本文来源于公众号：神经内科及重症医学文献学习

2019年以来，卒中已经成为全球第二大死亡原因和第三大致死致残原因。在美国，每年大约有795,000人经历脑血管事件，缺血性卒中(IS)占这些事件的87%。TIA reregistry.org项目的一项为期5年的随访研究发现短暂性脑缺血发作(TIA)或卒中后再发卒中的风险为16.8%，腔隙性梗死约占IS病例的23%，心栓塞性梗死约占非腔隙性病例的35%。与美国一样，台湾大多数卒中病例以非心源性IS为主(>70%)。

抗血小板已成为非心源性IS和TIA治疗关键策略的一部分。抗血小板治疗在急性期有更大的获益，可以显著降低卒中复发的风险。卒中患者的二级预防的患者、治疗药物选择和抗血小板治疗的组合方案等也在不断的完善。本文综述了抗血小板治疗在IS或TIA患者中的安全性和有效性。讨论了最近的临床试验和已发表的队列研究的结果以及综述和荟萃分析的建议。 

阿司匹林

阿司匹林仍然是治疗急性IS (AIS)和长期预防非心源性卒中后复发性卒中的最常用药物。1997年两项大型随机对照试验(国际卒中试验和中国急性卒中试验)提出了早期(48小时内)服用阿司匹林的基本治疗方法。2014年的一项系统综述得出结论，在IS发病后48小时内开始服用阿司匹林(每日160-300mg)可降低IS早期复发的风险，并改善长期预后。因此2019年美国心脏协会和美国卒中协会指南和2020年台湾卒中协会指南建议，对于不适合静脉溶栓或在过去24小时内未进行溶栓的患者，在AIS发病后的前24至48小时内服用阿司匹林。

然而阿司匹林反应不足的患者血管事件复发的可能性增加。两项荟萃分析报告了这些个体未来发生血管事件的较高几率(优势比为3.8)。已经提出了包括生物利用度降低和遗传变异等多种机制来解释阿司匹林耐药性。对于没有明确原因的阿司匹林耐药性患者，使用替代抗血小板药物是一个可行的选择。一项对8723名接受阿司匹林单药治疗的AIS或TIA患者进行的五项研究的荟萃分析报告称，添加或改用替代抗血小板药物，如氯吡格雷和替格瑞洛可降低未来血管事件的风险，包括复发性卒中（风险比[HR]，0.70；95%置信区间[CI]，0.54-0.92）。

氯吡格雷

氯吡格雷是一种可以替代阿司匹林治疗继发性非心源性卒中或TIA的药物。1996年CAPRIE试验报道，与阿司匹林(325mg)单药治疗相比，氯吡格雷(75 mg)可显著降低AIS、急性冠状动脉综合征或外周动脉疾病的风险(分别为5.3%和5.8%);相对风险降低8.7%;95% ci, 0.3-16.5)。氯吡格雷是噻吩并吡啶类药物，可抑制腺苷二磷酸依赖性血小板聚集。肝酶基因的许多多态性（最显著的是CYP2C19）与氯吡格雷代谢有关。P2Y12血小板受体编码基因的多态性可能阻止血小板聚集抑制。在CHANCE试验的二次分析中，氯吡格雷和阿司匹林的双重抗血小板治疗（DAPT）的卒中发生率显著低于单一抗血小板聚集的患者（HR，0.51；95%CI，0.35–0.75），但在CYP2C19功能丧失（LOF）等位基因患者中未观察到这一结果（HR，0.93；95%CI：0.69–1.26）。

替格瑞洛

替格瑞洛是急性期继发性非心源性卒中预防的另一种潜在替代药物。在2016年对13000多名患有高风险TIA、轻度IS或同侧动脉狭窄的参与者进行的SOCRATES试验中，与阿司匹林单药治疗相比，替格瑞洛单药治疗在90天后卒中、心肌梗死或死亡的综合结果方面没有显著差异（HR，0.89；95%CI，0.78-1.01）。此外由于呼吸困难和轻微出血等副作用，替格瑞洛的停药率较高。然而该试验也表明与阿司匹林单药治疗相比，使用替格瑞洛略微降低了IS的风险（HR，0.87；95%CI，0.76-1.00）。

与氯吡格雷相比，替格瑞洛起效更快，抗血小板作用更强，其抗血小板活性不依赖于代谢激活。2017年的PRINCE试验发现，替格瑞洛-阿司匹林组90天血小板反应性和卒中复发率显著低于氯吡格雷-阿司匹林组；即使在携带CYP2C19 LOF等位基因的患者中也观察到这一结果。两组大出血事件发生率无差异。

西洛他唑

西洛他唑是另一种用于继发性卒中预防的抗血小板单药疗法，在几项随机对照试验和荟萃分析中得到了验证。2005年在日本进行的CSPS试验结果很有希望;西洛他唑(100mg，每日两次)可显著降低卒中复发风险(相对风险降低42%;95% ci, 9.2-62.5)。2010年CSPS 2试验比较了西洛他唑与阿司匹林单药治疗的疗效。总共有2757名近期（<26周）非心源性栓塞性脑梗死患者分配到接受西洛他唑（100mg，每日两次）或阿司匹林（81mg，每日一次）治疗1-5年。平均随访29个月后，西洛他唑组和阿司匹林组每年卒中复发(梗死或出血)的发生率相似(分别为2.76%和3.71%;,0.74;95% ci, 0.56-0.98);这表明西洛他唑在继发性卒中预防方面并不亚于阿司匹林单药治疗。值得注意的是，使用西洛他唑的患者颅内或其他出血事件的年发生率(0.77%)低于使用阿司匹林的患者(1.78%;,0.46;95% ci, 0.30-0.71)。然而西洛他唑组的副作用（如头痛、头晕、腹泻、心悸和心动过速）更为常见，导致停药率高于阿司匹林组（分别为20%和12%）。 

2018年的POINT试验随机分配了4881例高风险TIA (ABCD2评分≥4)或轻度IS (NIHSS评分≤3)患者，在269个国际研究中心(其中82.8%在美国)发病后12小时内接受双阿司匹林-氯吡格雷(600mg氯吡格雷负荷剂量，然后每天75mg，持续90天，每天50- 325mg阿司匹林，持续90天)或阿司匹林单药治疗(每天50 - 325 mg，持续90天)。在第90天，阿司匹林-氯吡格雷双重抗血小板治疗组的主要缺血事件复合结局率低于安慰剂-阿司匹林组(分别为5.0%和6.5%;调整后的相对风险为1.5%;0.75;95% ci, 0.59-0.95)。与CHANCE试验类似，POINT试验支持与阿司匹林单一疗法相比，氯吡格雷和阿司匹林的DAPT在轻型AIS或高风险TIA后复发卒中风险较低的观点。然而阿司匹林-氯吡格雷双重抗血小板组发生大出血的风险较高(分别为0.9%和0.4%;2.32;95% ci, 1.10-4.87)；研究在仅有84%的患者入组后提前终止。POINT试验的一项亚组分析研究，调查了900多名CYP2C19多态性患者，发现CYP2C19 LOF等位基因携带者和非携带者之间卒中或主要缺血性事件的发生率相似。然而，在POINT试验中较高的氯吡格雷负荷剂量(600mg)(与CHANCE和CHANCE-2试验中使用的300mg相比)，认为可以抵消CYP2C19 LOF等位基因携带者和非携带者之间的代谢差异。

2020年THALES试验将11016例轻型非心源性卒中(NIHSS评分≤5)或高危TIA (ABCD2评分≥6)患者随机分配到替格瑞洛联合阿司匹林的DAPT组(替格瑞洛负荷180mg，然后90 mg，每日2次，阿司匹林负荷300 - 325 mg，随后每天75 - 100 mg)或安慰剂-阿司匹林(阿司匹林负荷300 - 325 mg，然后每天75 - 100 mg)单药治疗，持续30天(表1)。与阿司匹林单药治疗组相比，DAPT组在30天内卒中或死亡的综合主要结局风险较低(分别为5.5%和6.6%;,0.83;95% ci, 0.71-0.96)。THALES试验中共有3314例患者NIHSS评分为4或5分(这些患者被排除在CHANCE和POINT研究之外)，但亚组分析表明，替格瑞洛-阿司匹林治疗这些患者的获益与NIHSS评分较低或TIA患者相似。尽管不常见，但替格瑞洛-阿司匹林组的大出血事件比阿司匹林单药组更常见（0.5%对0.1%；HR，3.99；95%CI，1.74-9.14），导致替格瑞洛/阿司匹林组的停药率更高。这三项试验的结果表明，对于轻型卒中(NIHSS评分≤5)或高危TIA (ABCD2评分≥4)患者，阿司匹林联合氯吡格雷或替格瑞洛的DAPT方案是一种可行的选择。

表1评估早期抗血小板药物用于二级卒中预防的有效性和安全性的随机对照试验。

大动脉动脉粥样硬化

研究已经证明DAPT对颅内动脉粥样硬化性狭窄的高危患者有益。在2011年SAMMPRIS试验中，451名近期AIS或TIA（可归因于70%-99%的动脉粥样硬化）患者被随机分配到阿司匹林-氯吡格雷DAPT或Wingspan支架标准治疗，治疗时间长达90天。接受DAPT治疗的患者在30天内合并卒中和死亡的发生率(5.8%)低于接受支架积极治疗的患者(14.7%;P = 0.002)。DAPT相对于Wingspan支架术的获益在长期随访中持续存在。其他研究也支持DAPT治疗颅内大动脉粥样硬化的疗效。在CHANCE试验的亚组分析中，481例(44.2%)颅内大动脉粥样硬化50%-99%的患者在DAPT组卒中复发率显著降低(HR, 0.79;95% ci, 0.47-1.32)。此外在THALES试验中，对症状性同侧动脉粥样硬化性狭窄(狭窄≥50%)患者进行亚组分析，替格瑞洛-阿司匹林双联抗血小板组30天内卒中复发率或死亡率也较低(HR, 0.73;95% ci, 0.56-0.96)。然而在MATCH试验中，延长DAPT(>90天)与抗血小板单药治疗相比没有额外的获益，但导致出血并发症的发生率显著提高(治疗18个月后)。

急性期三联抗血小板治疗

支持三联抗血小板治疗用于非心源性继发性卒中预防的证据不足。2017 TARDIS是一项随机开放标签3期试验，分配发病48小时内的3096例非心源性IS或TIA患者接受强化三联抗血小板治疗(300mg阿司匹林负荷剂量，然后75mg，每日两次;氯吡格雷负荷剂量300mg，随后每日75mg;200mg双嘧达莫每日2次或100mg每日3次或4次)或基于指南的治疗(氯吡格雷单药治疗或阿司匹林和双嘧达莫联合治疗)。强化治疗组和指南治疗组复发性IS或TIA的发生率无差异(校正共同优势比[cOR]， 0.90;95% ci, 0.67-1.20)。然而，三联抗血小板治疗与更多的主要出血事件相关（调整后的cOR，2.54；95%可信区间，2.05–3.16）。