《Pituitary》杂志 2023 年9月 21日在线发表美国University of Iowa Hospitals and Clinics的Huy Gia Vuong  , Ian F Dunn撰写的《垂体生长激素细胞腺瘤/肿瘤颗粒形态的临床和预后意义:荟萃分析。Clinical and prognostic significance of granulation patterns in somatotroph adenomas/tumors of the pituitary: a meta-analysis》（doi: 10.1007/s11102-023-01353-0. ）。

简介:

稀疏颗粒状生长激素细胞腺瘤/肿瘤(SGST)被认为比致密颗粒性生长激素细胞腺瘤/肿瘤(DGST)更具临床进袭性。然而，对于这些亚型的不同人口统计学和行为特征，文献并不完全一致。在这项研究中，我们进行了一项荟萃分析，以进一步阐明SGST与DGST的人口学、临床病理、预后和分子特征。

Pit1系肿瘤是垂体神经内分泌肿瘤(PitNET;以前称为垂体腺瘤)中最复杂的一类，能够分泌一种或多种Pit1谱系激素，如生长激素(GH)、泌乳素和促甲状腺激素(TSH)。生长激素细胞腺瘤/肿瘤是由垂体限制性PIT1来源（ pituitary-restricted  PIT1 origin）的腺垂体细胞引起的肿瘤，表达生长激素(GH)。这些肿瘤通常导致肢端肥大症或巨人症，根据GH免疫抑制和细胞角蛋白(CK)模式可分为稀疏或致密颗粒的肿瘤。稀疏颗粒性生长激素细胞瘤(SGST)以主要(>70%)的纤维小体为特征，而伴或不伴局灶性纤维小体的核周细胞角蛋白型是致密颗粒星生长激素细胞瘤(DGST)的标志。

Melmed等最初概述并总结了肢端肥大症患者SGST和DGST的病理生理机制。既往关于生长激素细胞肿瘤的文献表明，与DGST相比，SGST可能具有不同的人口学特征，DGST更常见于老年患者。此外，已发表的数据报道，SGST与较大的肿瘤大小和更具进袭性的行为有关。SGST和DGST的区别具有重要的临床意义，因为SGST对生长抑素受体配体(SRL)治疗的反应可能较差。世界卫生组织(WHO)2017年和2021年垂体肿瘤分类提示SGST可能是一个高风险实体。然而，文献报道的结果模棱两可，也不清楚这些肿瘤是否具有不同的遗传背景。这是第一个比较SGST和DGST的人口统计学、临床病理特征、术后结果和分子背景的荟萃分析。

方法:

对两个电子数据库进行检索。使用随机效应模型计算优势比(OR)、平均差(MD)和相应的95%置信区间(CI)的合并估计。

我们使用以下检索词检索2023年7月之前在PubMed和Web of Science中发表的相关文章: (pituitary OR sellar) AND (somatotroph OR growth hormone OR GH OR acromegaly OR gigantism) AND  (granulation OR granulated)[(垂体或鞍)和(生长激素或GH或肢端肥大症或巨人症)和(颗粒性)]。我们仔细阅读了潜在文章的参考文献列表，以避免遗漏已发表的数据。

对于摘要筛选，两位独立的审稿人审查了潜在研究的标题和摘要。如果研究同时具有SGST和DGST的数据，则纳入研究。我们排除了以下研究:(1)病例报告;(2)综述;(iii)会议或会议摘要;(iv)有重复数据的研究。摘要筛选后，由两名独立审稿人阅读相关文章全文，并将数据提取到标准化工作表中。本研究的主要结局是治疗反应，而人口统计学、临床病理发现和分子数据是次要结局。治疗后生化缓解的定义是胰岛素样生长因子1 (IGF-1)根据年龄/性别调整正常化，并且根据先前描述的标准随机测量生长激素值低于1 ng/mL。

如前所述，我们使用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)评估纳入研究的质量。研究是根据选择、可比性和结果三个领域的八项标准授予星级的。平均或中位随访超过12个月被认为足以评估治疗结果。7 - 9颗星、5 - 6颗星、5颗星以下的研究分别被评为“好”、“一般”、“差”。

结果:

SGST与较年轻的患者年龄和较低的男女比例相关(p<0.001)，与DGST相比。临床上，SGST肿瘤体积较大，海绵窦及鞍上延伸率高(p <0.001)高于DGST的。在术后随访中，SGST与较低的内分泌缓解率相关(OR 0.60;95% CI 0.40 - 0.90;p = 0.01)和较差的SRL反应率(OR 0.16;95%CI 0.08-0.35;p<0.001)，与DGST相比。GSP突变在SGST中的患病率显著降低(OR 0.36;95% CI 0.17- 0.79;P = 0.01)。

讨论：

生长激素细胞瘤/腺瘤是一种少见的垂体肿瘤，典型表现为肢端肥大症。根据定义，生长激素细胞肿瘤免疫组织化学表达PIT-1核阳性和GH细胞质阳性。生长激素细胞肿瘤通常分为致密颗粒亚型（DGST）或稀疏颗粒亚型(SGST)。DGST表现为核周角蛋白染色，伴有或不伴有局灶性纤维小体，而SGST，无论是单纯的还是混合性的，在至少70%的肿瘤细胞中，以纤维小体形式的角蛋白阳性为主。已发表的数据显示，SGST和DGST可能具有不同的临床表现、治疗反应和预后。鉴于这种疾病的罕见性，在某些情况下，试图描述这两种疾病亚型的临床病理特征和治疗结果，是模棱两可的(equivocal )。

荟萃分析表明，SGST和DGST具有不同的人口统计学特征，前者更常见于年轻患者和女性。此外，我们还强调，SGST可能具有更具进袭性的临床过程，包括更大的肿瘤大小、更高的大腺瘤发生率、更高的海绵窦、鞍上延伸侵袭率(Knosp 3级和4级)和更高的Ki67指数。值得注意的是，已发表的数据在肿瘤术后内分泌缓解和对SRL和/或其他药物治疗的反应性方面不一致。Heng等人报道相比SGST，DGST更能改善术后肿瘤缓解;然而，其他研究未能得出这一结论。我们的综合结果表明，SGST的术后肿瘤缓解和对药物治疗的反应性明显较低。这些结果强烈支持SGST应被视为进袭性亚型，需要适当的手术治疗、药物治疗和加强监测。遗憾的是，我们没有足够的数据来比较两组之间的治疗方法(如手术切除，放疗)。SRL反应性差的决定因素有很多，包括较大的肿瘤大小和侵袭性，稀疏颗粒性形态，较高的Ki67指数，低的SSTR2表达，或SSTR基因突变和缩短的SSTR5变异体[There are various determinants of poor SRL responsiveness including larger tumor size and invasiveness , sparse granulation pattern , higher Ki67 index, low SSTR2 expression, or mutations in SSTR genes and truncated SSTR5 variants]。此外，年轻患者和男性患者往往肿瘤较大，更具进袭性，对SRL反应更少。

从生物学的角度理解为什么稀疏颗粒瘤和致密颗粒瘤具有不同的临床表现和治疗反应具有临床意义。这两种生长激素细胞肿瘤亚型的基因组和转录组水平数据有限。Kato等报道DGST的SSTR2比SGST的高，但D2R mRNA表达较低(p<0.05);两组SSTR5 mRNA表达水平相当。Mayr等报道SSTR2 mRNA在SGST和DGST中表达相同，而DGST,而非SGST,的SSTR5 mRNA水平明显低于正常垂体的。一项大规模定量蛋白质组学研究发现，细胞外基质-受体相互作用和白细胞跨内皮迁移等信号通路是最显著的下调途径。另一方面，在其他研究中，与DGST相比，DNA复制途径是SGST中上调幅度最大的途径。发现E-cadherin在稀疏颗粒变异中下调，后来证明这是由于CDH13启动子的甲基化。与DGST相比，SGST中抑制肿瘤侵袭的蛋白下调，而与肿瘤增殖相关的蛋白上调。有一种假说认为DGST更有可能携带GSP突变，而GSP阴性的腺瘤可以发生去分化并发展成纤维小体。已发表的研究未能建立颗粒形态与GNAS复合体位点突变(称为GSP突变)之间的显著关联，这可能是由于样本量较小。我们的汇总结果显示，与DGST相比，SGST中GSP突变的患病率显着降低。Efstathiadou等的荟萃分析强调了GSP突变作为SRL治疗反应的预测因素的作用。未来的研究需要调查低GSP突变发生率与SGST治疗反应差之间的关系。

本研究的优势在于纳入的研究之间的异质性较低或不存在异质性，与已发表的系列相比，统计能力有所提高。我们证实SGST和DGST是两种不同的亚型，强调使用角蛋白染色，角蛋白染色在病理实验室中很容易作为常规测试，并且仍然是分类生长激素细胞肿瘤的金标准。

然而，这项工作存在固有的局限性。首先，所有纳入的研究设计都是回顾性的，我们无法消除这些研究固有的选择偏倚。其次，少数研究将DGST与混合/中间亚型相结合，这可能会引入偏倚。然而，中间性混合性生长激素细胞肿瘤非常罕见，有证据表明这些肿瘤具有与DGST相似的肿瘤行为。在本研究中，在比较两组的临床病理参数和结果时，我们试图避免选择偏倚，没有选择有手术、放疗和/或药物治疗史的患者。还应注意，有多种临床病理参数，如性别、患者年龄、基线生化结果、肿瘤大小、肿瘤侵袭、颗粒形态和治疗方法，可以影响肿瘤缓解率或SRL反应性。遗憾的是，我们无法进行额外的分析来阐明这些参数如何影响缓解率和SRL反应性，因为大多数纳入的研究只提供了汇总水平的数据，而不是单个患者的数据。最后，SGST和DGST的分子和基因表达谱没有得到充分的报道，需要更一致的数据来更好地理解这些肿瘤的潜在生物学差异。

结论:

SGST和DGST在人口学、临床病理学和分子病理学上存在差异，SGST与不良治疗结局和药物治疗反应差相关。在转化研究中仍然存在空白，这些研究可以帮助我们更好地理解这些肿瘤的行为，并确定治疗稀疏颗粒肿瘤的潜在靶点。

总之，由颗粒形态定义的生长激素细胞肿瘤在人口学、临床病理学和分子上都是不同的。此外，这两种肿瘤亚型具有不同的术后预后和对SRL的反应率，因此有必要对它们进行区分，以更好地评估患者的预后。在转化研究中仍然存在空白，这些研究可以帮助我们更好地定义这些肿瘤的潜在生物学和行为，并确定治疗稀疏颗粒肿瘤的潜在靶点。