《Cureus》杂志. 2023 年5月16日在线发表墨西哥National Institute of Neurology and Neurosurgery的Jorge Alejandro Torres-Ríos  , Gerardo Romero-Luna , Juan Marcos Meraz Soto  , 等撰写的《Nelson综合征：叙述性综述。Nelson's Syndrome: A Narrative Review》（doi: 10.7759/cureus.39114. ）。

Nelson综合征(NS)是一种罕见（uncommon）的疾病，作为由于产生促肾上腺皮质激素的垂体肿瘤有持续性库欣病(CD)患者双侧肾上腺切除术(BLA)的并发症发生。这种综合征的第一个报告是在20世纪50年代完成的，尽管仍然不清楚其病理生理学。据估计，每年每百万人中有1.8到2.6个病例。其特征是色素沉着、促肾上腺皮质激素(ACTH)血浆水平升高，以及与垂体腺瘤相关的典型体征和症状，如由于视神经通路受压或垂体激素分泌减少而导致的视力障碍。由于缺乏公认的诊断标准和治疗的复杂性，NS是一项挑战。此外，在过去几年中立体定向放射外科外科(SRS)的发展，其已成为至关重要的，但有争议的治疗Nelson综合征的 策略( the development of stereotactic radiosurgery (SRS) in the last few years has become an essential but controversial strategy for this syndrome. )。本文对NS进行了全面的综述。

引言及背景

库欣综合征(CS)的特点是循环皮质醇水平升高。这种疾病的临床特征包括中枢性脂肪、皮肤病变、高血压、高血糖、骨质疏松和血管疾病。内源性或外源性特征，如长期使用类固醇，可引起CS。另一方面，库欣病(CD)起源于中枢神经系统，通常源于分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)的功能性垂体腺瘤，促肾上腺皮质激素刺激肾上腺，导致循环皮质醇水平升高。在80%的患者中，CD是最常见的内源性CS来源。

CD功能相关的垂体腺瘤可经蝶窦手术切除。在大多数情况下，手术后生化缓解和循环皮质醇立即得到控制，患者可能有良好的预后。然而，对于手术切除不成功的患者，也有其他治疗选择，如手术再干预、药物治疗、放疗或双侧肾上腺切除术(BLA)。后者是难治性CD所致高糖血症患者理想且有效的治疗选择。此外，BLA可导致并发症，如ACTH刺激残余肾上腺组织引起的高皮质醇症，或发展为进袭性产生ACTH的垂体神经内分泌肿瘤，即Nelson综合征(Nelson's syndrome, NS)。

1958年，Don Nelson博士首次在一名33岁的库欣病（CD）女性患者身上描述了NS，该患者接受了BLA手术治疗。三年后，该患者出现皮肤色素沉着、ACTH血浆水平升高和垂体瘤。这三种症状成为典型的神经症临床三联征。在60年代，Nelson博士和他的同事描述了一种产生ACTH的肿瘤，这种肿瘤出现在几个患者接受BLA后，导致ACTH水平升高和色素沉着。从那时起，这种疾病被称为Nelson综合征。

自最初描述该综合征以来，医生们一直非常关注并试图了解其病理生理，并为难治性CD和NS开发新的治疗方法。目前对国家统计局的定义仍未达成共识。然而，它可以被定义为垂体瘤的影像学证据，伴有血浆ACTH水平升高和CD所致BLA后皮肤色素沉着。

此外，ACTH垂体瘤具有进袭性，并引起大量并发症发病率。治疗这种疾病过去是复杂的，在大多数情况下，需要多学科的方法，包括手术切除(大多数患者经蝶窦)、立体定向放射外科(SRS)和药物治疗。

NS是接受BLA手术治疗难治性CD的一种罕见并发症，在处理肾上腺相关疾病时，NS是一种罕见的诊断。

综述

流行病学

可区分ACTH依赖性和ACTH非依赖性CS病因。约80%的成人CS是由ACTH依赖性因素引起的，其中CD占85%-90%。据估计，每年每百万人中有1.8至2.6例库欣病；4%-6%的垂体腺瘤为促肾上腺皮质激素细胞腺瘤，与CD相关。

NS患病率在5% - 53.4%之间，伴有BLA病史和阳性影像。考虑到NS的定义是肿瘤体积比原肿瘤体积增加10%以上，NS的阳性率在5%至53.4%之间。单独或合并皮肤色素沉着的ACTH水平升高，患病率为32.4%- 55.6%。x线片肿瘤生长、ACTH水平升高和皮肤色素沉着范围为8.6%至46.7%。当使用生化和临床标准进行诊断时，NS发展的中位潜伏期为1至6年。然而，当仅需要阳性显像时，在BLA后平均2至3年检测到NS。在必须满足所有要求(影像学、生化和临床)的试验中，BLA和NS诊断之间的平均时间差异很大，从15个月到16年不等。

病理生理学

为了了解神经症的病理生理，有必要对垂体和鞍区解剖学和生理学做一个简短的回顾。垂体是神经内分泌系统的重要组成部分。成人的腺体高5毫米，深10毫米，宽15毫米。它分为两个部分:后叶，也称为神经垂体，与下丘脑密切接触，负责催产素和抗利尿激素的分泌；以及前叶，也称为垂体腺，控制各种激素的产生和分泌。它位于中枢神经系统，特别是鞍区、大脑中心和颅底。腺体位于垂体窝上，由鞍隔与颅骨的其余部分隔开。该处脑膜折叠形成了一个顶在腺上的顶，中间有一个被垂体柄穿过的孔。垂体柄是主要由连接垂体后叶和下丘脑的轴突组成的圆柱形结构(图1)。

图1.垂体。垂体位于颅底的中心。腺位于垂体窝上，由鞍隔与颅骨的其余部分隔开，鞍隔有一个中央孔，与垂体柄相交。后者为圆柱形结构，主要由连接垂体后叶与下丘脑的轴突组成。

ACTH是参与下丘脑-垂体轴的腺垂体中的六种激素之一。这种激素刺激肾上腺皮质，使其产生和分泌糖皮质激素。促肾上腺皮质激素由促肾上腺皮质激素细胞产生，占垂体细胞的15%，位于腺垂体的中心(图2)。促肾上腺皮质激素细胞受促皮质激素释放激素(CRH)调节，CRH产生于下丘脑室旁核，并受肾上腺糖皮质激素抑制的反馈系统控制，肾上腺糖皮质激素穿过血脑屏障结合糖皮质激素核受体并抑制室旁核CRH的产生。

图2垂体细胞的分布.在垂体的前叶，不同类型的细胞负责制造各种激素。大约20%的垂体前叶细胞是分泌泌乳素(PRL)的泌乳素细胞，大约50%是产生生长激素(GH)的生长激素细胞。促肾上腺皮质激素细胞占垂体前叶细胞的15%，负责产生促肾上腺皮质激素(ACTH)，高达10%的促性腺细胞负责产生促黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)。促甲状腺细胞产生促甲状腺激素(TSH)，约占垂体前叶的5%，是最不常见的细胞类型。

ACTH细胞产生促肾上腺皮质激素原(ACTH前体分子，经蛋白水解酶转化为ACTH)和其他分子，如β-增脂激素、促黑素细胞激素和β-内啡肽。在凌晨1点到4点之间，ACTH和皮质醇的水平开始上升，在凌晨达到峰值。在肾上腺中，促肾上腺皮质激素刺激糖皮质激素和矿皮质激素的产生。糖皮质激素，如皮质醇和可的松（cortisol and cortisone），在肾上腺皮质中产生，调节蛋白质、脂质，特别是碳水化合物代谢，通过糖异生和糖原分解促进葡萄糖升高。矿化皮质激素，如醛固酮，在肾上腺的肾小球区产生，调节液体和电解质平衡，如钠、钾、氯和碳酸氢盐(图3)。

图3.促肾上腺皮质激素细胞受促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)调控，CRH产生于下丘脑室旁核，其激活受来自肾上腺的糖皮质激素抑制的正反馈系统控制。促肾上腺皮质激素细胞产生促肾上腺皮质素原，其为促肾上腺皮质激素(ACTH)的前体分子，可通过蛋白水解酶转化。

CS是指高皮质醇血症的症状，与病因无关。当高皮质醇症由垂体ACTH 腺瘤引起时为CD，占所有垂体腺瘤的6%。约80%的T-PIT (T-box家族成员TBX19)系促肾上腺皮质激素细胞肿瘤为微腺瘤。尽管不常见，但促肾上腺皮质激素细胞大腺瘤是垂体癌的第二大常见来源。只有一小部分CD患者，如多发性内分泌瘤1 (MEN1)，是由种系突变引起的垂体腺瘤。唯一可以提供永久治愈的治疗是手术切除垂体腺瘤。除健康状况不佳的个体外，术前肾上腺阻断药物对手术没有好处。术后缓解率平均为75%-80%，范围为25% - 97%。尽管最初缓解，20%的患者在3 - 345个月内出现库欣病复发。二线治疗包括BLA和垂体照射。手术切除肾上腺可降低CD患者的高皮质醇血症，打破系统的负反馈循环。最终发展并导致NS形成的肿瘤被认为起源于最初引起CD的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的细胞(图4)。

图4.下丘脑-垂体-肾上腺轴在Nelson综合征中改变手术切除肾上腺旨在通过打破反馈回路来减少库欣病(CD)患者的高皮质醇血症。最终发展为Nelson综合征的肿瘤被认为起源于导致库欣病的促肾上腺皮质激素细胞。

NS可能被认为是一种医源性疾病，通常在BLA（双侧肾上腺切除术）后1至4年发生。第一种理论提出，NS是由于BLA后血清皮质醇调节下丘脑和脑垂体的能力丧失，因为之前抑制下丘脑CRH产生的皮质醇水平恢复正常，导致CRH产生增加。接受BLA后，下丘脑转录增加，促肾上腺皮质激素细胞适度增加。当CRH升高时，剩余的肿瘤细胞被刺激扩张直至形成促皮质性腺瘤，并产生更多的促肾上腺皮质激素原((图4)。

大多数NS患者的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤产生更多的促肾上腺皮质激素原转录产物。这些患者的ACTH对CRH的反应与CD腺瘤患者的反应在两个方面不同:它更强，持续时间更长。在接受BLA和患NS的患者中，较大的肿瘤大小和较低的糖皮质激素反馈可能是导致这些差异的原因。此外，加压素V3受体基因在分泌ACTH的垂体肿瘤中过表达，精氨酸加压素和CRH均可刺激促肾上腺皮质激素细胞肿瘤细胞系的生长。这些患者的过度色素沉着是由促肾上腺皮质激素和促黑素细胞激素错误叠加（misfolding）引起的。在体外实验中，生长抑素-14和生长抑素-28可减少垂体腺瘤引起NS的促黑素原衍生肽的分泌。尽管如此，精氨酸抗利尿激素、血管活性肠肽和催产素都能增强它。NS血浆ACTH水平是稳定的，仅表现出轻微的日变化，表明该机制不依赖于物理释放的CRH。与CD患者相比，NS患者的ACTH基础分泌增加了6倍，搏动分泌增加了9倍。

所有的BLA患者都接受类固醇替代治疗，通常相当于每天服用30毫克的氢化可的松。糖皮质激素治疗的维持剂量和频率可能部分解释了CD BLA后各种NS的发生。在糖皮质激素替代不足的情况下，当类固醇的抑制作用长时间不足时，产生ACTH的垂体细胞可能会过度刺激。这可能导致这些细胞变成腺瘤并转化为NS。

促肾上腺皮质细胞对类固醇激素替代治疗缺乏敏感性，这在NS的病因学中仍然很有趣。与促肾上腺皮质激素细胞腺瘤相似，NS腺瘤对糖皮质激素有次优反应或部分耐药。大量研究表明，糖皮质激素治疗通常不能降低NS患者血浆ACTH水平。有这种突变的垂体ACTH腺瘤的癌变被假设包括糖皮质激素受体的结构性缺陷。

人们普遍认为垂体分泌ACTH 腺瘤的根本病因是BLA后皮质醇反馈系统的失败。另一个不太被广泛接受的理论认为，这些腺瘤的侵袭性是预先编程的。尽管NS肿瘤通常倾向于更大、更具侵袭性的大腺瘤，但目前认为NS中的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤很可能是由导致CD的原始肿瘤细胞群引起的。E -钙粘蛋白参与上皮组织的细胞-细胞粘附，研究表明该蛋白表达的降低与肿瘤侵袭性和转移潜力的增加有关。与促肾上腺皮质激素细胞微腺瘤或大腺瘤相比，NS肿瘤表达最少。此外，NS肿瘤和CD中USP8突变的频率具有可比性，这表明USP8突变不是NS中促肾上腺皮质激素细胞腺瘤发生的原因（the frequency of USP8 mutations in NS tumors and CD was comparable, demonstrating that USP8 mutations are not the cause of the development of corticotroph adenoma in NS）(图4)。

临床特征

鉴于其受体的广泛表达，慢性高皮质醇血症对整个身体有许多影响。CS的临床适应证包括肥胖、高血压、月经紊乱等全身性生长中的症状。瘀斑、多血症、近端肌无力、骨质减少/骨质疏松和宽紫纹（Ecchymoses, plethora, proximal muscular weakness, osteopenia/osteoporosis, and wide purple stria）是其他不太典型但更明显的CS征象。在糖皮质激素诱导的骨质疏松症中，骨折通常与骨矿物质密度的平均或轻微改变相反。儿童的生长也放缓了。

大多数患者都会经历情绪和认知变化，通常包括疲劳、易怒、抑郁、失眠、记忆力和注意力差（Most patients go through emotional and cognitive changes, which often include increased tiredness, irritability, depression, sleeplessness, and poor memory and attention）。最初的症状通常表现为早晨醒来时易怒和睡眠困难。与无CS的抑郁个体的持续痛苦相反，抑郁症状的时间历史特征是觉醒时间间隔增加的交替。

此外，由于皮质醇可以与肾脏和大脑中的矿物皮质激素受体结合，因此可以解释液体和电解质问题。皮质醇通过11-羟基类固醇脱氢酶2型(11BHSD2)转化为无活性分子可的松，这使得它不能成为一种重要的生理性盐皮质激素。当皮质醇升高到超过11BHSD2保持其失活能力的水平时，皮质醇在肾脏中发挥醛固酮样作用，这就是为什么当皮质醇处于病理性高水平时，盐潴留、钾挥霍和高血压会随之而来[ which is why when cortisol is pathologically high, salt retention, potassium squandering, and hypertension can ensue]。

许多以前没有分解代谢症状的人现在出现了这些症状。然而，筛查这些改变是无效的，糖尿病和/或全身性高血压患者没有表现出这些改变。

NS相关并发症的主要原因是肿瘤的发展。主要临床特征与垂体激素缺乏有关。任何垂体前叶激素都可能被阻止释放，肿瘤压迫偶尔会导致尿崩症。一个显著的肿瘤可以通过压迫视神经通路损害视力;10%-57%的患者记录了这种视力损害。累及三叉神经的动眼神经、滑车神经、外展神经和三叉神经V1、V2支，肿瘤侵袭海绵窦可导致复视和颅神经异常。肿瘤必须足够大，以限制脑脊液(CSF)的通过，才能表现出颅内压升高的特征。这些特征是罕见的，可以在以后发展。膈肌可能会被拉伸，从而导致头痛。有恶性转化为垂体癌并远处转移的病例。

皮肤色素沉着通常是显而易见的，不仅仅是在暴露在阳光下的地方。它根据种族和黑色素细胞刺激激素浓度而变化。黑线、伸肌表面色素沉着、疤痕、牙龈和乳晕是患者色素沉着的典型症状[The linea nigra, pigmentation of the extensor surfaces, scars, gingivae, and areolae are typical symptoms of hyperpigmentation in patients]。

在发育过程中，肾上腺皮质细胞可能沿着性腺下降线向下移动或被困在睾丸门，从而产生肾上腺休息组织。静息的肾上腺组织可能在NS中被激活。当进入睾丸时，可能导致少精子症和睾丸肿大疼痛。极少数情况下，肾上腺休息组织可能产生足够的皮质醇来恢复水平，甚至触发CD返回[Adrenal cortical cells may move down the line of gonadal descent or become trapped in the testicular hilum during development, giving rise to adrenal rest tissue. This resting adrenal tissue may get activated in NS.  When in the testes, it may cause oligospermia and painful testicular enlargement.  Rarely, the adrenal rest tissue may produce enough cortisol to restore the levels or even trigger CD to return]。

诊断

对于NS的诊断标准还没有完全公认的共识。目前NS的诊断标准主要集中在皮肤色素沉着、BLA后垂体肿瘤增加和血浆ACTH水平升高。残体的存在不足以证明垂体瘤生长。皮肤色素沉着强度与ACTH水平无关;然而，有些人可能只有在ACTH水平非常高时才会出现这种情况，这引起了敏感性问题。

NS诊断包括垂体残留肿瘤再生，磁共振成像(MRI)可以在肿瘤发展为大腺瘤之前早期发现肿瘤再生长。Barber等提出了以下诊断NS的诊断标准。除了之前接受过完全BLA外，患者必须至少满足以下两个要求中的一个才能被诊断为NS:(1) BLA术后垂体肿块病变增大，MRI或CT扫描显示;与BLA手术前的垂体MRI相反，(2)在类固醇给药前和BLA手术后08:00 h采集的单个血浆样本中ACTH水平升高至>500 ng/L，以及BLA手术后至少连续三次在不同时间点采集的血浆样本中ACTH水平渐进式升高或ACTH增加了BLA后初始样本的30%[(1) an increasing mass lesion in the pituitary after BLA surgery, as shown on an MRI or CT scan, as opposed to an MRI of the pituitary before BLA surgery and (2) an elevated level of ACTH to >500 ng/L from a single plasma sample taken at 08:00 h before steroid administration and post-BLA surgery as well as progressive elevations of ACTH levels from plasma samples taken on at least three consecutive occasions at different time-points post-BLA surgery or an increase of ACTH by 30% of the initial post-BLA sample]。

如果满足以下两种条件中的至少一种，则可以诊断为NS:(1) BLA手术后单份血浆样本中ACTH水平升高≤500ng /L，且BLA手术后至少连续三次不同时间点血浆样本中ACTH水平进行性升高;(2)BLA手术后与BLA手术前垂体MRI相比，垂体肿块病灶扩大[(1) an elevated level of ACTH >500 ng/L from a single plasma sample in addition to progressive elevations of ACTH levels from plasma samples taken on at least three consecutive occasions at different time-points post-BLA surgery or (2) an expanding pituitary mass lesion post-BLA surgery compared with MRI of the pituitary before BLA surgery ]。

预测因素

由于与肿瘤生长有关，BLA后第一年的高ACTH水平是最可靠的预后预测指标。有研究提出，在BLA后的第一年，ACTH临界值升高超过100 pg/mL，可作为促肾上腺皮质激素细胞肿瘤进展的预测指标。

在BLA之前存在垂体腺瘤也被认为是一个危险因素。然而，这一点尚未得到证实。有研究认为，与BLA同时进行的预防性垂体照射可能在降低NS发生的可能性甚至延缓其发病方面起到预防作用。

NS与BLA术前残留的垂体腺瘤有关。已有研究表明，手术期间腺瘤的存在或神经影像可以预测NS，特别是在肿瘤范围更广的患者中，特别是累及海绵窦的大腺瘤。

虽然有假设认为，BLA后糖皮质激素替代治疗不足，如缺乏类固醇或低剂量不足，可能会导致NS的发生，但尚未有进一步的研究对这一因素进行评估。

外科治疗

NS必须采用多学科策略治疗。内科医疗、放疗和手术切除垂体是治疗的主要手段。

减少肿瘤大小和分泌的首要治疗方法是手术切除。虽然如果存在细胞外扩张也可以进行经颅手术，但更常用的是经蝶窦手术。在不同的随访期间，手术切除NS肿瘤与0%和50%的生长率有关。

手术方法取决于每个病人的特点。经蝶窦入路是无侵袭性微腺瘤或大腺瘤患者的最佳选择。另一方面，经颅入路被推荐用于鞍外或鞍旁侵袭的肿瘤患者。在巨大肿瘤的情况下，可以采用联合方法。由于选择性腺切除术患者的复发倾向和令人失望的结果，因此选择全垂体切除术。

总的来说，手术治疗NS的成功率在10%到70%之间。在鞍外受损伤前对微小肿瘤进行早期神经外科治疗被认为更有可能产生良好的结果。NS手术治疗的成功主要取决于长期缓解和最小并发症。手术治疗的患者10年肿瘤无进展生存率为80%。治疗后NS缓解的判定标准如下:(1)早晨服用糖皮质激素2小时后，ACTH <200pg/mL；(2)停止糖皮质激素替代治疗至少24小时后，肿瘤大小小于10 mm, ACTH小于200 pmol/L， (3)早晨服用糖皮质激素2小时后，ACTH<70pg/mL，无肿瘤发展征象；(4)未使用糖皮质激素替代药物24小时后，ACTH低于200 pg/mL, MRI未见肿瘤。[The criteria for NS remission after treatment are as follows: (1) ACTH <  200 pg/mL two hours after the morning dosage of glucocorticoids, (2) tumor size less than 10 mm and ACTH less than 200 pmol/L following the cessation of glucocorticoid replacement therapy for at least 24 hours, (3) ACTH less than <  70 pg/mL two hours following the morning glucocorticoid dose and no signs of tumor development, and (4) ACTH less than 200 pg/mL after 24 hours of no glucocorticoid replacement medication and no tumor on MRI]。

报道的缓解率从33%到100%不等。全垂体功能减退症(69%)、慢性尿崩症(38%)、脑脊液漏(15%)、脑膜炎(8%)、颅神经麻痹(5%)和死亡(5%)是一些不良反应。虽然手术是NS的一线治疗方法，但在鞍外受累的情况下，手术不太成功。放射治疗对这些患者是合适的。

放射外科和放射治疗

立体定向分割放射治疗(SFRT)用于NS的医疗，以防止肿瘤生长，降低血浆ACTH，并处理由于单纯外科手术治愈率低而导致的色素沉着。在手术切除垂体肿瘤和BLA术后，SFRT控制肿瘤生长的有效治除率高达90%，降低ACTH水平的有效治除率高达70%。

根据目前的资料，SRS是神经病变诊断后最常见的放射外科治疗，90%的患者持续控制肿瘤生长，67%-100%的患者成功降低ACTH。然而，在高达17%的患者中，SRS可能使血清ACTH正常化。在7%-40%的患者中，新发垂体激素不足，一过性颅神经III（动眼）和VI（外展）部分性，永久性神经功能障碍或视觉异常是SRS治疗的预期后果。

当SRS用于NS患者时，目标是治疗所有可见的肿瘤组织，并有足够的切缘。必须讨论每个病人的处方剂量。目标是用15Gy,按50%的最低等剂量线覆盖体积。如果危及器官，如视神经通路和垂体柄是安全的，处方剂量可以提高到25Gy。在肿瘤边缘距离视觉通路小于2mm的情况下，可以连续三天分三次行总剂量大分割治疗，以期为视通路提供小于8-10 Gy的全剂量。[The target is to cover the volume with a minimal isodose of 50% with 15 Gy.  Prescribed doses can be raised to 25 Gy if risk organs, such as the optic pathway and pituitary stalk, are safe.  In cases where the tumor margin is less than 2 mm from the visual pathway, a hypofractionation of the total dose can be carried out in three fractions for three consecutive days, looking to provide a full dose of less than 8-10 Gy to the optic pathway]。

在Losa等人的研究中，接受SRS的患者10年无进展生存率为91%，中位容积减少24.8%，中位血浆ACTH水平降低78%。根据随访时间的不同，这些数值在文献中有所不同。有必要提到的是，所有患者都必须随访至少5年，尽管复发的风险永远存在。

预防性垂体SFRT也被用于降低BLA术后NS风险，并在一些系列中显示发生率降低。然而，其他研究表明风险增加。仍然需要更多的数据来确定放疗，分割放疗还是SRS，在预防NS中的作用。建议避免常规使用，并对其在侵袭性大腺瘤次全切除术患者中的应用进行跨学科讨论。

该研究的并发症仅限于新的垂体激素缺乏症(10%)，没有患者出现颅神经病变或视力障碍。未接受预防性SFRT的患者发生NS的风险高达50%。

内科治疗

虽然NS治疗的基础是手术切除垂体神经内分泌肿瘤(PitNET)，但药物治疗也是该疾病患者治疗方法的重要组成部分。

进袭性垂体肿瘤的化疗治疗一直是使用替莫唑胺(TMZ)，该药物于2006年首次被描述并取得部分成功。该药物通过在鸟嘌呤的O6 -甲基鸟嘌呤甲基转移酶(MGMT)位置烷基化DNA来发挥其细胞毒活性，导致不可逆的DNA损伤。临床功能性肿瘤在接受与TMZ相关的SFRT治疗后，在症状和肿瘤大小上都有本质的改善。Ji等人报道了一项系统综述，包括31例经TMZ治疗的侵袭性垂体腺瘤，其中48.4%的患者有部分/完全缓解，29%的患者病情稳定，22.5%的患者仅用TMZ治疗时无缓解，认为大多数患者对化疗反应良好。然而，为了获得更好的结果，它应该与其他化疗药物联合研究。

TMZ联合卡培他滨(capecitabine, CAP)治疗也有研究，但由于缺乏证据，尚待确定。CAP代谢为5-氟尿嘧啶，影响DNA的合成和复制。它有明显的副作用，如骨髓抑制、腹泻、手足综合征、恶心或疲劳。

Zacharia等人在4例患者病例系列中证实，2例患者肿瘤完全消退，1例患者腺瘤缩小75%，最后1例患者病情稳定4.5年，最终进展。这表明，它可以是一个可用的治疗与低毒性率的病理。然而，文献中只报道了一些成功的病例，由于CAP的不良反应，每个患者都应该首先筛查血液学疾病。此外，它会使患者感到疲劳，使其临床表现恶化，并使他们转诊到另一种治疗方法，而不是在大多数时候感到疲劳，尽管事实上最好的治疗方法应该是危害最小、最有效、耐受性最好的。

丙戊酸钠、赛庚啶和溴隐亭也可降低血清ACTH水平。在某些情况下，它们缩小了肿瘤大小，但长期治疗对这种病理表现出负面影响，导致症状进展并产生多种副作用。

这种疾病的药物治疗没有足够的证据；对于不能通过放疗或手术治疗的大腺瘤，仍建议单独使用TMZ。

结论

NS是最具挑战性的内分泌疾病之一。虽然其死亡率多年来有所下降，但它仍然与严重的并发症发病率有关。由于这种并发症通常具有进袭性表现，因此筛查对于早期诊断NS患者是必要的。标准化的诊断标准，以方便其方法和同质化的信息是必要的。必须强调的是，没有针对所有NS患者的标准治疗;它需要一个多学科的方法，其中神经外科医生，神经内科医生，内分泌科医生，外科医生，放射肿瘤科医生和内科医生在为患者提供最佳预后和生活质量方面发挥重要作用。