【大家说】栏目，关注脑疾病转化医学前沿，综合研究成果概述、研究作者自述和国内权威专家解读。本期栏目，我们特别邀请到来自北京协和医院的王裕教授，为我们解读并分享最新发表在《THE LANCET Oncology》上关于原发性成人高级别胶质瘤的细胞毒性和免疫刺激联合基因疗法：首次人体I期试验的研究成果。
一、研究概述
起源于星形细胞、少突胶质细胞或室管膜的高级别胶质瘤（HGG）是成人最常见的原发性脑肿瘤类型。HGG预后较差，即使采用标准治疗，患者的中位总生存期（OS）约为14~16个月。采用直接或有条件杀伤肿瘤的病毒载体进行恶性胶质瘤基因治疗，人体中已被证明是安全的。然而，基因治疗的重要挑战仍然存在，包括原位直接杀死肿瘤细胞的效率低下以及转基因治疗产品分布不均，导致浸润性恶性细胞无法清除。
启动有效的抗癌免疫反应需要功能性树突状细胞，但此类细胞并不存在于无炎症的中枢神经系统（CNS），这可能是抗HGG免疫反应缺失的原因。采用FMS样酪氨酸激酶3配体（Flt3L）的治疗可将树突状细胞招募至肿瘤微环境当中。单纯疱疹病毒1型胸苷激酶（HSV1-TK）是一种酶，可使前药伐昔洛韦（Valacyclovir）磷酸化，并转化为可以诱导分裂细胞（如HGG中的细胞）死亡的核苷类似物。通过结合Flt3L和条件性细胞毒性HSV1-TK，招募至肿瘤微环境的浸润性树突状细胞会暴露于内源性胶质瘤抗原（由HSV1-TK依赖性肿瘤细胞毒性释放），并被TLR2拮抗剂（如HMGB1）激活。而后，这些树突状细胞便能诱导特异性抗胶质瘤免疫反应，对抗手术切除后残留的恶性胶质细胞。这种“双载体”治疗的安全性已经在啮齿类动物、狗和绒猴上得到证实，但尚未在人类中进行确认。
最近，一项剂量探索试验首次在人体中评估了表达HSV1-TK（Ad-hCMV-TK）和Flt3L（Ad-hCMV-Flt3L）的两种腺病毒载体用于HGG治疗的安全性和活性，相关结果于2023年9月发表在《THE LANCET Oncology》（IF：51.1/Q1）上。
2014年4月8日至2019年3月13日期间，18名HGG患者入组并纳入分析，其中8名女性，10名男性。神经病理学检查结果显示，患者中有14例（78%）胶质母细胞瘤（GBM）、3例（17%）胶质肉瘤和1例（6%）间变性室管膜瘤。
这些未经治疗、年龄18~75岁、确诊新发HGG并接受神经肿瘤学标准（iRANO）的免疫治疗反应评估、KPS≥70分的成人患者在最大程度安全切除后，接受了表达HSV1-TK和Flt3L的腺病毒载体肿瘤床注射。研究共包括6个病毒颗粒剂量递增队列（每个队列3名患者）。在注射病毒载体和标准先期放化疗后的1~3天和10~12周，患者分别接受了疗程14天的伐昔洛韦治疗（口服2g，一日3次）。
主要终点是Ad-hCMV-Flt3L和hCMV-TK的最大耐受剂量。结果显示，患者对治疗的耐受度良好，未观察到剂量限制性毒性。试验设计的病毒颗粒剂量均未达到最大耐受剂量。所有治疗组中最常见的3~4级严重不良事件包括伤口感染（2名患者发生4次）和血栓栓塞（4名患者发生5次）。1名患者因不良事件（呼吸衰竭）死亡，但与研究治疗无关；研究中未发生治疗相关的死亡。
次要终点方面，患者自入组时间开始的中位总生存期为21.3个月（95%CI，11.1~26.1）。12个月和24个月的总生存率分别为72.2%（95%CI，45.6~87.0）和38.8%（17.5~60.0）。在18名患者中，3名患者在3年时仍然存活，2名患者在4年时仍然存活，1名患者在入组后59个月仍存活。研究者对所有患者的疾病进展进行了观察，中位无进展生存期（PFS）为9.9个月（95%CI，7.3~13.3）。
此外，18名患者中有8名因肿瘤复发进行了二次切除，因此可进行治疗前后的对比分析。值得注意的是，联合递送两种转基因载体后，患者体内的CD8+T细胞（p<0.0001）和浆细胞样树突状细胞（p<0.0001）显著增加。而且，观察到的HSV1-TK阳性表达持续最久达17个月，Flt3L血清浓度在治疗2周后仍显著增加（p=0.0041），提示双载体治疗后免疫反应持久存在。
研究者还分析了肿瘤细胞、免疫细胞和其他肿瘤微环境细胞的空间分布情况。结果发现，8名患者中有6名在接受治疗后免疫区域（由高密度CD45+淋巴细胞定义）增大；8名患者的肿瘤区域（由高密度SOX2+肿瘤细胞定义）均减小。
综上，这项研究证实，结合两种腺病毒载体治疗HGG是安全可行的，值得在1b/2期临床试验中做进一步探究。提示双载体治疗后免疫反应持久存在。
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文章来源
二、作者自述
通讯作者、美国密歇根大学医学院神经外科学系的Pedro Lowenstein教授表示，“这项研究源于以进化假说为基础的理论观点，且首次在胶质瘤试验模型中进行测试。研究聚焦于HGG的两类基因疗法，一是蛋白质HSV-1-TK和维德思（Valtrex，盐酸伐昔洛韦片）的结合，二是为大脑招募重要免疫细胞的蛋白质Flt3L。”
另一位作者、美国密歇根大学医学院神经外科学系的Oren Sagher教授表示，“能够使用如此流程化方式将一种新疗法从实验室转化至临床研究，是非常令人振奋的，同时这也是转化医学的一项杰作。”
此外，同是研究作者的美国密歇根大学医学院神经外科学系&罗杰癌症中心的Maria Castro博士补充道，“经过多年努力，我们终于能高兴地报告此项治疗的人体试验结果，这将为相关脑肿瘤患者带来更好的治疗。”
三、王裕教授的权威解读
参考文献：
1. Bernstock JD, Ling A, Chiocca EA. Combined gene therapies for high-grade glioma. Lancet Oncol. Sep 2023;24(9):949-950. doi:10.1016/S1470-2045(23)00389-3
专家介绍
王裕 副主任医师
北京协和医院神经外科
北京协和医院神经外科副主任医师，副教授，医学博士，硕士研究生导师
中国医师协会脑胶质瘤专业委员会全国委员
中国医师协会脑胶质瘤专委会分子诊疗专业委员会委员
中国胶质瘤协作组成员
北京医学奖励基金会脑转移瘤专家委员会秘书长
北京医学会神经外科转化医学学组委员
世界华人医师协会智慧医疗委员会委员
北京抗癌协会神经肿瘤青委会委员
主要致力于脑胶质瘤、脑转移瘤等颅内恶性肿瘤的多模态影像引导的精确神经外科手术切除，以及放、化疗、靶向及免疫、生物治疗在内的综合治疗。与此同时还擅长于影像引导下综合应用立体定向技术、神经导航技术、神外机器人辅助技术进行颅内病变精确活检手术，以期最小的代价获取病理诊断，指导患者下一步治疗
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