基因对烟雾病间接血运重建术后侧枝循环形成的影响

家族聚集现象在烟雾病中被公认，这表明遗传因素在该疾病中起着重要作用。例如，全基因组关联研究（GWAS）发现17q25上的RNF213是烟雾病发病的危险因素。RNF213、亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）和血管内皮生长因子（VEGF）相关基因可能与烟雾病患者间接血运重建后的侧枝血管生成有关。

RNF213是第一个被发现的与烟雾病发病密切相关的易感基因。RNF213基因的p.R4810K位点的基因型和临床表型之间有很高的关联性。据报道，共有95.1%的日本烟雾病患者、75.8%的韩国烟雾病患者和31.4%的中国烟雾病患者携带纯合子p.R4810K突变。同时，大量研究显示，RNF213 p.R4810K（GA）杂合子突变的烟雾病患者间接血运重建术后侧枝循环形成更好。

MTHFR是一种依赖于叶酸的酶，它可以催化5,10-亚甲基四氢叶酸转化为5-甲基四氢叶酸。它在氨基酸同型半胱氨酸转化为蛋氨酸的过程中起着重要作用，是同型半胱氨酸和叶酸代谢的关键酶，这两种酶都参与了基因组DNA的甲基化。以往的研究表明，MTHFR基因多态性可能导致MTHFR酶活性的变化，而两种常用分析的单核苷酸多态性rs1801133和rs1801131干扰MTHFR代谢途径，导致血清同型半胱氨酸水平升高。我们团队的最新研究结果显示，rs9651118多态性患者在EDAS后的松岛分级明显优于野生型（TT）患者，无论纯合突变（CC）还是杂合突变（TC）。说明MTHFR基因rs9651118多态性与间接血运重建术后侧枝循环的形成呈正相关。

VEGF是一种主要的血管生成因子，也是内皮细胞增殖的主要调节因子。编码VEGF的基因位于6号染色体上，由一个14kb的编码区组成，包含8个外显子和7个内含子。在肿瘤坏死和各种缺血模型中，VEGF通过缺氧转录激活。缺血刺激脑中VEGF的表达，提示它可能在脑缺血的血管反应中起重要作用。Park等对64例烟雾病患者进行了随访研究，发现VEGF 2634 CC基因型患者间接血运重建术后侧枝血管形成更好。VEGF 2634 G等位基因与儿童烟雾病和侧枝血管形成不良的相关。

Micro RNAs（miRNAs）是一种短的非编码RNA。miRNAs与多种疾病相关，如心血管疾病、中风、动脉瘤和烟雾病。研究表明，miRNAs通过影响内皮细胞的活性来直接调节血管生成，或通过调节促进或抑制血管生长的蛋白的表达来间接调节血管生成。miRNAs在血管生成中具有双重功能。Fang等的研究表明，miR-29b通过调节基质金属蛋白酶2的表达来抑制肿瘤血管生成、侵袭和转移。Wang等发现，脑脊液中的miR-92a-3p、miR-486-3p、miR-25-3p和miR-155-5p可作为新的潜在生物标志物，用于预测成年烟雾病患者EDMS后的血管生成。

生长因子对烟雾病间接血运重建后侧枝循环形成的影响

虽然RNF213已被确定为烟雾病的易感基因之一，但并非所有烟雾病患者都有RNF213变异，这表明烟雾病的病理是一个复杂的过程，涉及遗传、环境和先天血管生成能力。各种生长因子活性的增加或异常促进了内膜增生和平滑肌细胞的迁移，这可能参与了烟雾病的病理性血管生成和侧枝循环血管生成。既往研究表明，一些生长因子，如VEGF、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、肝细胞生长因子（HGF）和血小板源性生长因子（PDGF-BB）可能促进烟雾病的血管生成。这一过程包括自身侧枝循环补偿的建立和血运重建后侧枝循环的形成。

VEGF是唯一一种已被证明能影响烟雾病患者血运重建术后侧枝血管重建的生长因子。Kang等发现烟雾病患者血浆和硬脑膜VEGF水平显著升高，这与硬脑膜侧枝补偿的形成有关。VEGF的高表达增加了血管祖细胞的募集，促进迁移、增殖和新生血管，并导致病理侧枝血管的形成，即所谓的烟雾血管生成。另一项研究报道，VEGF的形态学差异可能与儿童烟雾病血运重建术后侧枝循环的形成有关。VEGF-2634 CC在烟雾病患儿中表达较低，并与术后侧枝血管生成相关。He等发现，烟雾病患者中的血清血管内皮生长因子抗体（VEGFR）的表达低于健康对照组，而烟雾病患者中的VEGF的表达高于健康对照组。此外，VEGFR-1和VEGFR-2低表达的患者被发现有更好的侧枝血管生成。

bFGF通过激活缺氧诱导因子（HIF）-α通路，增加内皮细胞运动和VEGF表达，从而促进中胚层和神经外胚层源性细胞的增殖。Takahashi等的一项研究显示，烟雾病患者脑脊液中bFGF水平升高，间接血运重建术后侧枝循环的形成导致bFGF水平升高。这些结果提示，bFGF可能参与了烟雾病的病理通路，并可能是烟雾病血运重建后侧枝循环形成的预测因子。

血管生成相关细胞因子对烟雾病间接血运重建术后侧枝循环形成的影响

烟雾病的病理生理中，血运重建术后侧枝循环形成过程中，多种循环细胞因子和生长因子促进血管生成。

TGF-β1是一种调节细胞生长和分化的多功能蛋白，具有刺激和抑制双重作用。它是结缔组织编码基因表达的主要调控因子，也是一种有效的血管生成因子。Hojo等发现，烟雾病患者的血清和颞浅动脉SMCs中TGF-β1的表达明显高于健康对照组。Chen等发现烟雾病患者，TGF-β1的增加激活VEGF信号通路促进血管生成，表明TGF-β1可以用来预测血运重建术后侧枝循环的形成。同时，儿童烟雾病患者血清中TGF-β1浓度高于成人，这可能是由于血运重建后侧枝循环形成更好所致。这些结果提示，高水平的TGF-β1可能促进儿童烟雾病患者术后血运重建和侧枝循环的形成，并进一步证明了TGF-β1水平与血运重建后形成的侧枝循环有关。

基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的存在与VEGF血管生成素的生物利用度密切相关。MMP-9消化IV型胶原蛋白和其他细胞外基质成分来调节血管生成。Blecharz-Lang等认为MMP-9增强明胶酶活性，导致IV型胶原降解和重构，进而可能导致烟雾病的病理血管生成。血清MMP-9水平升高可促进烟雾病患者子宫内膜增生和侧枝血管形成。既往对烟雾病患者的研究发现，慢性缺血导致基质金属蛋白酶和VEGF的增加，一旦血管重建手术改善了缺血状态，就会导致基质金属蛋白酶和VEGF的下降。Sesen等研究发现，烟雾病患者尿液中的MMP-2水平可作为特异性的生物标志物，在血管重建术后，它们可能作为侧枝循环形成的良好预测因子。Zhao等的研究表明，间接血运重建术后，血型决定缺血烟雾病侧枝循环形成不良，进一步研究表明MMP-9作为烟雾病出血的预测因子。因此，MMP-9的高表达可能是出血性烟雾病患者血管生成不良的关键机制。

循环祖细胞对烟雾病间接血运重建术后侧枝循环形成的影响

循环祖细胞，主要是CD34+、CD133+和VEGFR2+在烟雾病患者中过表达，并被VEGF等生长因子招募和调控。这些循环祖细胞，如内皮祖细胞（EPCs）、内皮集落形成细胞和平滑肌祖细胞协助血管生成和血管重塑，并可能参与了烟雾病某些阶段的发病机制。

EPCs是骨髓源性细胞，倾向于分化为成熟的内皮细胞。它们作为血管内皮的前体细胞，参与胚胎期和出生后的血管生成，并参与血管内皮损伤的修复，在成人血管生成中发挥重要作用。Rafat等证实，与急性脑血管病患者相比，烟雾病患者中EPCs的动员增加，提示EPCs的募集可能在烟雾病的动脉生成和血管生成中发挥重要作用。我们团队之前的研究表明，烟雾病患者的EPCs数量明显高于健康对照组，同时，进一步研究结果显示烟雾病患者EPCs与EDAS手术后侧枝循环形成的相关性，发现EDAS手术后侧枝循环良好的患者EPCs数量明显高于EDAS手术后侧枝循环较差的患者。因此，EPC计数多少可能是烟雾病患者EDAS手术后侧枝循环形成的关键因素之一。

药物对烟雾病间接血运重建术后侧枝循环形成的影响

目前，还没有有效的药物来逆转或控制烟雾病的进展。虽然血管重建术后侧枝循环形成的具体机制尚不清楚，但既往研究证实，与新生血管相关的EPCs和细胞因子在这一过程中起着重要作用。外周血中EPCs的数量越高，与术后血流重建越好相关。有证据表明，他汀类药物除了调节脂质代谢外，还可以通过促进EPCs的增殖和激活来诱导血管生成。因此，我们的团队分析了EDAS手术后差异侧枝循环的形成与是否口服阿托伐他汀钙的关系，并发现阿托伐他汀钙与EDAS手术后侧枝动脉网络的形成密切相关。长期使用阿托伐他汀病史的烟雾病患者的血流重建效果明显优于无他汀类药物使用病史的患者。

小泡蛋白-1对烟雾病间接血运重建术后侧枝循环形成的影响

Caveolin-1（Cav-1）是囊泡质膜上的一种支架蛋白，参与了癌症和血管疾病的发病机制。过表达Cav-1导致毛细血管的形成加速近3倍，而Cav-1的下调减少了体内外毛细血管的形成，并与病理性血管生成相关。Bang等发现，烟雾病患者的Cav-1显著下降，特别是在RNF213基因变异的患者中。Chung等认为Cav-1下调内皮细胞的血管生成，促进SMCs的凋亡，诱导烟雾病的负性动脉重构，损害血管生成。Zhao等研究了Cav-1在烟雾病患者、急性脑卒中患者和健康参与者中的表达，烟雾病患者血清Cav-1水平在急性卒中组与健康对照组之间，且在血运重建术后升高。因此，术后Cav-1的增加对烟雾病患者侧枝循环的建立起着重要作用。

高同型半胱氨酸血症对烟雾病间接血运重建术后侧枝循环形成的影响

同型半胱氨酸（Hcy）是蛋氨酸代谢中产生的中间含硫氨基酸。血浆Hcy水平升高可导致高同型半胱氨酸血症（HHcy），这是心脑血管疾病和脑小血管疾病发展的独立危险因素。He等研究结果显示HHcy与成年烟雾病患者血管重建术后血管生成不良显著相关。他们指出Hcy抑制HBMECs的增殖、迁移和管形成。

糖尿病对烟雾病间接血运重建术后侧枝循环形成的影响

糖尿病患者更容易发生严重的心脑血管疾病。我们团队研究了烟雾病合并和不合并2型糖尿病（T2DM）患者EDAS术后侧枝循环形成的差异，结论是烟雾病合并T2DM患者术后侧枝循环和临床改善更好。

年龄对烟雾病间接血运重建术后侧枝循环形成的影响

年龄是影响烟雾病患者血运重建术后侧枝血管形成的重要因素之一。研究表明，年龄是心脑血管疾病的主要危险因素，动脉硬化和血管壁老化会导致血管干细胞的数量减少，使内部弹性层更有可能打破，导致血管生成能力降低。Croley等推测老年患者VEGF等因素含量低于年轻患者，老年患者烟雾病血管重建后缺乏刺激侧枝循环的相关因素，导致侧枝血管重建较差。

其他因素对烟雾病间接血运重建术后侧枝循环形成的影响

除上述因素外，烟雾病患者后循环受累、神经功能差、铃木分期晚期、自发性侧枝循环不良是脑缺血严重程度的指标，血管重建术后侧枝血管生长更好。同时，Bao等在一项长期随访研究中发现，部分烟雾病患者在EDAS术后早期没有形成新的侧枝血管。然而，随着铃木分期进展，颈外动脉的新血管开始生长到颅内，并逐渐富集。基于这些研究，颅内缺血的严重程度可能是影响烟雾病血运重建术后侧枝循环形成的主要因素。因此，颅内缺血程度越严重，血管重建后侧枝循环新生血管的生长就越丰富。

神经外科学博士研究生，主要从事脑血管病及脊柱脊髓神经外科方向的基础和临床研究

参与6项国家级/省部级/军队课题，以第一作者身份发表SCI及中文核心论文13篇，其中SCI论文8篇，累计影响因子28.3分

三年级硕士研究生，主要研究方向为非典型烟雾病的临床特征，自然史及侧枝代偿情况

参与国家自然科学基金2项、北京市首发基金1项

截至目前共参与发表SCI论文4篇，总计影响因子17.8分

主要从事缺血性脑血管病的外科治疗

中国微循环学会转化医学专委会委员，中国老年保健协会神经外科学分会委员，北京市医学会神经外科分会颅底外科学组委员

在国内较早开展烟雾病的手术治疗，在《Stroke》、《J Neurosurg》、《Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry》等杂志上发表多篇烟雾病临床论著，参与起草了《烟雾病治疗中国专家共识》，承担国家自然科学及北京市课题各1项，第一作者/通讯作者发表SCI论著17篇，累计影响因子＞80分

享受军队技术人才三类津贴，先后获得军队医疗成果一等奖和军队科技进步一等奖

解放军总医院神经外科医学部派驻第五医学中心神经外科主任

副主任医师，副教授，硕士生导师

长期从事脑血管病的诊疗及研究工作，擅长烟雾病的外科治疗，急性脑卒中的外科治疗

军队高层次科技创新人才工程首批科技青年英才，北京市科技新星获得者，军队优秀专业技术人才一类岗位津贴获得者，解放军总医院“3+1”创新工程新秀人才

兼任中国老年医学会脑血管病分会委员，中国研究型医院学会神经科学专业委员会委员，北京医学会神经外科分会青年委员

目前承担及完成国家自然科学基金项目2项，军队及北京市课题3项，以第一（共一）及通讯作者发表SCI论文22篇，其中中科院1区2篇，TOP期刊5篇，累计影响因子104.9分，参编专著两部，2012年获军队医疗成果一等奖1项，2020年获军队科技进步一等奖1项

主任医师，教授，博士生导师，专业技术三级

国务院政府特殊津贴和军队一类岗位津贴获得者，全军神经外科专业委员会副主任委员，中央军委保健委专家，北京神经科学学会付理事长，北京医学会神经外科委员会常委

长期从事脑血管病及脑肿瘤的诊断治疗、临床教学及科研工作。在国内率先系统开展烟雾病的诊断治疗，到目前为止共完成烟雾病颅内外血管重建手术10000余例，并收集了完整的临床资料和生物样本，疗效居世界先进水平

第一或通讯作者发表相关论文166篇，其中发表于《Stroke》等SCI杂志论文共45篇，总影响因子168.277分

承担国家自然基金、北京市首发基金重点项目、后保部重大军事专项、军委科技委重点课题、国家重点研发计划等课题14项，总研究经费2000余万元

主编出版了第一部《烟雾病》中文专著，牵头编写了《烟雾病治疗的中国专家共识》，参编中文教材2部

“烟雾病的基础与临床研究”于2012年获军队医疗成果一等奖；有关“缺血性脑损伤的诊断治疗的研究”2020年再获军队科技进步一等奖；2014年获得新华网首届“中国好医生”称号，获得科普创新奖；2019年获白求恩精神研究会白求恩式好医生奖；2019年获解放军总医院优秀博士生导师奖；连续五年入选《中国名医百强榜》缺血性脑血管病TOP10；荣立三等功三次

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