本文来源于公众号：神经病学思辨

自身免疫性脑炎（以下简称“自免脑”）是指由免疫系统错误攻击中枢神经系统自身抗原而引起的脑部炎症。这是一组异质性的疾病。很长一段时间，人们认为外周免疫系统与中枢神经系统是没有关联的。然而，近些年来的研究发现，人体外周免疫系统可产生自身免疫性抗体，在发热、炎症等疾病状态下，通过血脑屏障到达中枢神经系统，从而引起靶向大脑的自身免疫性疾病。

人体内免疫系统分先天免疫（非特异性免疫）与适应性免疫系统（特异性免疫）两类。适应性免疫则有两大关键组分：一类是由T细胞主导的细胞免疫，通过直接攻击外来细菌、病毒、或者是受到病原体感染的细胞来起作用；另一类是由B细胞为主导的体液免疫，通过对外源或内源性的抗原做出反应，分泌抗体，通过抗原-抗体相互作用来发挥免疫效应。这两类细胞在我们体内无处不在。其他的免疫细胞如树突状细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞等，也在适应性免疫及固有免疫中发挥重要作用。

一旦机体对于自身抗原的免疫耐受被破坏，将导致自身免疫性疾病的发生。简而言之，就是免疫系统无法正常区分敌我，针对组织的无差别攻击导致了组织损害，而引起相应疾病。如果产生的自身抗体靶向中枢神经系统，则导致自免脑等疾病。

自免脑的致病过程大致有3个关键步骤：首先是诱因，颅内病变、肿瘤、细菌或病毒等诱因能刺激外周免疫系统产生自身免疫性抗体；其二是血脑屏障通透性被破坏，在免疫和炎症状况下，自身免疫性B细胞以及相应抗体透过血脑屏障进入到大脑里，靶向自身抗原而致病。

自免脑中，针对神经胶质细胞抗原的自身抗体相关的疾病最为典型。这些自身抗体被认为是致病性的，他们以抗原暴露在细胞外的部分为靶点。许多目前已知的抗原，都是关键突触蛋白、离子通道或者受体，也就是说这些瞄准细胞外结构域靶向的自身抗体，可能直接调节了关键的生理过程。自免脑可以出现认知障碍、运动障碍、癫痫、精神症状和周围神经等各种各样的临床表现，神经元自身抗体的发现和认识还在不停的进行中，自免脑临床表型仍在不断扩大丰富，精准治疗面临挑战。

有文献提出， 随着对自免脑认识的不断提高，自身免疫性脑炎误诊率不降反升，也出现了对抗体阴性病例的诊断标准的不当使用，其中导致误诊的原因主要有以下4个方面：

1.不符合已知的临床标准时，就将其视为可能的自身免疫性脑炎；

2. 对脑MRI和CSF的炎症变化评估不足；

3.脑组织检测应用的缺失或受限，再加上基于细胞的检测方法（CBA法）检测出来的抗原种类，只涵盖一个狭窄的抗原范围。

4，神经抗体检测在自免脑诊断中的核心作用是不可否认的，但未结合临床表现，不加区分地使用检测和对结果的误判，导致误诊的增加。

a，对于可能的（possible）自身免疫性脑炎和拟诊的（probable）抗体阴性自身免疫性脑炎病例，临床医生在进行诊断时应遵循已公布的的诊断标准，同时特别注意鉴别和排除临床表现相似的其他疾病。

   b，对于拟诊的抗体阴性自身免疫性脑炎，诊断时应充分证实患者脑脊液和血清中均未检测到神经元自身抗体，且神经元自身抗体的检测方法已经包括了基于组织的检测方法（TBA）和基于细胞的检测方法（CBA），并且涵盖广泛抗原谱。

c，对自身抗体检测结果的解释应该结合临床且符合相关的临床表型。对非特异性抗体的过度解读是导致自身免疫性脑炎误诊的最大潜在因素。

参照 2016年Graus诊断标准，对于怀疑有自免脑的患者应符合以下三个最基础的标准：（如果满足这三个要求，则应使用基于常规临床、放射学和脑脊液研究对患者进行自身免疫性脑炎不同亚型的临床评估。）

1.亚急性发作（<3个月）的记忆缺陷、精神状态改变或精神症状；

2.一个或多个新的局灶性中枢神经系统缺陷、不明原因的癫痫发作、脑脊液细胞数量增多或MRI检测提示脑炎；（脑电图检查相当敏感但不够特异，但任何类型的脑电图广泛慢波改变对诊断都是有帮助的，在一些NMDA脑炎病例中可以看到delta刷。另外对于疑为AE的患者，特别是精神症状严重的患者，正常的脑电图有助于排除潜在的AE）

3.合理排除其他疾病：（进行广泛的鉴别诊断是重要的环节）

可以围绕下列有类似临床表现的疾病展开鉴别：  中枢神经系统感染、脓毒性脑病、代谢性脑病、脑血管病，主要是血管炎、克雅氏病、快速进展性神经退行性疾病、首发精神病和精神疾病、功能性神经系统疾病、肌痛性脑脊髓炎或慢性疲劳综合征、癫痫性疾病、风湿病、克莱恩﹣莱文综合征、瑞氏综合征（儿童）、线粒体疾病、先天性代谢缺陷病（儿童）、肿瘤疾病（主要是神经胶质瘤和淋巴瘤）、药物毒性包括：（化疗、多种药物治疗导致的，非法药物的使用、处方药的直接神经毒性作用或通过诱导癫病发作、后部可逆性脑病、特殊反应（如神经阻滞恶性综合征）、药物相互作用（如5﹣羟色胺综合征），停药，嵌合抗原受体 T 细胞疗法并发症，如免疫效应细胞相关神经毒性综合征：免疫检查点抑制剂的一些并发症）

该临床评估程序旨在识别快速进展性自免脑患者，这些患者需要更加及时的治疗有利于康复减少后遗症。对于某些自免脑症状持续时间较长的患者（例如，一些抗LGI1、抗CASPR2或抗DPPX抗体阳性的脑炎患者），或者在发病时出现孤立性癫痫发作或精神病的患者，该评估程序可能不一定适用，可以忽略这三个最低要求。但最终诊断同样离不开临床和临床旁评估(MRI, EEG或CSF)和抗体检测的结果。

有些病例在遵循评估程序、考虑了所有诊断可能性后依然没有明确的诊断，那么，在符合诊断标准的前提下，这些病例可归类为拟诊抗体阴性的自免脑，但要非常谨慎加以判断。

自免脑患者的抗体阴性可能是由于以下原因：

(1) 目前可用的临床抗体检测不够敏感，并且灵敏度很大程度上取决于测试的一些细节；

(2) 患者的AE相关抗体为新型或新发现的抗体，现有的实验室检查不能检出；

(3) 患者的中枢神经系统炎症不是抗体介导或抗体相关的。

拟诊抗体阴性的自免脑的标准，如下：

1.快連进展的（少于3个月）工作记忆缺陷(短期记忆丧失)、精神状态改变或精神症状

2.排除明确的自身免疫性脑炎综合征(边缘脑炎、急性性播散性脑脊饒炎、 Bickerstaff’s 脑干脑

3.在血清和脑脊液中缺乏明确特征的自身抗抗体,且至少有以下两种依据：（对于儿童只要一个特征）:

a，MRI异常提示自身免疫性脳炎

b，脑脊液细胞增多,脑脊液特异性寡克降带,或脑脊液液 IgG 指数升高（要注意有一些遗传性线粒体和代谢性疾病可以表现为对称或不对称的MRI异常，并伴有类似的自身免疫性疾病的脑脊液炎性改变）

c，脑组织活检和神经元培养的结果

4.合理排除其他原因----非常重要（见下表）

表1抗体阴性的自身免疫性脑炎的鉴别诊断

1.对于可能的自身免疫性脑炎，满足Graus三个基础标准对于减少误诊至关重要。

2. Graus三个标准不应作为独立标准使用。这些标准仅代表了被认为是潜在自身免疫性脑炎的最小临床特征。使用这三个标准的主要目的在于结合这一思路进行鉴别诊断，筛选出需要做进一步检查的患者。

3.对于抗神经元表面抗原抗体的检测应包含脑脊液样本，且应同时使用两种检测技术(即脑免疫组织化学和基于细胞的测定)。

4.现在临床上仍有许多未被人们发现的新型抗体，同时并不是所有的神经元自身抗体都具有相同的诊断价值。随着抗体种类越来越多，抗体重叠的自身免疫性脑炎的报道越来越多，抗体重叠形式也多种多样，此时，要分清责任抗体（责任抗体与患者的临床表型一致）与伴随抗体。需要注意的是，同一患者不同时间临床事件相对应的责任抗体可能会发生改变，并非所有的抗体都是一成不变的，要紧密结合临床表现判断。

当无法使用更优的脑免疫组化和更全面的CBA法检测时，自身免疫性脑炎和抗体阴性自身免疫性脑炎的诊断可以通过以下三种方法加以改善。

a.同时检测脑脊液和血清样本。

b.如果未检测脑脊液样本或脑脊液样本检测呈阴性，则误诊的可能性会增加，此时要提高警惕。

c.在检测报告中注意关注已检测的和未检测的特异性抗体。

（见下表）

AE的治疗极富“挑战”，由于AE的预后在很大程度上取决于免疫治疗的迅速启动。任何诊断上的延误都会造成费用增加和残疾加重，而早期免疫治疗可使70-80%的患者得到实质性的恢复。及时诊断，能更早开始免疫治疗并获得更好的预后。如果临床症状、脑MRI、脑电波检查等结果提示自免脑，则可以在不等待抗体检测结果的情况下尽早开展治疗，目前该建议已被国际公认。疑似抗体阴性的自免脑患者在免疫治疗3-4个月后未显示临床反应，建议停止治疗，需要对病因进行重新评估。

目前针对自免脑的治疗方法，有大致以下几点：

早期免疫治疗。在疾病早期通过使用激素冲击、丙种球蛋白（IVIg）、血浆置换等免疫治疗，达到尽快控制病情的反应。必要时，上述药物可联用、重复使用。

续贯免疫治疗。早期控制病情后，为预防疾病复发，通常需继续口服一段时间激素及使用免疫抑制剂，如利妥昔单抗等，达到进一步控制病情的目的。

抗肿瘤治疗。如患者合并良性或恶性肿瘤（如畸胎瘤、小细胞肺癌等），需由相关专科进行处理。所有自免脑患者在发病时应进行肿瘤筛查。抗体的类型和不同程度上的临床综合征，决定了潜在恶性肿瘤的风险和类型。肿瘤治疗对于神经系统的改善至关重要。如果患者存在特异性抗体阳性（如年轻成年女性患者存在抗NMDAR抗体、抗CASPR2抗体、抗AMPA受体抗体和抗GABAB受体抗体阳性），但最初的肿瘤筛查是阴性，则建议于3~6个月后重复筛查，然后每6个月筛查1次，为期4年。

抗癫痫及精神症状治疗。合并癫痫发作或精神症状的患者，可予以抗癫痫或抗精神病药物治疗。