量和维持剂量均小于用于抗抑郁的剂量，在规范应用的情况下，其药物不良反应往往是可以避免和耐受的。但考虑疼痛患者治疗中常有合并用药，且基础疾病较多，在实际应用时，应全面评估、权衡利弊，并从小剂量开始，逐步调整。