本文来源于公众号:神经人
一、左旋多巴
左旋多巴是治疗帕金森病的主要药物,是帕金森病药物治疗中最有效的对症治疗药物。对原发性帕金森病疗效较好,对其他原因引起的帕金森综合征亦有效。
特点:1.起效慢,用药2-3周后才出现体征的改善,但作用持久,随着用药时间延长,疗效递增;2.对重症及年老衰弱患者疗效较差;3.对肌强直和运动障碍疗效较好,缓解震颤效果差。服药6年后,半数患者失效,只有25%患者仍有良好效果,也称为剂末现象。
不良反应:
1.胃肠道不适:治疗初期约80%患者出现恶心、呕吐,食欲减退,饭后服用症状可减轻,只是由于左旋多巴在外周脱羧成多巴胺直接刺激胃肠道,使用D2受体阻断药多潘立酮可对抗其副作用。
2.心血管反应:头晕、直立性低血压,外周多巴胺作用于血管上使血管负反馈性扩张。
3.异常运动征:不自主运动多由于多巴胺补充过度,须减量;“开关现象”:突然多动,转为全身产生强直不动。随着用药疗程的延长症状逐渐加重,需联用单胺氧化酶B抑制剂改善症状。
4.精神障碍:出现失眠、焦虑、噩梦、幻觉、抑郁等精神病症状,脑中多巴胺增加兴奋中枢的其他多巴胺神经通路,需减量或停药,用氯氮平治疗。
药物相互作用:
1.维生素B6:是多巴脱羧酶的辅酶,可增强外周脱羧酶的活性,使左旋多巴血药浓度下降,降低疗效。禁止同服。
2.抗抑郁药:可增加左旋多巴的不良反应,发生直立性低血压风险增高,建议睡前使用。
二、氨基酸脱羧酶抑制剂(AADC)
AADC是左旋多巴的重要辅助药。,可减少左旋多巴在外周组织脱羧。
1.卡比多巴
与左旋多巴合用(称为卡比双多巴,心宁美)可减少左旋多巴在外周组织脱羧,从而减少左旋多巴用量,明显减轻多心脏的毒性。
2.苄丝肼
与左旋多巴合用(称为多巴丝肼,美多巴)可减少左旋多巴在外周组织脱羧,从而减少左旋多巴用量。
早期并不建议刻意推迟使用左旋多巴,特别对于晚发型帕金森病患者或者运动功能改善需求高的较年轻患者,复方左旋多巴可以作为首选,但应维持满足症状控制前提下尽可能低的有效剂量。
三、单胺氧化酶B抑制剂(MAO-BI)
MAO-BI通过抑制脑内多巴胺的降解,从而延长多巴胺作用时间,保护神经元免受毒性代谢产物的损伤。
1.司来吉兰
第一代MAO-BI司来吉兰常释片和口崩片(国内未上市)。对于帕金森病患者的运动症状有改善作用,同时在目前所有抗帕金森病药物中可能相对有疾病修饰作用的证据,主要推荐用于治疗早期帕金森病患者,特别是早发型或者初治的帕金森病患者。也可用于进展期的帕金森病患者的添加治疗。
2.雷沙吉兰
第二代MAO-BI雷沙吉兰,疗效优于司来吉兰,且不良反应较轻。适应症同司来吉兰。
四、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂(COMTI)
COMTI通过抑制左旋多巴的降解,促进左旋多巴以原形形式通过血脑屏障,延长和增加左旋多巴的生物利用度,增加左旋多巴的疗效。早期使用可延缓运动并发症的发生。
恩他卡朋属于二代COMTI,可作为治疗原发性帕金森病的辅助用药,可优先用于高龄,体弱的帕金森患者。长期应用的不良反应为腹泻。
五、多巴胺受体激动剂(DAs)
有两种类型:麦角类DAs和非麦角类DAs,其中麦角类由于可能引起瓣膜病变的严重不良反应,临床已不主张使用,而主要推崇采用非麦角类,并作为早发型患者病程初期的首选药物,包括普拉克索(pramipexole)、罗匹尼罗(ropinirole)、吡贝地尔(piribedil)、罗替高汀(rotigotine)和阿扑吗啡(apomorphine)。需要指出的是多巴胺受体激动剂大多有嗜睡和精神不良反应发生的风险,需从小剂量滴定逐渐递增剂量。在疾病早期左旋多巴和多巴胺受体激动剂均小剂量联合使用,充分利用两种药物的协同效应和延迟剂量依赖性不良反应,临床上现很常用。早期添加DAs可能推迟异动症的发生。
1.普拉克索
选择性D3受体激动剂,口服吸收快,2小时后血浆达峰值,生物利用度高于90%,对肝功能影响不大,主要经肾脏排泄。除了治疗帕金森患者的运动症状外,还有抗抑郁作用。主要不良反应有头晕、嗜睡、恶心、便秘、体位性低血压、妄想等,有时可引起突然入睡,已经发生过睡眠发作不良反应的患者必须避免驾驶,需考虑降低剂量或终止治疗。
2.罗匹尼罗
选择性D2受体激动剂。早期单独应用可明显减轻症状,可提高左旋多巴疗效33%,可能是左旋多巴最有效的联合用药。服药期间禁止从事驾驶和高警觉性工作。
六、中枢抗胆碱能药
阻断纹状体的M胆碱受体,使相对增高的胆碱能神经活性减低,间接增强DA能神经功能,恢复DA/ACH平衡。
苯海索(benzhexol),主要适用于有震颤的患者,而对无震颤的患者不推荐应用。对60岁以下的患者,需告知长期应用可能会导致认知功能下降,所以要定期筛查认知功能,一旦发现认知功能下降则应停用;对60岁以上的患者尽可能不用或少用;若必须应用则应控制剂量。治疗抗精神病药物引起的帕金森综合征有效。通过外周抗胆碱作用对过度流涎症状有改善作用。不可突然停药,可导致震颤麻痹加重。服用一段时间后可产生耐药性。
七、金刚烷胺
是一种人工合成的三环胺,原为抗病毒药,后发现可以抗帕金森。可能机制:促进DA能神经末梢合成和释放DA,抑制DA再摄取,对DA受体有直接激动作用。
口服后吸收完全。起效快,用药数天即可获得最大疗效,连用4-8周疗效减弱。不良反应较少,且可逆。对少动、强直、震颤均有改善作用,对改善异动症有效。
1.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组, 中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组. 中国帕金森病治疗指南(第四版)[J] . 中华神经科杂志, 2020, 53(12) : 973-986.
2.杨宝峰, 陈建国:药理学[M]. 第9版. 北京: 人民卫生出版社.
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