《Journal of Korean Medical Science》杂志 2023 年10月16日在线发表首尔Soonchunhyang University Seoul Hospital的Hye Ran Park , Sang Soon Jeong , Jung Hoon Kim ,等撰写的《伽玛刀放射外科治疗伴或不伴听力损失的单侧听神经瘤后10年以上的长期预后。Long-Term Outcome of Unilateral Acoustic Neuromas With or Without Hearing Loss: Over 10 Years and Beyond After Gamma Knife Radiosurgery》（doi: 10.3346/jkms.2023.38.e332.）。

背景:

自1998年首次报道162例接受伽玛刀放射外科(GKS)作为单侧听力损失听神经瘤(ANs)初始或辅助治疗的患者的长期预后以来，尚未有关于GKS实践变化的综合分析报告。

单侧感音神经性听力损失最常见的原因是突发性耳聋、 Menière病（梅尼埃病）和桥小脑角肿瘤。早期诊断听神经瘤(AN)或其他内耳道或桥小脑角病变需要特别注意。一般来说，听神经瘤是良性的，生长速度缓慢，每年0 - 1.8毫米或生长停止。尽管AN不是危及生命的肿瘤，但它可以通过压迫或刺激三叉，外展或面神经以及前庭神经而影响生活质量。长期的ANs也可能导致脑干受压迫或脑积水，需要脑室-腹膜(VP)分流术。

自1969年首次采用放射外科治疗AN以来，立体定向放射外科(SRS)已显示出良好的肿瘤控制和低发病率，被认为是AN手术切除的可接受替代方法。尽管关于AN的最佳治疗方法存在争议，但SRS因其有效性和低侵袭性而越来越受欢迎。

自1998年Kondziolka等首次报道了162例接受伽玛刀放射外科(GKS)作为听神经瘤初始或辅助治疗的患者的长期结果以来，尚未有关于GKS实践变化和ANs患者长期结果的综合分析报告。本研究的目的是回顾性评估单个机构中接受GKS治疗ANs患者的长期结果。包括肿瘤控制率、听力保存及相关并发症，并提供文献综述。

方法:

我们对106例接受GKS作为初始治疗的单侧散发性ANs患者的长期预后进行了回顾性研究。患者平均年龄50岁，平均初始肿瘤体积3.68 cm3(范围0.10 -23.30 cm3)。中位肿瘤边缘剂量为12.5 Gy(范围8.0-15.0 Gy)，中位随访时间为153个月(范围120-216个月)。

从1997年12月到2004年12月，272名ANs患者在伽玛刀中心接受了285次GKS治疗。为了研究GKS作为AN的初始主要治疗选择的结果，98例先前接受过手术切除或放疗的患者被排除在外。排除了26例诊断为神经纤维瘤病II型的患者和47例临床随访期小于10年的患者。其余106例单侧散发性ANs且既往无手术切除或放疗史的患者纳入本回顾性研究。

患者平均年龄50岁(范围21-76岁)。男性48例(45.3%)，女性58例(54.7%)。平均临床随访时间为153±23个月(中位148个月;范围:120-216个月)。最常见的首发症状是听力困难(69例，65.1%)，其次是耳鸣(53例，50.0%)、头晕(23例，21.7%)、头痛(22例，20.8%)、面部感觉异常(10例，9.4%)、面部感觉减退(9例，9.3%)、面瘫(2例，1.9%)和面肌痉挛(2例，1.9%)。2例面瘫患者听力完全丧失，没有影像学发现提示面神经鞘瘤。3例(2.8%)患者意外偶然发现无临床症状。肿瘤局限于内听道(IAC) 25例(23.6%)，桥小脑角(CPA)池肿瘤12例(11.3%)，肿瘤同时占据IAC和CPA池69例(65.1%)。作者根据肿瘤成分对所有肿瘤进行分类;单纯实质性肿瘤89例(84.0%)，囊性混合成分17例(16.0%)。初始肿瘤体积平均为3.68±4.42 cm3(范围0.10 ~ 23.30 cm3)。

在106名入组的患者中，56名(52.8%)的听力根据Gardner Robertson (G-R)量表评分为有效;G-R I级32例，G-R ii级24例，G-R III级17例，G-R IV级3例，G-R V级30例为非有效性听力组。

立体定向放射外科治疗

局部麻醉下行放射外科治疗，并辅以静脉镇静。患者使用Leksell伽玛刀(B或C型, Elekta Instrument AB)和Leksell伽玛刀计划(瑞典斯德哥尔摩，Elekta)进行治疗。中位肿瘤边缘剂量为12.5 Gy(范围8.0-15.0 Gy)，中位覆盖率为94%(范围90-99%)，肿瘤边缘等剂量线为45% - 50%(中位等剂量线为50%)。耳蜗平均受照剂量为3.60±2.60 Gy，最大剂量为7.95±2.60 Gy。耳蜗核的平均受照剂量为4.64±2.46 Gy，最大剂量为9.17±2.90 Gy。

随访和结果分析

患者在SRS治疗后1、3、6和12个月进行随访临床评估，此后每年进行一次。术后6、12、18、24个月分别进行磁共振成像(MRI)检查，此后每半年进行一次。肿瘤的影像学体积状态由最后一次随访肿瘤体积与初始体积的百分比决定，并分为增加(≥120%)，平稳(80-120%)或减少(<80%)。

结果:

肿瘤体积增大11例(10.4%)，稳定27例(25.5%)，缩小68例(64.2%)。精算3年、5年、10年和15年肿瘤控制率分别为95.3±2.1%、94.3±2.2%、87.7±3.2%和86.6±3.3%。肿瘤体积≥8 cm3的患者10年精算肿瘤控制率显著降低(P = 0.010)。维持Gardner-Robertson量表等级相同的比率为28.6%，听力可用的比率为46.4%。新发面神经病变和三叉神经病变发生率分别为2.8%和4.7%。接受小于12 Gy边缘剂量的患者肿瘤控制失败率(P = 0.129)和新发面部或三叉神经病变率(P = 0.040和0.313)较高。

肿瘤控制

在这项研究中，所有106名患者在研究时都还活着。最后一次随访时的MRI体积评估结果如下:体积增加11例(10.4%)，保持不变27例(25.5%)，减少68例(64.2%)。精算3年、5年、10年、15年肿瘤控制率分别为95.3±2.1%、94.3±2.2%、87.7±3.2%和86.6±3.3%(图1)。

图1 GKS后的累积肿瘤控制率。(A) 106例患者的累积肿瘤控制率。精算3年、5年、10年和15年肿瘤控制率分别为95.3±2.1%、94.3±2.2%、87.7±3.2%和86.6±3.3%。(B)肿瘤累积控制率根据初始肿瘤体积分为4组。10年精算肿瘤控制率分别为92.7±4.1%、90.0±5.5%、91.3±5.9%、58.3±14.2%。分别为1 cm3、1 - 4 cm3、4-8 cm3和≥8 cm3 (P = 0.010)。(C)肿瘤累积控制率按边缘剂量分2组。初始边缘剂量<12 Gy和≥12 Gy组10年的精算肿瘤控制率分别为69.2±12.8%和90.3±3.1%; (P = 0.032)。

在单因素或多因素分析中，与肿瘤控制失败相关的预后因素均无统计学意义(补充表1)。

在GKS治疗后的24个月内，观察到35例患者(33.3%)的肿瘤体积比初始体积立即扩大120%以上。GKS与肿瘤体积扩大发生的中位间隔为6个月(范围6 - 24个月)，平均体积扩大率为148.9%(范围120.51-559.5%)。在随访3个月或6个月时，约60%的患者在MRI上表现为中心增强效果缺失(补充表2)。我们未发现增强效果改变与肿瘤控制之间存在显著相关性(P = 0.913)。

听力保护

GKS治疗前听力正常的患者56例(52.8%);G-R I级32例，G-R II级24例。在最后的随访中，通过G-R量表评分来确定听力结果。在56例GKS时听力正常的患者中，16例(28.6%)患者保持相同的G-R等级，26例(46.4%)患者保持听力正常，40例(71.4%)患者出现听力恶化(PTA升高≥20 dB)。基线时G-R评分等级及末次随访见表1及补充图1。听力保留组与听力丧失组在GKS时的耳蜗剂量(平均±SD, 4.50±2.21 Gy)差异无统计学意义(4.87±2.95 Gy, P = 0.569)。

表1 GKS治疗前后G-R量表

面部神经病变

两名在GKS治疗前经历面神经病变表现为面瘫的患者都经历了面瘫的改善，但House-Brackmann (H-B)面神经评分下降。术后随访期内，面神经保存率为97.2%。3例(2.8%)出现新发面神经病变。新发面神经病变患者肿瘤体积明显大于未发面神经病变患者(9.44±9.34 cm3 vs. 3.57±4.19 cm3,P = 0.023)。每例患者的边缘剂量分别为9、12、12 Gy，剂量均不高于其他患者。3例患者中仅有1例出现短暂性体积增大，但最终肿瘤缩小并得到控制。

三叉神经病变

GKS治疗前有三叉神经病变19例(17.9%)，如感觉异常(10例)和感觉不足(9例)。在出现感觉异常的10例患者中，5例患者(50.0%)症状缓解，5例患者(50.0%)在GKS治疗后保持静止。GKS后三叉神经保存率为94.3%。新发三叉神经病变5例(5.7%)，3例感觉不足，2例感觉异常。5例患者中2例出现短暂性体积增大，但5例患者肿瘤均得到控制。新发三叉神经病变患者的平均初始肿瘤体积明显大于未发三叉神经病变患者(9.71±10.73 cm3 vs 2.46±2.71 cm3,P<0.001)。

伴有听神经瘤的脑积水

在GKS时，5例患者(4.7%)出现脑积水，定义为Evans比率>0.3. 其中4例出现脑积水相关症状，2例放射外科治疗前行VP分流术以转移脑脊液。随访期间发现新发脑积水5例(4.9%)。2例患者因症状相关性脑积水需要VP分流术。GKS和放置VP分流器之间的间隔时间分别为3年和12年。

延迟囊肿形成

89例实体瘤患者中，7例(7.9%)在随访期间出现延迟囊肿形成；6例患者出现瘤内囊肿，1例患者出现瘤外囊肿(补充图2)。GKS和囊肿形成的中位间隔时间为6个月(范围6 - 60个月)。5例患者因囊肿接受密切观察，2例患者分别在GKS后58个月和84个月行手术切除。

补救性治疗

GKS治疗后，8例患者需要额外治疗。6例因肿瘤生长不可控而行手术切除，2例因脑积水行VP分流引起相关症状。6例接受手术切除的患者，从GKS到进一步手术切除的中位时间间隔为66个月(范围18-132个月)。6例患者组织学诊断均符合神经鞘瘤。

讨论：

本研究精算肿瘤控制率5年为94.3%，10年为87.7%，与既往报道一致。

在肿瘤对照组中，所有肿瘤均缩小，如图2A所示。基于此图，我们提出了一个公式，可以用线性回归分析预测SRS后前2年肿瘤体积的变化。使用该公式，可以预测SRS后t个月肿瘤体积(y)的近似变化百分比:y(t) = 100−0.471t。

我们还绘制了所有126例患者的肿瘤体积，包括肿瘤控制失败组和影像学随访至少2年的患者，由于随访时间少于10年而被排除在本研究之外(图2B)。在本研究的14例肿瘤控制失败的患者中，有6例患者在GKS后5 - 11年的晚期出现肿瘤体积突然增大。我们建议进行5年以上的影像学随访，以评估GKS后AN患者的肿瘤控制结果。

图2按时间顺序绘制肿瘤体积图。(A)肿瘤对照组肿瘤体积图。GKS治疗不仅可以阻止肿瘤生长，而且随着GKS后的时间推移，还可以逐渐诱导肿瘤体积缩小，150个月后平均约为60%，而GKS治疗时肿瘤体积为100%。在前2年，由于放射线对血管的损伤，肿瘤出现暂时性肿胀，难以预测，但2年后大体与肿瘤体积的变化一致。我们提出了一个公式，可以用线性回归分析预测SRS治疗后2年后肿瘤体积的变化。利用该公式，可以预测SRS治疗后t个月肿瘤体积(y)的近似变化百分比，如图所示:y(t) = 100−0.471t。(B)所有126例患者的肿瘤体积图，影像学随访至少2年。由于本研究的对象是随访超过10年的患者，因此由于研究设计的原因，可能会出现偏倚。为了克服这一点，该图表示所有126名临床随访时间少于10年的患者的肿瘤体积图，如果他们接受了至少2年的随访图像。GKS =伽玛刀放射外科，SRS =立体定向放射外科。

我们发现33.3%的患者在GKS后24个月内肿瘤体积扩大。在文献综述中，短暂性体积扩张的发生率为5% - 39%，并且已知体积扩张持续至GKS治疗后24-30个月。本研究中，35例GKS治疗后体积扩张的患者中，28例(80%)最终获得肿瘤控制，7例(20%)患者肿瘤持续生长(补充图3)。1例患者因肿瘤体积增大及相关症状行手术切除。1例患者虽有头晕加重，但因年龄及合并症未手术，仍在密切观察中，其余5例患者无相关症状，仍在密切观察中。

虽然GKS治疗后其他颅神经病变的风险显著降低，但听力保留的风险仍在40%至70%之间。由于早期使用高质量的MRI，随着听力有用或正常的患者数量的增加，听力保护已成为一个更重要的问题。

在本研究中，在GKS中位肿瘤边缘剂量12.5 Gy后，维持相同G-R评分等级和保留有效听力的比率分别为28.6%和46.4%。GKS治疗前的纯音平均值越低，GKS治疗后维持正常听力的比率越高。在未经治疗的随访研究中，平均年听力损失速度为2.3 dB/年。其他比较观察和手术干预的研究建议在听力保护方面积极治疗而不是观察。

由于匹兹堡小组研究了与16 Gy或更高的高剂量相比，12-13 Gy的低剂量的优越性，12-13 Gy的GKS治疗AN提供了高的肿瘤控制率和低的有效听力损失率和颅神经病变发生率。我们考虑的GKs计划的因素主要是肿瘤体积和有效听力保护。在大多数肿瘤不是很大的患者中，处方的边缘剂量为12Gy。如果肿瘤侧无听力，则给予13 Gy以获得满意的肿瘤控制。对于肿瘤体积大但听力正常的病例，建议使用12Gy或更小的边缘剂量来保持听力正常。为了探讨ANs的最佳剂量，我们将肿瘤边缘剂量分为5级(<12Gy, 12Gy, 12.5 Gy, 13Gy，和>13 Gy)，比较肿瘤控制率、有效听力保存率和颅神经病变发生率。如补充表3所示，边缘剂量小于12 Gy的患者肿瘤控制失败率(P = 0.129)和新发面部或三叉神经病变率(P = 0.040和P = 0.313)更高。

最近发表的研究表明，生物效应剂量(BED)，而不是绝对剂量，与临床结果，包括听力保存和肿瘤控制率有显著相关。通过考虑各种因素，包括总辐射剂量、分割方案和肿瘤的放射生物学参数，BED旨在提供对放射治疗生物学有效性的更准确估计。在确定最佳剂量时，有必要参考近年来有关BED的研究成果。

1998年Kondziolka等证实了放射外科治疗听神经瘤后的长期疗效后，放射外科治疗已成为显微手术的一种替代治疗方法，特别是对于椎管内或中小型肿瘤。从那时起，ANs的放射外科患者每年都在稳步增加。根据Elekta提供的数据，2019年AN占所有GKS病例的8.8%左右，累计接受GKS的AN患者人数从1998年的10730人增加到2019年的125710人，增加了11.7倍。

表2总结了报道放射外科治疗AN的长期结果的文献。与Kondziolka组的第一篇报道相比， ANs的放射外科治疗趋势发生了变化，虽然边缘剂量从最初的16-17 Gy逐渐降低到现在的12-13 Gy，但大多数研究的肿瘤控制率保持在95%以上。由于边缘剂量的减少，面部和三叉神经的保存较前有所改善，但听力的保存率无明显变化。

表2先前的研究报告了GKS治疗ANs的长期结果

为了重申放射外科在ANs中的作用，我们进行了一项荟萃分析，比较放射外科和显微手术作为中小型散发性ANs的主要治疗方法，结果显示，尽管显微手术组肿瘤控制率更好，但放射外科组在面神经和听力保存结局和生活质量方面更优越。

图3.1例患者使用框架接受FGKS治疗AN。在引入ICON™之前，我们使用框架实现了FGKS。本病例是一例因AN而接受FGKS的患者。一名左侧3.2 mL的成年AN患者接受了连续4天的FGKS治疗，边际剂量为5 Gy /分割。之后，对进行性脑积水需要进行额外的脑室-腹膜分流术。52个月后，第二阶段FGKS连续5天，边际剂量为6 Gy /分割。随访10个月的MRI证实肿瘤内出现萎缩和坏死。FGKS =分割伽玛刀放射外科，AN =听神经瘤，MRI =磁共振成像，VP =脑室-腹膜。

将GKS作为AN的主要治疗方法仍存在争议，这是作为大型AN的管理和更好的听力保护的替代方案。我们可以考虑在40岁以上人群的健康筛查中纳入脑MRI和听力测定，以便在听力损失发病前进行早期诊断。次全切除并保留功能，然后进行GKS或分割GKS (FGKS)可以作为治疗大型ANs的替代方案(图3)。随着最近ICON™型的引入，无框架FGKS的临床经验正在逐渐积累，在不久的将来可能会利用积累的结果进行剂量优化。

与之前的研究相比，这项研究包括了接受长期随访的患者。然而，这项研究有一些缺点。其中之一是回顾性研究设计;从医疗记录中获得的信息是有限的。此外，由于只纳入了随访时间超过10年的患者，因此可能存在选择偏倚。需要在前瞻性控制下进行更系统的研究。

结论:

GKS作为ANs的初始治疗方法，在控制肿瘤、保留可使用的听力和预防脑神经病变方面有一定的作用。对于单侧ANs有听力损失的患者，建议尽早行GKS治疗，不仅是为了控制肿瘤，对于无听力损失的患者，也是为了保持听力。

综上所述，对于早期发现的小ANs，采用GKS作为初始治疗手段，可以起到控制肿瘤、保留有效的听力、预防颅神经病变的作用，这可以作为早期GKS治疗ANs的依据。当AN的体积较小且听力得到保留时，GK SRS的治疗效果可以预期更好。对于单侧ANs有听力损失的患者，建议尽早行GKS治疗，不仅是为了控制肿瘤，对于无听力损失的患者，也是为了保持听力。