胶质瘤复发长久以来困扰着病人和神经外科医生，GLASS联盟对胶质瘤临床样本进行纵向分析已揭示了一系列的进化机制，然而尚无共识仍需进一步研究。复旦大学附属华山医院神经外科毛颖院长/花玮教授团队一直致力于胶质瘤基础和临床转化研究，2015年团队研究发现了复发胶质瘤中Neddylation通路上调（Neuro-oncology，doi: 10.1093/neuonc/nov066）。2021年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类（WHO CNS5）中，星形胶质细胞瘤和胶质母细胞瘤被重新定义为两种不同亚型的胶质瘤，随着胶质瘤分子诊断的发展，胶质瘤研究已进入精准化时代。为揭示星形胶质细胞瘤和胶质母细胞瘤进展复发过程中独特的进化路径，团队成员收集了65对原复发配对胶质瘤样本进行基因组学研究，揭示了驱动基因突变、拷贝数变异和染色体非整倍体在两种不同亚型胶质瘤进展中的特点，文章于2023年9月发表于Nature子刊 NPJ Precision Oncology。

研究结果

该研究纳入了65例患者原发和复发配对的胶质瘤样本，根据WHO CNS5分类标准被分为三个不同亚型：2/3级（较低级别）星形胶质细胞瘤（11例）、4级星形胶质细胞瘤（8例）和胶质母细胞瘤（46例）。通过全外显子测序发现在胶母中频繁发生TP53、EGFR、NF1和PIK3CA等驱动基因的突变。与星形胶质细胞瘤相比，胶母复发时间更短，且原复发共有的单核苷酸变异比例更高；同时胶母原复发共有的单核苷酸变异比例与无进展生存时间呈负相关。

既往研究发现非整倍体是星形胶质细胞瘤的预后指标，该研究聚焦于非整倍体水平在不同亚型胶质瘤复发过程中的变化。经分析，较低级别星形胶质细胞瘤复发时非整倍体水平递增，而4级星形胶质细胞瘤则呈下降趋势；胶母复发时变化多样。该研究继续比较了原复发胶质瘤间拷贝数变异及驱动基因的变化，发现2/3级星形胶质细胞瘤在进展中染色体臂水平的变化远高于4级和胶母，其中1q、6p的获得或13q缺失与预后不良相关。通路富集分析发现较低级别星形细胞瘤在复发过程中涉及了更多通路，如HIF-1、PI3K-Akt、Jak-STAT等信号通路等。这些结果表明，较低级别星形胶质细胞瘤的复发需要积累更多基因层面的分子事件。

该研究进一步分析较低级别星形细胞瘤中1q、6p和13q的基因事件及表达变化，有16个基因显示出拷贝数水平的变化与转录上调一致，生存分析显示聚集于6p中的12个基因与其不良预后相关，其中VEGFA也明显与预后相关。公共数据库分析验证了VEGFA高表达也与复发较低级别星形胶质细胞瘤的不良预后相关，另外独立的配对样本免疫组化染色同样证实了其复发时表达上调，说明VEGFA可作为复发较低级别星形胶质细胞瘤的预后指标。

结论

复旦大学附属华山医院神经外科张金森、冯源和泛生子基因科技有限公司李广浩博士为本文的第一作者，泛生子公司曹丹丹博士团队为该研究生信分析提供了帮助。该研究获国家自然科学基金、国家重点研发计划、上海市申康医院发展中心、中国医学科学院临床与转化医学研究专项等项目支持。

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