《Anticancer Research》 2023 年10月刊载[43(10):4543-4549.]日本Fujieda Municipal General Hospital的Yoshihiro Kawai  , Shuhei Aramaki  , Tomoshige Ishihara, 等撰写的《30 Gy/5 Fr大分割立体定向放疗治疗≤2 cm脑转移瘤的疗效。Outcomes of 30 Gy/5 Fr Hypofractionated Stereotactic Radiation Therapy for Small Brain Metastases (≤2 cm)》（doi: 10.21873/anticanres.16648.）。

背景/目的:

立体定向放射外科(SRS)用于肿瘤直径≤2 cm的脑转移瘤(BMs)，具有较高的局部控制率，但可引起症状性放射性脑坏死。大分割立体定向放射治疗(HFSRT)不常用于此类病变，尚不清楚其有效性。本文回顾性评价30 Gy 5次分割HFSRT治疗<2 cm脑转移瘤的疗效。

脑转移瘤(BMs)是最常见的中枢神经系统癌症。近30%的癌症患者在发病期间会发生脑转移瘤。脑转移瘤治疗的一个重要组成部分是放疗(RT)。立体定向放射外科(SRS)和大分割立体定向放疗(HFSRT)已分别成为单发和多发脑转移瘤最流行的放射治疗方法。目前，HFSRT除了用于较大的肿瘤病变外，还用于相对较小的病变，可实现良好的局部控制(LC)，并将症状性放射性脑坏死的风险降至最低。在这种情况下，已经观察到一些结果。对于高剂量放疗，放射坏死(RN)是最常见的长期毒性，发生在SRS/fSRS后的6个月至数年之间，中位发病时间约为一年。临床大分割治疗效果(HyTEC)小组建议将组织体积(包括靶体积)保持在12 Gy(单次分割)以下5 cm3，以将RN风险的概率限制在10%以下，以防止RN。该小组建议20 Gy(3次分割)或24 Gy(5次分割)的剂量保持在20 cm3以下，以使症状性RN风险低于4%。单次剂量为18-24 Gy, HyTEC组在最大肿瘤直径≤2 cm[根据放射治疗肿瘤组(RTOG)分类定义为小肿瘤]的患者中显示85-95%的LC 1年。一些研究也报道了有症状的辐射引起的脑坏死病例。SRS的神经毒性很高，并且正在尝试对神经死亡风险进行评分。

虽然HyTEC剂量-反应模型推测在单次分割中使用18-24 Gy的分割方案，但关于实际结果的研究很少发表。我们研究所一直在对直径小于2cm的肿瘤进行5-次分割HFSRT。在我们的医院里，我们回顾性分析了5次分割HFSRT治疗直径小于2 cm脑转移瘤的有效性和安全性。

患者和方法:

接受HFSRT且肿瘤总体积(GTV)最大直径≤2cm的患者纳入研究(49例;179个脑转移瘤BM;中位随访期11.9个月)。

病人的特点。在2016年11月至2021年11月期间在 Fujieda Municipal General Hospital接受立体定向脑部照射并诊断为脑转移瘤的106例患者中，我们发现了347个病变。总肿瘤体积(GTV)在最大直径2厘米或以下，且治疗后至少有一次MRI增强随访的患者被纳入本研究。过去或同时接受过全脑放射治疗(WBRT)的个体被排除在外。再程照射病变也被排除在外。在其他部位的SRT病变的不同时间点接受多次治疗的患者也包括在内。结果排除了33例直径>2cm的肿瘤患者中42个病变，6例既往接受过放疗的患者中12个病变，42例未提供随访信息的患者中113个病变，1例放疗方案不规范的患者中1个病变。手术后的病变以前从未做过手术。

本研究得到了Fujieda Municipal General Hospita伦理审查委员会(R-FY22-6)的批准，并按照《赫尔辛基宣言》的伦理原则进行指导。本研究中获得了所有受试者的知情同意。

治疗

用立体定向热塑性面罩固定患者，并进行CT模拟。CT扫描后3天内行MRI增强扫描，扫描层厚1.0 mm。计划靶体积(PTV)边缘外扩设定为1-3毫米。30 Gy的总剂量分5次给量，处方剂量覆盖95%的PTV。每个治疗方案均采用iplan (Brain LAB AG, Heimstetten, Germany)。使用治疗计划系统Monaco version 5.1.1 (Elekta AB, Stockholm, Sweden)对MRI和CT图像进行图像配准。计算算法采用x射线体素蒙特卡罗法。在配备MLC Agility的Infinity系统(Elekta AB)上进行照射，并给予6 MV x射线平坦滤光片Free。采用体积调强电弧治疗辐照技术，采用单个等中心。使用锥束CT XVI (Elekta AB)和立体双向x线摄影ExacTrac (Brain LAB AG)检查每日患者设置并确保治疗之前摆位准确性，CT模拟成像至照射开始时间在一周内。

随访

治疗后，每2- 3个月进行一次MRI增强检查。采用Kaplan-Meier法计算辐照第一天起所有治疗病灶的LC率。对于LC的分析，根据RECIST)定义反应标准如下。没有肉眼可见的肿瘤或没有对比增强被认为是完全缓解(CR)。部分缓解(PR)定义为肿瘤缩小30%或以上，进展性疾病(PD)定义为肿瘤增加20%或以上。术语疾病稳定(SD)适用于所有其他反应。三种LC分别为CR、PR和SD。

根据RTOG 90-05中枢神经系统毒性标准(15-17)，注意到3级或更高级别毒性事件。对比增强MRI图像呈非均匀增强且不随时间持续进展的病变被认为患有RN。采用CTCAE5.0法进行毒性评价。

结果:

平均GTV边缘剂量(D95)为36.2 Gy。所有病变1年和2年的局部控制率分别为93.0%和81.5%。≤1.0 cm和1.0-2.0 cm病变的1年LC率分别为93.6%和92.0%。多因素分析显示，GTV最大肿瘤直径差异有统计学意义(HR=1.961, p=0.0002)。值得注意的是，只有1例患者出现无症状放射性坏死。

患者和治疗特点

共有49例患者。病灶总数179个，中位随访时间11.9个月(2.0 - 42.4)。患者的平均年龄为69岁。最常见的表现为非小细胞肺癌(39例，80%)，其次是乳腺癌(5例，10%)，SCLC(2例，4%)和其他(3例，6%)，没有肾细胞癌或黑色素瘤。关于Karnosfsky一般表现状态 (Karnofsky Performance Status，KPS) 37例(76%)为100,4例(8%)为90,6例(12%)为80及以下，2例(4%)未确定。PTV边缘外扩，92例(51%)为2mm, 81例(45%)为3mm，其余患者的为1mm或未知。GTV边缘剂量(D95)为36.2 (30.9-46.5)Gy。患者资料见表1，病变细节和几个剂量学细节见表2。

LC结果和毒性

根据Kaplan-Meier计算，<2 cm脑转移瘤的1年和2年生存率分别为93.0%和81.5%(图1)。根据肿瘤大小亚组分析，肿瘤≤1.0 cm的1年生存率为93.6% (n=137)，而肿瘤1.0-2.0 cm的1年生存率为92.0% (n=42)， (p=0.006)。根据肿瘤大小亚组分析(图2)。

17例接受再程照射的病灶平均再次治疗时间为12.4个月。19例(11%)病灶局部失败(5.6-30.1个月)。13个病灶采用重复SRT治疗，1个病灶采用扩大局部照射，3个病灶采用全脑照射治疗(表III)。

局部失败潜在预测因素的Cox比例风险模型结果见表IV。单因素分析显示，GTV最大肿瘤直径和PTV D5的HR=1.938 (95%CI=1.367-2.748，p=0.0002, HR=1.133 (95%CI=1.011 - 1.269)， p=0.031)。然而，多因素分析显示，GTV最大肿瘤直径仅存在显著差异(HR=1.961, 95%CI=1.369-2.807, p=0.0002)。根据一项毒性研究，一名患者发现无症状RN，在随访期间好转。无患者出现症状或行手术切除，无明显急性毒性病例。

讨论:

在此，我们报告了HFSRT的临床结果，包括30 Gy剂量分5次分割给量，治疗直径<2cm的脑转移瘤。据我们所知，这是第一项报告HFSRT的剂量与传统SRS相似且仅限于小型脑转移瘤的研究。在先前对脑转移瘤治疗的临床结果的研究中，报道了少数相对较小的转移瘤病例。这些研究中的大多数病例包括不一致的处方以及术后和WBRT后病例。本研究仅包括非术后和非WBRT后脑转移瘤。

此外，我们确认了来自单一机构的统一处方，以提供高度可重复的程序。除剂量处方外，还清楚地报告了剂量学参数。Redmond KJ等人根据早期研究的剂量和临床数据，作为美国物理学家医学协会低分割放疗/SBRT生物学效应工作组(WGSBRT)的一部分，报道了脑转移灶瘤SRS和SRT后肿瘤控制概率模型。尽管其中一些报告描述了小的肿瘤分割治疗方案的前瞻性发现，但99%的结果是根据SRS数据计算出来的;因此，结果显示出很大的不确定性。

本研究发现，30 Gy5次分割治疗小于2 cm的小肿瘤，1年和2年局部控制率分别为93.0%和81.5%，不需要进行治疗干预。考虑到高剂量SRS的毒性，HFSRT治疗小的BM可能是一种合适的治疗策略。在对病变≤1 cm与1-2 cm患者的亚组评估中，1-2 cm组的1年局部控制率明显低于≦1 cm组的，这表明即使在RTOG分类中被归类为小的≤2 cm的小病变中，结果也存在尺寸特异性差异。

以前没有报道将病变大小限制在2厘米或更小，但有几篇报道汇总了大量中小型病变。

Leonie Johannwerner等报道，69例1-4例脑转移瘤患者的生物效应剂量(BED)为49.6-66.7Gy12 [α/β=12(线性二次模型)];1年LC为81%，处方≥63 Gy12与LC无关。然而，所有受试者中有21例脑转移瘤大于2.1 cm。此外，处方不统一。

Samanci等比较了在208个伽玛刀治疗的2.9厘米(中位1.1厘米)的脑转移瘤<病变中SRS与FSRT的疗效。作者报告了两种技术的6个月LC率均为99%。然而，只有74个病灶小于2cm，只有29个非术后和非WBRT后脑转移瘤被观察到。虽然作者指定了BED10 >50 Gy10，但没有指定分割次数。

Yan M等报道了133例转移瘤(21例≤1cm, 112例>1cm)的HFSRT治疗，结果显示，12个月时，所有转移瘤的局部失败率为17.8%，病变>1cm的为22.1%，病变<1cm的为13.7%(7)。处方未标准化，结果以包括术后病变的组为基础。

Putz F等人报道了98例采用10次分割SRT(中位肿瘤大小为1.8 cm)治疗的患者和92例采用SRS(中位肿瘤大小为1.0 cm)治疗的患者。对于直径为1.0 cm的病变，FSRT和SRS的12个月LC率无统计学差异，但根据作者的说法，对于直径<1.0 cm的病变，FSRT的LC率明显高于SRS。

Moraes FY等人比较了SRS治疗小于1cm病变的15 Gy和21 Gy的处方剂量。作者发现，两种剂量的局部失效和RN的风险相似。然而，对于1-2 cm的病变，15 Gy不足以给予LC，需要21 Gy才能获得LC。随后，许多研究小组报道，与小于1 cm的病变相比，大于1 cm的SRS的1年LC率更低。这些结果可能意味着1厘米是LC的临床临界点。

与这些研究相反，Matsuyama等报道了1 cm或更小病变(中位0.8 cm)的SRT与1-2 cm组的1年LC率无显著差异。他们的处方是BED10 (α/β比=10)，最小的分割大约80 Gy10。最常见的处方是32 Gy/2 Fr(周边)。相反，我们的处方是48 Gy/ 10 (BED10)。考虑到Matsuyama等的研究，我们认为控制1-2 cm的肿瘤需要65Gy10 (BED10)或更高。

在我们的研究中，毒性被认为是可以接受的，只有一个病例被诊断为无症状RN。RTOG建议的SRS为18-24 Gy，但这已被证明会导致少数有症状的病例。据报道，SRS治疗脑转移瘤后需要开颅的永久性发病或坏死的粗总风险为4.7%至7%。在先前的研究中，用SRT治疗小病变，出现症状性RN的风险非常小，一些报告显示没有症状性RN的证据。这与我们的研究结果一致，这意味着30 Gy/5 Fr的处方与可接受的毒性有关。

相比之下，Matsuyama等报道，尽管预防性使用皮质类固醇，但仍有6例患者出现进展性RN。他们的处方中位边缘BED2是288 Gy2，而我们的处方是120 Gy2。这表明增加剂量可以提高1-2 cm组的控制率。

本研究有一定的局限性。首先，单中心回顾性研究存在患者选择偏倚的可能性。此外，LC和RN之间的区分仍然是一个临床问题，尽管已经报道了一种检查放射副反应的方法，但在本研究中没有讨论。虽然神经肿瘤脑转移瘤反应评估(RANOBM)最近被推荐用于确定脑肿瘤的治疗效果，但我们确定LC的标准是基于RECIST。许多研究仍在向RANO-BM过渡，因此我们估计要实现LC的一致报告还需要一段时间。最后，在我们的研究中没有提到与全身治疗的相互作用。因此，尚不清楚近年来经常使用的靶向药物和免疫检查点抑制剂的作用。

结论:

由于SRS的毒副作用高，5次分割HFSRT可作为治疗<2 cm脑转移瘤的有效策略。

我们报告了在我们的医院进行的转移性乳腺癌和直径<2厘米的转移性乳腺癌的5次分割30 Gy的HFSRT。考虑到SRS的高毒性，5-次分割HFSRT可能是BM <2cm的合适治疗策略。结果还表明1-2 cm组需要增加剂量。未来治疗脑转移瘤的临床试验应根据肿瘤大小整合合适的HFSRT处方。