本文来源于公众号：神经周K
性别差异性与年龄依赖的认知功能降低密切相关。女性绝经期与健康人的认知能力下降有关，并会加重阿尔茨海默病(AD)和多发性硬化症(MS)的发生。更年期女性存在认知功能，表现出与海马体依赖的言语记忆、注意力相关的功能障碍。磁共振成像数据表明65岁女性出现严重脑灰质萎缩，60岁以上女性更容易患AD。
大脑雌激素主要来源于性腺分泌和大脑的局部合成。一方面，性腺雌激素分泌入血后通过血液循环以被动扩散方式越过血脑屏障进入大脑中，另一方面睾酮在大脑中通过芳香化酶转化为雌激素。雌激素受体(ER)是核受体超家族成员,存在两种亚型：ERα和 ERβ。
2023年9月28日加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院Rhonda R. Voskuhl团队在Nature Communications杂志上发表文章揭示了星形胶质细胞ERβ调控中老年雌性小鼠的认知功能。
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内源性雌激素的神经保护作用
研究人员对成年期（3月龄）、中老年期（12-14月龄）和老年期（20-22月龄）的雄、雌小鼠进行磁共振成像，发现与成年期小鼠相比，老年期小鼠额叶皮层和纹状体脑区存在显著萎缩。有意思的是，在中老年期雌性小鼠并未表现出这种变化。成年期和中老年期小鼠背侧海马体积并未出现萎缩，但在老年期出现萎缩。
为进一步证实性别差异的影响，研究人员通过性腺切除手术后发现中老年期雌性小鼠背侧海马也存在体积减少。此外，这些性腺切除的中老年雌性小鼠在水迷宫实验和Y迷宫中表现出空间记忆障碍，但在同年龄段雄性小鼠性腺切除后并不表现出海马相关的认知障碍。免疫荧光实验证实在性腺切除的中老年雌性小鼠背侧海马脑区星形胶质细胞和小胶质细胞激活增多，突触结构蛋白表达降低。
图1：性腺切除中老年雌性小鼠海马胶质细胞炎性激活
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星形胶质细胞ERβ调控中老年小鼠的认知功能
ERβ表达在星形胶质细胞和神经元上。研究人员敲除神经元ERβ后，中老年期小鼠并没有表现出大脑萎缩。但在敲除星形胶质细胞ERβ后中老年期小鼠背侧海马体积减少，免疫荧光也检测到该区域星形胶质细胞和小胶质细胞激活，突触蛋白水平降低。然而在年轻小鼠中敲除星形胶质细胞ERβ后并不出现上述障碍。
图2：星形胶质细胞ERβ敲除后海马胶质细胞炎性激活
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敲除星形胶质细胞ERβ促进enolase 1水平升高
为进一步证实ERβ的神经保护作用，11月龄经历性腺切除的雌性小鼠在接受一个月ERβ配体注射后能够明显改善海马依赖的认知功能障碍，减少胶质细胞的炎性激活和突触蛋白水平的降低。单细胞测序结果发现敲除星形胶质细胞ERβ中老年雌性小鼠海马脑区差异性表达的基因主要富集在糖异生I和糖酵解I途径，其中差异性表达上调最显著的基因为enolase 1（磷酸烯醇丙酮酸可逆转化为磷酸甘油酸酯）。在老年女性海马中enolase 1表达也升高。
图3：ERβ配体注射后明显改善海马依赖的认知功能障碍
总结
本文通过动物实验发现星形胶质细胞ERβ通过降低炎性胶质细胞保护中老年雌性小鼠免受海马脑区萎缩。
【参考文献】
1. https://doi.org/10.1038/s41467-023-41723-7
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