《World Neurosurgery》 2023年9月20日在线发表University of Florida的Yusuf Mehkri , Sonora Andromeda Windermere , Megan Eh Still ,等撰写的综述《同步免疫检查点阻断剂和立体定向放射外科治疗的安全性和有效性：给医生和研究人员的建议。The Safety and Efficacy of Concurrent Immune Checkpoint Blockade and Stereotactic Radiosurgery Therapy with Practitioner and Researcher Recommendations》（doi: 10.1016/j.wneu.2023.09.042. ）。

背景:

免疫检查点抑制剂(ICIs)，特别是与立体定向放射手术(SRS)联合，在治疗脑转移瘤方面显示出越来越大的希望。已经研究了ICIs与SRS联合使用的疗效以及增加放射性坏死的风险。在这篇综述中，我们比较了单独SRS或SRS-ICI联合治疗脑转移瘤患者在放射性坏死、颅内控制和总生存率方面的临床结果。

方法:

于2023年5月检索PubMed、Scopus、Embase、Web of Science和Cochrane的文献，比较SRS/ICI与单独SRS治疗脑转移瘤的安全性和有效性。

结果:

检索到1961篇文章，其中48篇符合纳入标准。无论在影像学上还是在症状上，SRS和ICI联合治疗都不会导致放射性坏死发生率的显著增加。总体而言，单独SRS与SRS/ICI联合治疗在颅内控制方面没有差异。联合治疗与中位总生存期增加相关。值得注意的是，一些比较研究观察到神经系统死亡的减少，挑战了生存率提高是由于较大的全身系统控制的假设。文献支持在4周内给予SRS/ICI以提高生存率，但尚无定论，需要进一步研究其他结局指标。

结论:

与单用SRS相比，SRS/ICI联合治疗可显著提高脑转移瘤患者的总生存期，且不会显著增加放射坏死风险。虽然颅内控制率在两组之间似乎相似，但给予治疗的时机可能会提高控制率，需要进一步的研究关注。

引言

虽然真实的发病率可能因漏报而被掩盖，脑转移在癌症患者中相对常见，发病率约为9%-17%。可能是由于人口老龄化、诊断的改善和颅外疾病的更有效治疗，脑转移瘤的发病率正在增加。脑转移瘤与显著的神经系统疾病相关，根据原发组织学，中位生存期仅为1-13个月。当手术被证明对病变或患者不合适或不充分时，放射治疗(RT)提供了一个有吸引力的选择。

从历史上看，全脑放疗(WBRT)是一种治疗不同大小和位置的多发性病变的手段。然而，如果单独实施WBRT，则存在急性放射性毒性、放射性坏死、发生迟发痴呆和中位生存期4-7个月的较差的相关风险。

立体定向放射外科手术(SRS)彻底改变了脑转移瘤的治疗方法，因为它可以治疗多个病灶，而不会使正常的大脑暴露在过量的辐射下，与WBRT相比，降低了认知能力下降的风险，与手术切除相比，提高了成本和安全性，有时还显示出持久的反应。在美国，每年有超过四分之一的18万脑转移瘤患者接受SRS治疗。然而，考虑到播散性疾病和与之相关的不良预后，仅使用SRS治疗仍然不够。

免疫检查点抑制剂(ICIs)已迅速成为许多恶性实体瘤的标准治疗方法。估计44%的转移性癌症患者适合ICI治疗顾名思义，这些抗体阻断免疫“检查点”，包括PD-1/PD-L1和CTLA-4/B7-1/B7- 2，这些检查点通常起到抑制免疫反应的作用，从而允许内源性T细胞识别和破坏肿瘤。由于血脑屏障限制了进入肿瘤微环境，传统上认为ICIs不是脑转移瘤的可行治疗选择。出乎意料的是，一项针对黑素瘤脑转移(MBM)患者的随机试验显示，在给予免疫治疗时未使用类固醇的患者中，24%的患者颅内疾病得到了控制。这一发现支持了进一步研究脑转移性肿瘤的ICIs治疗。

尽管取得了这些进展，脑转移瘤患者的总体预后仍然很差。因此，正在研究组合方法，包括与ICIs联合的SRS治疗。多种因素使得SRS与ICIs的联合具有吸引力。从概念上讲，已知电离辐射具有免疫刺激作用，包括增加抗原呈递，增强免疫细胞浸润，显著改善细胞毒性和体液反应(图1)。这在临床前研究和临床研究中得到了证实，免疫功能正常的宿主对辐射的治疗反应增加，免疫缺陷宿主中观察到的非辐照转移灶也有所消退。ICI联合RT可进一步增强抗肿瘤免疫应答，克服剩余的免疫抵抗。实际上，ICIs现在通常被用作治疗全身性疾病的一线疗法，SRS仍然是脑转移瘤的标准治疗方法。因此，将两者结合起来不会使患者的医护途径显著复杂化，从而可以更好地研究这种联合攻击的结果。

目的：

联合SRS和ICIs治疗脑转移瘤的数据日趋成熟，但仍没有明确的共识来为从业者提供明确的治疗指南。在这里，我们评估了关于放射坏死(RN)、颅内控制(IC)和SRS、ICI和联合治疗的总生存率(OS)的文献，目的是为当前的实践提供信息，并确定对未来随机对照试验的需要。

方法

我们使用PubMed, Scopus, Embase, Web of Science和Cochrane进行从成立到2023年4月的文献检索。搜索词包括“放射外科”、“立体定向放射外科”、“脑转移”、“免疫检查点抑制剂”、“免疫检查点封锁”和“免疫治疗”，并带有适当的布尔运算符[ “radiosurgery”, “stereotactic radiosurgery”, “brain   metastases”, “immune checkpoint inhibitor”, “immune checkpoint blockade” and “immunotherapy”   with appropriate Boolean operators. ]。从(“放射外科”或“立体定向放射外科”)和“脑转移”和(“免疫检查点抑制剂”或“免疫检查点封锁”或“免疫治疗”)开始，进一步的研究被发现回顾了最初搜索中填充的来源的引文。具体来说，两位作者(YM和MG)审查了所有检索到的文章的参考文献列表，以确定其他文章，然后根据以下纳入和排除标准对每篇文章进行评估。

围绕“PICOS”原则设计的纳入标准如下:1)纳入人类脑转移瘤患者群体的研究;2)与单独使用SRS相比，直接使用SRS/ICI干预的调查结果;3)报告RN、IC和/或OS结果的研究;4)进行比较队列研究或随机试验的研究，并对这些研究进行荟萃分析;5)英文全文文章。然而，考虑到比较研究，治疗包括非ICI免疫治疗或其他类型的放疗，包括分割立体定向放疗，但不只是全脑放疗。同样，当研究将SRS/ICI联合治疗与其他联合治疗(如靶向治疗)进行比较时，这些研究将被审查，因为它们可能成为未来研究的唯一伦理对照。所有的研究都被导入到EndNote库中，其中重复的内容被删除，根据PRISMA指南，对摘要进行最终审查，允许进一步整理（pruing）不相关的作品。

讨论

放射性坏死

放射性坏死（RN）是指在先前受辐照的区域发生的非癌性坏死组织。有或没有组织病理学证实，可通过x线摄影进行鉴别。放疗后RN的发生率在5-25%之间，取决于放疗方式和剂量，通常通过大剂量类固醇、维生素E联合己酮可可碱（trental ）(Pentoxifylline)和观察来控制，而对于难治性病例，可以使用手术切除、高压氧、贝伐单抗或LITT（激光间质热凝治疗）。因此，无论结果对个体患者总体癌症负担的临床影响如何， RN都可以作为脑毒性的重要影像学指标。

从理论上讲，SRS和ICI联合治疗会增加RN的风险，原因是免疫激活的增加和由此导致的肿瘤周围脑组织损伤增加了联合治疗的风险。在所有研究的肿瘤类型中，在有限的文章中，黑色素瘤似乎是主要的可能增加RN的肿瘤类型。然而，总的来说，本综述发现SRS/ICI联合治疗耐受性良好，与单独SRS相比，有可能增加影像学上的RN，但没有明显增加症状性RN。虽然RN可能是毁灭性的，特别是在有症状的情况下，但考虑到联合手术带来的更大体重的潜在好处，相对较低的发病率令人放心。

相反，RT + ICIs可以局部产生免疫原性作用，也可以在与RT治疗领域分开的区域产生免疫原性作用。这一发现被称为“远隔效应（abscopal effect）”，定义为靶向病变之外的肿瘤缩小（the shrinkage of the tumors beyond the lesion(s) targeted）。

当生存获益归因于RN时，与单药治疗相比，它要么微不足道，要么不清楚哪个推测因素真正推动了生存获益（Where a survival benefit was attributed to the RN, it was either insignificant when compared to that of monotherapy or was not clear which speculated factor truly drove the survival benefit.）。因此，目前应将RN仅视为毒性的标志，而不是总体生存的预测指标（RN should presently be considered only as a marker of toxicity rather than as a predictor of overall survival,），因此，在第一次为任何一位患者设计治疗方案时，考虑到其公认的安全性，是否需要较少的加以考虑。

颅内控制

一半的患者在第一年内出现颅内控制不足，这与许多因素有关，包括初始病变数目、接受SRS的剂量和全身控制。根据复发病灶的大小，手术切除、激光间质热凝疗法(LITT) 或重复SRS治疗是潜在的治疗选择。

综合治疗对颅内控制的影响。在本综述中是混合的。总的来说，当ICI联合SRS时，颅内控制似乎相比NSCLC或RCC，对黑色素瘤更好。然而，由于大多数研究相对不足，疾病复杂性和系统负荷可能起主要作用，因此目前无法推断SRS/ICI治疗的协同作用与颅内控制之间的明确关联。考虑到颅内控制可能通过保存/恢复神经功能来影响生活质量，需要进一步表征具有临床意义的颅内结果和更正式的试验来得出任何实际推论。

总生存期

在临床试验中，接受ICIs治疗的恶性实体瘤患者的生存期大约为一年，这取决于原发组织学和疾病负荷。通过随机对照试验，权威地证明ICIs与SRS联合使用的生存获益受到平衡的限制，因为如果不是仅仅假设的话，ICIs对全局性疾病的深刻疗效和SRS对局部疾病的疗效在很大程度上被接受。

然而，特别是考虑到大多数MBMs患者死于神经系统疾病的后遗症，转移性黑色素瘤治疗的医学发展为检查联合治疗的生存效益提供了手段。由于其免疫原性和对中枢神经系统转移的偏好，转移性黑色素瘤是最早证明对ICI有强烈反应的黑色素瘤之一，这使得黑色素瘤成为了解SRS和ICI治疗之间协同作用的理想组织学。对于MBM患者，大多数研究似乎支持颅内控制对生存至关重要，联合治疗可改善颅内控制的观点，尽管有两项研究的结果不支持这一主张。此外，联合疫苗或多种ICI与SRS似乎具有额外的益处。

虽然NSCLC和RCC的研究相对较少，但数据表明联合治疗对两种肿瘤亚型都有益。上述研究在很大程度上证实了ICI联合SRS通过OS的结果提高了疗效，但许多研究也强烈认为这种影响可能是颅内管理改善的结果。虽然统计分析中枢神经系统控制对生活质量的更大影响将证明具有挑战性，但更多的研究应该报告神经性死亡的统计数据，作为定量措施来阐明当这些组织学类型转移到大脑时，局部或一般疾病控制是最重要的。同时，更大规模的研究应该对肿瘤组织学类型进行分层，因为这些结果可能显示出原发疾病类型的特定模式。

治疗的时机

在SRS与ICI联合治疗安全有效的情况下，辨别不同治疗方案的组织是否可以在利用IC和OS的好处的同时减轻RN的风险仍然很重要。没有纳入的研究记录了不同ICI和SRS时间对RN风险的影响。一些早期研究表明，与相隔数月的治疗相比，同时或几乎同时治疗可改善局部控制并增加生存率，但随后的报道使情况变得混乱。确定两种治疗时间影响的主要挑战是数据的异质性(当患者被诊断为颅内转移时与接受ICI时相比)以及同步治疗与非同步治疗定义的异质性。在制定明确的结果和治疗指南之前，将需要更标准化的报告这些数据的方法。

局限性

在阅读这篇综述时，我们应该认识到，小型研究的样本量限制了它们的个人能力，而各种设计框架阻碍了比较类似肿瘤组织学类型或研究结果的能力。此外，很多文献都是关于MBMs的治疗，但却很难得出关于非小细胞肺癌(NSCLC)和肾细胞癌(RCC)的确切结论。因此，在可用的情况下，荟萃分析有助于缓和异常值的影响，并经常讨论分组分析中感兴趣的主要结果。

结论:

与单独SRS相比，ICI联合SRS的总生存率提高，局部控制率和RN（放射性坏死）率相似。对联合治疗的理想时机作进一步研究是必要的。