《Frontiers in Endocrinology (Lausanne)》 2023年8月29日在线发表比利时University of Liège的Laurent Vroonen  , Albert Beckers , Severine Camby , 等撰写的《与芳烃受体相互作用蛋白(AIP)基因种系致病变异相关的泌乳素瘤的临床和治疗概况。The clinical and therapeutic profiles of prolactinomas associated with germline pathogenic variants in the aryl hydrocarbon receptor interacting protein (AIP) gene》（doi: 10.3389/fendo.2023.1242588. ）。

简介:

泌乳素瘤是临床上最常见的垂体腺瘤。在大多数患者中，多巴胺激动剂(DA)如卡麦角林通常提供体征/症状控制，使泌乳素水平正常化并减小肿瘤大小。DA耐药的泌乳素瘤并不常见，可能与一些遗传原因有关，如MEN1和AIP基因(AIPvar)的致病性种系变异。

泌乳素瘤是临床上最常见的垂体腺瘤(53%)，在普通人群中发病率约为每2000人1例。通常，泌乳素瘤诊断于绝经前妇女，最常表现为伴有月经紊乱和溢乳的微腺瘤。随着年龄的增长，泌乳素瘤的流行病学发生变化，男性患者所占比例越来越大。例如，卡麦角林是泌乳素瘤的一线治疗药物，因为这些药物在大多数病例中有效地使泌乳素分泌正常化并控制体征和症状。在标记剂量下对DA耐药的泌乳素瘤可能需要小心增加剂量，或转诊神经外科切除。

尽管是垂体腺瘤的主要形式，但对泌乳素瘤的病理生理知之甚少。大多数垂体腺瘤是散发性的，被认为是由单细胞的体细胞遗传改变引起的，后来经历了克隆扩增。迄今为止，在泌乳素瘤组织的研究中，很少发现一致的分子遗传异常。泌乳素瘤可作为遗传性多器官内分泌肿瘤综合征的一部分发生，如多发性内分泌瘤(MEN) 1、MEN4和嗜铬细胞瘤/副神经节瘤/垂体腺瘤(3P)关联。在MEN1中，与散发性肿瘤一样，泌乳素瘤是最常见的垂体腺瘤。泌乳素瘤也发生在家族性孤立性垂体腺瘤(FIPA)类型中，在没有MEN1或其他多发性内分泌肿瘤的情况下，一个家族中有两个或两个以上的相关成员患有孤立性垂体腺瘤。在FIPA中，泌乳素瘤往往比散发性肿瘤更大，发生年龄更小。约15-25%的FIPA种类具有潜在致病性AIP基因变异(AIPvar)，通常导致肢端肥大-巨人症，尽管许多腺瘤是生长激素和泌乳素的混合分泌，但偶尔也见泌乳素瘤。显然，在年轻人中发生的具有进袭性表型的散发性泌乳素瘤也可能是由AIPvar引起。在肢端肥大症中，AIPvar导致对第一代生长抑素类似物奥曲肽和兰瑞肽耐药的临床表型。由于其相对罕见，对AIPvar引起的泌乳素瘤的特征了解较少，尽管已经描述了DA耐药性。

为了更好地描述AIPvar导致的泌乳素瘤患者的特征，我们进行了一项回顾性研究，将AIPvar患者的人口学、肿瘤和治疗特征与两个对照组进行比较:一组来自现实世界临床环境的未选择的泌乳素瘤组和AIP阴性、DA耐药的泌乳素瘤患者。

方法:

我们将与AIPvar相关泌乳素瘤（AIPvar-related prolactinomas ）(n=13)与医院治疗过的未选择泌乳素瘤（unselected hospital-treated prolactinomas）(“未选择（unselected）”，n=41)和遗传阴性的、DA耐药泌乳素瘤（genetically-negative, DA-resistant prolactinomas）(DA耐药[DA-resistant]，n=39)的临床、影像学和治疗特征进行比较。

这是一项国际性的回顾性研究，研究对象是泌乳素瘤和伴随的致病性或可能致病性的AIP基因种系变异。研究人群包括三组:AIPvar组，多巴胺激动剂(DA)耐药组和未选择的泌乳素瘤组。国际DA耐药比较组由一系列因泌乳素瘤而进行基因检测的受试者组成，这些受试者在最大标记剂量下对DA治疗具有耐药性，并且在基因检测中未发现AIP, MEN1或CDKN1B的种系变异或缺失。在实践中，DA耐药被认为是在卡麦角林最大标记剂量为2mg /周治疗至少6个月后血清泌乳素缺乏正常化(DA resistance was taken as a lack of normalization of serum prolactin following treatment with the maximum labelled dose of 2 mg/week of cabergoline for at least 6 months)。第二组比较组是在临床特征或基因筛选结果方面未经过筛选或预先选择的泌乳素瘤患者。这组人代表了“现实世界”的人群，研究人员在比利时liege大学中心医院内分泌科(Department of Endocrinology, Centre Hospitalier Universitaire de Liège, Belgium.)进行了研究。

为了符合条件，来自所有组的所有受试者必须证明有垂体腺瘤的影像学证据，并证明与临床症状相关的泌乳素水平升高。非肿瘤、药物诱导或不明原因的高泌乳素血症不包括在内。收集所有受试者的人口学和临床特征，包括以下标准:年龄、性别、首次出现症状和诊断的年龄、磁共振成像(MRI)上肿瘤的最大直径(mm)、侵袭性(有/无;单侧，双侧)，鞍外伸展，压迫视交叉，使用的治疗方法，手术(干预次数)，放疗，诊断时的泌乳素水平和治疗时的谷值。

如前所述，对AIP、MEN1和CDKN1B的序列变异进行基因检测。只选择致病和可能致病的变异。此外，使用多重连接特异性探针扩增(MLPA)试剂盒来鉴定这三个基因的全部或部分缺失(SALSA®MLPA®Probemix P244, MRC-Holland，荷兰)。以前我们报道了一些致病性AIPvar患者的临床特征，但没有与对照组进行比较。这项研究得到Liege大学伦理委员会的批准，所有患者都提供了知情同意。

结果:

与AIPvar相关泌乳素瘤的发生年龄明显低于未选择或耐药泌乳素瘤(p<0.01)。相比未选择的泌乳素瘤(9.8%;p<0.001)，男性的AIPvar(75.0%)和DA耐药(49.7%)中更常见。AIPvar泌乳素瘤的侵袭频率明显高于其他组的(p<0.001)，且呈肿瘤直径增大的趋势。DA耐药组在诊断时的泌乳素水平明显高于AIPvar组的(p<0.001)。AIPvar和DA耐药组的最大DA剂量明显高于未选择组的。DA诱导的大腺瘤缩小率(50%)在AIPvar组的为58.3%，而DA耐药组的为4.2% (p<0.01)。AIPvar和DA耐药组的手术发生率分别为43.8%和61.5%，高于未选择组的(19.5%:p<0.01)。放疗仅用于AIPvar组(18.8%)和DA耐药组(25.6%)。

讨论:

AIPvar赋予泌乳素瘤进袭性表型，侵袭性肿瘤发生在年轻的年龄。这些特征有助于将罕见的与AIPvar相关泌乳素瘤与DA耐药、基因阴性肿瘤区分开来（These characteristics can help differentiate rare AIPvar related prolactinomas from DA-resistant, genetically-negative tumors.）。

泌乳素瘤是临床上最常见的垂体腺瘤。在儿童、青少年和年轻人中，泌乳素瘤也是最常见的垂体腺瘤。大多数以微腺瘤的形式出现在对标记剂量的卡麦角林有反应的有生育能力的妇女中。对这些DA剂量有耐药性或难治性的泌乳素瘤比较罕见，一些泌乳素瘤具有进袭性的临床特征。泌乳素瘤中DA耐药的病理生理机制在很大程度上是未知的，但多巴胺D2受体水平表达改变等因素已被提出。尽管AIP与AIPvar生长激素瘤中生长抑素类似物的耐药有关，但尚未在AIPvar泌乳素瘤中对此进行详细探讨。由于AIPvar在FIPA类型、散发性或耐药病例中发生的泌乳素瘤中很少有报道，因此在本研究中，我们希望与相关对照相比，进一步描述与AIPvar相关泌乳素瘤的特征。为此，我们选择了两个研究组:1)未选择的泌乳素瘤患者群体，代表了在专科(医院)内分泌实践中遇到的典型人群，其中不常规使用基因检测;2)基因检测阴性的DA耐药泌乳素瘤人群。

从流行病学的角度来看，AIPvar泌乳素瘤在症状发作和诊断时的中位年龄比未选择和耐药对照组的年轻>10岁；75%是男性。此外，AIPvar相关性泌乳素瘤表现为大腺瘤(中位直径33.0 mm)，鞍上延伸，常压迫和侵袭交叉。他们与未选择的对照组不同，该对照组主要由(大约,90%)在诊断时中位年龄为35岁的女性微泌乳素瘤患者组成。未选择的对照组对DA治疗总体反应良好，82%的卡麦角林每周剂量≤2.0 mg时泌乳素正常。由于这些患者中的大多数患有小的微泌乳素瘤，因此在该组的MRI上获取我们的缩小标准(>基线的50%)的数据并不容易实现。有少数未选择的泌乳素瘤患者在DA治疗中未得到控制或进行了手术(n=8)，这反映了以医院为基础的人群(而不是社区管理)，并强调DA主导的管理通常是成功的。在另一个对照组中，我们定义了一个没有已知垂体腺瘤遗传原因的人群，包括MEN1和AIPvar。该比较表明与AIPvar相关泌乳素瘤与DA耐药肿瘤存在一定差异，这些特征可能与考虑哪些泌乳素瘤患者需要进行基因检测有关。年轻男性大或巨大的进袭性泌乳素瘤是典型的AIPvar组。相反，性别分布(主要是男性)、大腺瘤的百分比和诊断时较高的泌乳素分泌并不能将与AIPvar相关肿瘤与遗传阴性的DA耐药对照区分开来。事实上，与DA耐药组不同的是，在AIPvar组中，一部分患者的特点是泌乳素水平非常高，肿瘤体积很大，而在AIPvar组中，泌乳素水平随着肿瘤体积的增大而增加很少，这在泌乳素瘤中通常是不常见的。此外，AIPvar组的手术、放疗率和最大卡麦角林剂量均低于DA耐药组。与DA耐药患者相比，在最大DA剂量下，高泌乳素血症得到控制的AIPvar患者几乎是DA耐药患者的两倍，这表明尽管大且侵袭性泌乳素瘤是与AIPvar相关肿瘤的特征，但DA耐药并非绝对的，可以通过DA或多模式治疗进行控制。正如其他人所指出的，即使是与AIPvar相关的大型复杂泌乳素瘤，也可能对长期DA治疗产生临床相关的激素和肿瘤反应。与AIPvar组不同，DA耐药组有一部分患者的特点是泌乳素非常高，肿瘤大小很大。尚不清楚如何解释为什么大型泌乳素瘤在分泌能力方面存在差异的分子途径（The molecular pathways that explain why large prolactinomas can differ in terms of their secretory abilities remain unclear.）。对DA的不同治疗反应可能与多巴胺D2受体水平调节有关，尽管这在与AIPvar相关的泌乳素瘤中仍有待研究。

总的来说，这些结果表明，AIP遗传干扰的主要后果是泌乳素瘤的早期和更进袭性的肿瘤生长。这与AIPvar相关的垂体肿瘤的典型临床表现，即肢端肥大症和垂体巨人症的某些方面(但不是全部)相呼应。与AIP野生型患者相比，AIPvar相关性肢端肥大患者发病/诊断年龄更早，男性优势，肿瘤大小更大，对药物治疗的相对耐药。在与AIPvar相关的泌乳素瘤中，我们还发现基线时的侵袭是将该组与DA耐药和未选择亚组区分开来的临床特征。与DA耐药组相比，AIPvar组中巨大腺瘤的比例也更高，这可能是AIPvar组中视交叉受压迫率更高的原因。在本研究的任何治疗组中，我们没有观察到临床或影像学上的卒中病例。

我们的研究结果提示，在考虑泌乳素瘤患者进行AIP检测时，DA耐药不应是唯一的因素，年轻患者应伴有较大的侵袭性肿瘤生长。这与在未选择肢端肥大症人群中使用分离的生长抑素类似物耐药作为AIP测试因素的阴性结果相呼应。在其他研究中，年轻时开始的进袭性生长也是与AIPvar相关泌乳素瘤的一个决定性特征。在90例小儿泌乳素瘤中，Kumar等报道了18例巨大泌乳素瘤;其中，18.8%的检测患者有AIP致病变异，AIP状态是除DA外需要其他治疗的预测因子。Salenave等人在一项对77例<20岁大泌乳素瘤患者的大型研究中发现，5/55(9%)的受试者有AIP致病变异，3/59(5%)的受试者有MEN1致病变异。有趣的是，DA耐药与MEN1变异状态有关，而与AIPvar状态无关。

对未选择的垂体腺瘤、儿科发病的垂体腺瘤、垂体大腺瘤和FIPA患者进行了大量的筛查研究。大约三分之二的AIPvar相关垂体腺瘤患者存在肢端肥大症，通常在FIPA的情况下，在这一组中，垂体巨人症发生率为32%。泌乳素瘤是第二常见的表现(14.5%)，同时伴有生长激素和泌乳素混合分泌的肿瘤也有发生(9.5%)。在AIPvar患者中，Hernandez Ramirez等报道，7/31的变异发生在泌乳素瘤患者中，在英国系列的175名AIPvar阳性受试者中，19名(10.9%)患有泌乳素瘤。虽然泌乳素瘤是垂体腺瘤AIPvar相关谱的一个组成部分，但在异质性FIPA类型中，泌乳素瘤通常与肢端肥大症一起发生。相比之下，经常出现FIPA的仅泌乳素瘤家族几乎总是AIPvar阴性。迄今为止，只有一个FIPA家族报告了同质泌乳素瘤和致病性AIPvar。在那个携带p.Arg304Ter致病变异的苏格兰家族中，有4名受试者患有泌乳素瘤。患者包括一位40多岁的男性，患有巨大的部分囊性腺瘤，他30多岁的姐妹患有微腺瘤和闭经(其中一个姐妹有两个垂体病变)，其中一个姐妹的儿子患有无症状但生物活性的巨泌乳素瘤，他是通过家庭AIP筛查诊断出来的。该家庭对卡麦角林的反应相对较好，尽管剂量受到耐受性的限制，或者在4例报告的患者中有3例增加了剂量。

仍然不清楚如何在剂量和反应标准方面充分定义DA耐药，并且一直是重大争论的主题。对于本研究和之前的工作，我们使用了Molitch提出的剂量定义，该定义涉及卡麦角林的包装说明书/标签剂量上限，为每周2.0 mg。这个临界值是有逻辑基础的，是根据注册研究中确定的高泌乳素血症治疗安全性和有效性的最高剂量而得出的。正如Maiter所指出的，卡麦角林或其他DA的所有截止剂量水平基本上都是任意的，因为患者可以上升的理想和安全剂量是未知的，并且取决于可接受的激素和症状反应标准的严格程度(This cut-off has a logical basis, being derived from the highest dose at which safety and efficacy was established for hyperprolactinemia treatment from registration studies. As noted by Maiter, all cut-off dose levels of cabergoline or other DAs are essentially arbitrary, given that the ideal and safe dose to which patients can be up-titrated is unknown and depends on the strictness of the criteria for an acceptable hormonal and symptomatic respons)。卡麦角林在其规定剂量范围内通常是安全的，心脏瓣膜病变等不良事件的累积风险已被证明是低的。DA治疗的耐受性及其与心理障碍的关系应始终在逐个患者的基础上进行评估。被认为与临床相关的缩小程度也是任意的，从30-80%的范围内提出了广泛的截止值。务实的方法是以患者的临床状况为指导;对于肿瘤的缩小，主要目标应该是减轻潜在的肿块占位效应，如视交叉撞击。对于轻度高泌乳素血症患者，经DA治疗后症状/体征得到缓解，肿瘤大小得到控制，但尚不清楚进一步提高DA滴度以达到严格正常的泌乳素水平是否能获得切实的医疗效益。

本研究是一个回顾性的系列研究，由于与进袭性疾病相关的因素，包括FIPA、年轻时发生的泌乳素瘤和进袭性疾病史，患者群体被转诊进行基因检测。因此，我们纳入了一个基因阴性的DA耐药对照组，这使我们能够证明与AIPvar相关的泌乳素瘤具有特定的特征。另一个未选择的对照组来自单一中心，而AIPvar和DA耐药人群是多中心的国际队列。未选择对照组的局部管理决策可能会影响比较，但一般来说，治疗选择遵循标准指南，因此任何中心效应都是边际的。在未选择的对照组中，非常小的微泌乳素瘤的高频率限制了DA上肿瘤缩小的比较。在AIPvar组中，所见的遗传变异很少见，但其确切的致病性质仍不确定。这是AIP检测领域的一个持续限制，因为来自体外模型的功能数据对致病性给出了不同的解释。基于这种罕见的与AIP相关的泌乳素瘤的表现，改变检查建议应谨慎进行。与肢端肥大症一样，此时在未选择的泌乳素瘤中进行AIP(或其他)种系基因检测没有明显的价值。

结论：

总之，我们证实在散发和FIPA患者中发生的泌乳素瘤具有进袭性的临床特征。一般来说，AIPvar赋予泌乳素瘤生长和进袭表型，与对照组相比，较大的侵袭性肿瘤发生在更年轻的年龄，但泌乳素水平的极度升高并不是特征。这些特征将与AIPvar相关的泌乳素瘤与DA耐药、基因阴性的肿瘤区分开来。AIPvar和DA耐药、基因阴性组在性别(主要是男性)和诊断时泌乳素分泌方面相似。然而，AIPvar相关肿瘤的治疗并不比野生型DA耐药泌乳素瘤组更具挑战性，后者会接受更频繁的手术、放疗和使用更高的卡麦角林最大剂量（ AIPvar related tumors were, however, not more challenging to treat than the wild-type DA resistant prolactinoma group, with the latter undergoing more frequent surgery, radiotherapy and using a higher maximal cabergoline dose.）。