《Journal of Neurooncology》 杂志 2023年10月 10日在线发表加拿大 University of Toronto,的Enrique Gutiérrez-Valencia , Irving Sánchez , Adrián Valles ,等撰写的《硬脑膜病：系统综述和荟萃分析。Pachymeningeal disease: a systematic review and metanalysis》（doi: 10.1007/s11060-023-04476-3. ）。

背景:

硬脑膜病(Pachymeningeal disease ，PMD)是一种新发现的脑转移瘤(BrM)失效模式，特异性发生在辅助立体定向放射外科(SRS)治疗后，与柔脑膜病( leptomeningeal disease ，LMD)相比具有独特的预后意义。在这里，我们报告其患病率、预后意义和相关危险因素。

方法:

根据2000年1月至2023年6月在PUBMED和Cochrane上进行系统综述和荟萃分析的首选报告项目进行文献检索。

结果:

我们确定了12项研究，共纳入3992例BrM患者，其中659例(16.5%)在手术加辅助SRS治疗后发生脑膜病(Pachymeningeal disease ，MD)，包括PMD或LMD。研究中MD的平均患病率为20.9%(7.9-38.0%)，其中PMD占54.6%，LMD占45.4%。诊断为PMD和LMD后的平均中位总生存期分别为10.6个月和3.7个月，p = 0.007，差异有统计学意义。在≥2项研究中，仅报告了PMD的2个危险因素，并且根据我们的荟萃分析，它们也被确定为具有统计学意义:幕下位置和受控制的全身性疾病状态。

结论:

虽然PMD对LMD有较好的预后，但它仍然是一个与显著死亡率相关的关键肿瘤事件，并且仍然缺乏认识。PMD主要见于全身性疾病状态和幕下位置得到控制的患者。未来的治疗策略应侧重于减少手术播种和杀灭手术瘤腔（focus on reducing surgical seeding and sterilizing surgical cavities）。

引言

高达50%的癌症患者发生脑转移瘤(BrMs)。管理变得高度专业化，考虑到BrM的数目、颅外疾病状态、一般表现状态、症状，并且由于自然病史和可用的全身疗法的差异，针对原发癌症类型进行特异性治疗，其中一些疗法具有异常的中枢神经系统活性。对于出现单发可手术的BrM的患者;神经外科手术(NS)和辅助放疗(RT)是标准的治疗方法。此外，近年来，外科瘤腔内辅助立体定向放射外科治疗(SRS)已取代全脑放疗(WBRT)成为标准治疗方法，因为其在认知损伤方面的副作用更有利，且不影响总生存期(OS)。

在采用辅助SRS的同时，硬膜脑膜病(PMD)作为一种新的BrM失效模式出现。PMD是一种独特而新颖的复发模式，具有与LMD不同的临床、影像学和预后意义，并且在绝大多数患者中发生在手术切除BrM后进行辅助SRS治疗；在不同的研究和机构中，其估计发病率各不相同，从5%到30%不等。

在文献中，PMD被欧洲神经肿瘤协会(EANO)定义为结节性柔脑膜疾病或B型。在磁共振成像(MRI)上，它表现为位于脑膜或室管膜上的一个或几个局灶性、轴外、结节性强化病变，位于立体定向射野的计划靶体积之外(图1)。这与经典的局部柔脑膜疾病不同，EANO将其归类为线状柔脑膜疾病或A型[In literature, PMD is alternatively referred to as nodular leptomeningeal disease or type B, as defined by the European Association of Neuro-Oncology (EANO) .  On magnetic  resonance imaging (MRI), it appears as one or several focal,  extra-axial, nodular-enhancing lesions located on the meninges or ependyma, outside of the planning target volume of  the stereotactic field (Fig. 1). This is distinct from the classical leptomeningeal disease, which the EANO categorizes as  linear leptomeningeal disease or type A.]。影像学表现为小脑叶和脑沟内曲线强化，颅神经强化，脑表面弥漫性“糖衣”[Radiologically, this  presents with curvilinear enhancement within the cerebellar  folia and cerebral sulci,  enhancement of cranial nerves, and  a diffuse “sugar coating” appearance on the brain’s surface. ]。PMD通常被认为比LMD有更少的有症状过程和有更好的预后 。在这里，我们总结了最新发表的关于PMD的数据，包括其患病率、预后影响、危险因素和未来的研究方向。

材料与方法

根据系统评价和荟萃分析的首选报告项目( Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses ，PRISMA)进行全面的文献检索。从2000年1月到2023年6月，在PUBMED和Cochrane数据库中，用以下关键词进行独立评审:“硬脑膜病”、“硬脑膜失效”、“结节性柔脑膜病”和“柔脑膜转移”[“pachymeningeal disease,” “pachymeningeal failure,” “nodular leptomeningeal disease,” a“leptomeningeal metastases.”   ]。该项目也已在PROSPERO数据库中注册(ID CRD42023422788)。符合条件的研究仅限于用英文发表的研究;回顾性的或前瞻性的;并从LMD中区分PMD/失效(结节性LMD)(图2)。收集选定研究的数据，包括作者、发表年份、患者人数、MD、PMD和LMD的发生率、总生存期(OS)、LMD和PMD的OS(如果有的话)、治疗类型以及与LMD和PMD相关的危险因素。我们采用纽卡斯尔渥太华量表评估所有队列研究的潜在偏倚，包括荟萃分析，检查与PMD相关的生存结果和风险因素(补充材料)。

图1硬脑膜播种和柔脑膜病的轴位和矢状位T1加权磁共振成像。在硬脑膜播种的背景下，可以看到局灶性结节(箭头)粘附在暴露于脑脊液的表面，沿着大脑镰和右侧额叶和顶叶的硬脑膜表面(a)，右侧额顶叶凸面的硬脑膜表面(b)，左侧枕叶的左侧天幕和硬脑膜表面(c)。相应地，在柔脑膜病的情况下，沿着小脑叶(d)、左侧面神经(e)和幕上脑沟(f)观察到有明显的增强强化(箭头)。

图2说明研究选择的PRISMA流程图。

统计分析

采用R 4.3.0版本进行统计分析。使用每项研究报告的中位生存期比较生存时间。这些值根据疾病的发展程度进行分组，即PMD或LMD。使用coin包中定义的Wilcox检验函数，由于观测值较多，我们采用非参数精确Wilcox - Mann - Whitney检验来比较两组和p<0.05为差异有统计学意义。荟萃分析采用随机效应模型来解释研究之间的差异。利用meta包中定义的metagene函数获得每个危险因素的总体风险比(HR)和相应的95%置信区间(CI)。采用Higgin和Thompson的I2量化研究间的异质性，采用Q统计量评估显著性。I2祝辞50%被认为是异质性，p<0.1被认为是显著性。结果采用 forest plots可视化。

结果

生存分析

共有12项研究符合纳入标准，被纳入本研究(表1);研究共纳入3992例患者，其中659例(16.5%)通过脑磁共振成像诊断为PMD或LMD形式的脑膜病(MD)。所有研究报告的MD平均患病率为20.9%，其中PMD和LMD分别占54.6%和45.4%。从9项研究中，可以确定(报告或从统计分析结果推断)中位OS。PMD的平均中位OS为10.6个月，LMD的平均中位OS为3.7个月。PMD和LMD的中位OS比较显示，PMD患者的生存期明显更长(p = 0.007, 95% CI:[−11.4，−3.1]);见图:3。

备注: PMD: 硬脑膜病pachymeningeal disease, LMD: 柔脑膜病leptomeningeal disease, MOS:中位总生存期 Median overall survival.

表1脑膜病(MD)患者的百分比和总数。PMD和LM患者总生存率的比较。

风险因素

七项研究报告了患者相关、疾病相关或治疗相关的危险因素与PMD风险增加显著相关(表2)。与PMD相关的患者相关危险因素包括女性和较高的Karnofsky 一般表现状态（Performance Status）评分(90-100分)(对比60-80分)。妇科或尿路上皮原发性恶性肿瘤、肿瘤位于小脑、岛叶或枕叶和幕下部位，存在多个》1)脑转移瘤、硬脑膜/软脑膜受累和出现癫痫发作，也与PMD风险增加有关Gynecologic, or urothelial primary malignancies , tumor location in the cerebellum, insula, or occipital lobe  and infratentorial locations , presence of multiple (>   1) brain metastases , dural/pial involvement , and presence of seizures [10] were also associated  with increased risk of PMD]。在一些研究中，颅外疾病状态同样重要，未控制或受控制的颅外疾病状态与高风险相关（Extracranial disease status was  likewise significant in some studies with absence or controlled extracranial disease status）。此外，预后指标，如较高的分级预后评估(GPA)评分和较低的递归划分分析(RPA)分类，以及I型胶原α 1链的组织逻辑发现和切除标本中较高程度的毛状染色，也被认为是危险因素。与PMD相关的治疗相关因素包括接受过分段切除(与整体切除相比)。关于先前的脑部放疗是否会增加PMD风险，两项研究报告了相互矛盾的结果。在这些报告的PMD风险因素中，至少有两项研究中出现了6个，并纳入了荟萃分析。在我们的荟萃分析中，六个测试的危险因素中有两个被证实具有统计学意义:受控制的颅外疾病(HR 3.08;95% ci (1.75-5.4);异质性:I2 = 0%)和幕下位置(HR, 1.96;95% CI, 1.27-3.03;异质性:I2 = 14%)。(图4)值得注意的是，在3项研究中发现了受控制的颅外疾病，因为没有报告HR，]没有纳入我们的荟萃分析。

讨论

在过去的5年里，一些研究已经确定PMD是一种新型的颅内失效，与BrM特异性相关，可以通过术前手术和辅助SRS治疗进行。在BrM接受明确放疗的患者中，未见PMD的报道。事实上，在我们的分析中，所有纳入的10份报告中，手术切除后辅助放疗被报道为唯一的治疗方式。虽然尚不清楚PMD的病因，但一些作者提出了一种脑膜播散机制，即手术切除过程中解剖边界的破坏使恶性细胞进入脑脊液并在脑膜上定植，形成结节并促进PMD的发展。这种假定的机制也被称为手术扰动失效[Such a putative mechanism has also been termed surgical perturbation failure]。已经提出各种治疗策略旨在减少PMD的发生率。例如，Soliman等为SRS靶向术后切除瘤腔提供了标准化的方法。这些指南强调了精确靶体积勾画的重要性，以确保切除瘤腔的足够覆盖，包括在术前有硬脑膜接触和沿手术通道的情况下，将临床靶体积扩大到沿硬脑膜5-10毫米。然而，这些指南并没有为特定的临床情况（例如分段切除后或幕下肿瘤位置）提供建议。

值得注意的是，较大的辐射体积增加了SRS治疗后放射性坏死的风险。将这种风险降至最低的一个潜在策略是考虑使用3-5次分割或更加延长的疗程(例如，10-14次分割，总剂量高达30-42 Gy)进行大分割SRS治疗。这一策略可能允许更大的辐射体积，可能维持局部控制，同时在处方等效剂量的情况下将与SRS照射更大的辐射体积相关的风险降低。值得注意的是，该策略在一项随机临床试验中与单次分割SRS进行了比较，但尚未有报道。

表2在单变量和多变量分析(UVA或MVA)以及非UVA和非MVA相关性中报道PMD相关治疗类型和危险因素的研究总结。

图4 PMD相关危险因素研究的森林图。结果显示，只有A)幕下位置[HR 1.96(1.27 - 3.03)]和B)未受控制的颅外疾病[HR 3.08(1.75-5.40)]与PMD显著相关。其他测试的临床变量包括C)术前囊性转移，D)多发性脑转移，E)全身治疗，F)全切除。BrM，脑转移瘤;GTR，大体全切除。

幕下位置

四项研究报道了幕下肿瘤位置与PMD之间的关联(图4)；我们假设手术技术、术前硬脑膜或静脉窦接触、脑脊液动力学以及从幕下完全切除肿瘤相关的挑战可能是促成因素。重力也可能促进沿幕下结构的硬脑膜沉积物的侵袭和生长]。目前尚不清楚是否应该采用替代手术或放疗策略来治疗幕下BrM以降低PMD风险。例如，较宽的辐射野，如整个后颅窝照射，可以提供对显微种子的杀灭。这种策略尚未在回顾性或前瞻性临床试验中得到检验。

受控制的颅外疾病

有三项研究报道PMD与受控制的颅外疾病相关。这一发现与LMD相反，LMD更常见于颅内外疾病不受控制的患者。虽然尚不清楚这一潜在危险因素的原因，但一种可能的解释是，手术时无颅外疾病的患者存在生存偏倚，因此PMD的感知风险更高，平均发生在手术后9个月。同样，至少在一项研究中，作者指出，与接受明确SRS的患者相比，接受手术和辅助SRS的患者脑转移较少，接受多种化疗方案的可能性较小，RPA类别更有利，颅外疾病发生率更低。

手术和放疗

对于有症状或较大BrM的患者，手术仍然是一种重要的治疗方式。切除后，应给予辅助SRS或分割立体定向放疗(F-SRT)以减少局部失效的风险。虽然与最终的SRS相比，手术加辅助SRS发生PMD的风险明显更高，但在精心挑选的患者中，它与生存获益相关。确定的F-SRT和分割SRS最近也引起了大中型BrM的注意。使用这些策略，放疗以2-5次分割的方式进行，产生有利的LC和OS率。然而，这些治疗策略对于出现与肿瘤肿块占位效应相关的显著神经系统症状或未被诊断为癌症的患者可能并不理想。

新辅助(Neoadjuvant (N，NA)而不是辅助SRS治疗已被提出作为一种替代方法，可以减少脑膜失效和其他类型的毒性。在一项回顾性研究中，47例BrM患者共51个病灶接受了NaSRS治疗，6个月和12个月的OS率分别为77.8%和60.0%，6个月、12个月和24个月的局部控制率分别为97.8%、85.6%和71.8%。8例失效中有5例病理证实;没有一例被认为是柔脑膜。此外，PROPS-BM多中心队列研究，包括242例接受NaSRS治疗的患者，报告如下:98.8%的患者接受单次剂量，中位剂量为15 Gy，其余患者接受3-5次剂量，总中位剂量为22.5-30 Gy，导致1年和2年MD累积发病率分别为6.1%和7.6%，远低于历史上报道的术后SRS治疗的。此外，大多数MD报告为LMD(68.4%)。此外，同一项研究最近更新的结果包括404例接受NaSRS治疗的患者，报告显示2年MD率仅为5.8% (n = 24);29.2% (n = 7)为PMD, 70.8% (n = 17)为LMD。MD与切除程度、原发组织学和后颅窝位置显著相关。遗憾的是，这些数据不能包括在这个荟萃分析中，因为报告的相关性包括PMD和LMD。

全身治疗

由于穿透血脑屏障的靶向治疗和免疫治疗的出现，全身治疗在BrM治疗中的作用正在迅速发展。在黑色素瘤中，单独使用维莫非尼（vemurafenib）和达拉非尼（dabrafenib）等激酶抑制剂或与曲美替尼联合使用CNS RR为18-59。表皮生长因子突变(EGFRm)阳性的非小细胞肺癌，奥希替尼在FLAURA研究中显示CNS RR为91%。对于ALK易位患者，新一代ALK靶向药物的中枢神经系统RR高达78%。在HER2+乳腺癌中，拉帕替尼联合卡培他滨（ lapatinib combined with capecitabine ）显示CNS RR在21 - 38%之间，而图卡替尼联合卡培他滨和曲妥单抗（tucatinib with capecitabine  and traztumab）在先前接受HER2靶向治疗的患者中改善了OS并降低了发生新BrM的风险。同时，检查点抑制剂联合纳武单抗（nivolumab）和伊匹单抗（ipilimumab）治疗无症状黑色素瘤BrM患者的客观有效率为55%。随着全身疗法的中枢神经系统活性的不断提高，它们为BrM的传统局部治疗提供了一个有希望的替代或辅助方法，尽管进一步的研究需要优化治疗策略。

结论

据我们所知，这是第一次对PMD的系统综述和荟萃分析，提供了与LMD相比其发病率，风险因素和OS的见解。在这些报告中，PMD的发生率略高于LMD，并与预后改善有关。颅外疾病的状态和BrM的位置与PMD显著相关。通常报道的其他危险因素包括手术前硬脑膜接触、组织学和接受的放射治疗类型。使用替代放射技术，包括新辅助SRS，最终F-SRS，分阶段SRS或大分割辅助RT可能有助于减少PMD的风险。