《Childs Nervous System》 2023年9月 20日在线发表意大利Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS的Luca Massimi , Davide Palombi , Alessandra Musarra ,等撰写的综述《造釉质颅咽管瘤:管理演变。Adamantinomatous craniopharyngioma: evolution in the management》（doi: 10.1007/s00381-023-06143-4.）。
背景:
尽管儿童神经外科不断取得进展，但由于其靠近视神经通路、垂体、下丘脑和Willis环（Willis' circle），治疗后可导致显著的内分泌、认知和神经系统疾病，进而影响患者的生活质量，因此造釉质（adamantinomous）颅咽管瘤(AC)仍然是一个具有挑战性的肿瘤。今天的与QoL（生活质量）的相关性解释了随着时间的推移在AC管理中观察到的变化。本文的目的是提供历史背景，展示AC治疗变化的里程碑，并分析目前治疗这种具有挑战性的肿瘤的主要选择。
材料和方法:
查阅相关文献。此外，还报道了过去和最近的个人系列的比较。
结果:
确定了三个主要时代。第一个时代(被称为Cushing时代[ Cushing era])的特点是需要实现无害的手术，并确定治疗AC的最佳方法;第二次(显微镜时代[ Cushing era])是技术和技艺的巨大发展，肿瘤的安全切除和控制效果显著，但生活质量相对较差;第三个阶段(当前[ Cushing era])的特点是手术与辅助治疗的结合越来越多，肿瘤控制相对较小，但QoL(可比较的总生存期)显著改善。作者的经历反映了这些变化。比较两组患儿:52例(平均随访时间:17.5年)属于历史系列(组1,1985-2003，积极手术治疗)，41例(平均随访时间:8.5年)属于当前系列(组2,2004-2021，综合治疗)。两组在复发率、手术死亡率和总生存率方面无显著差异。然而，第2组术后垂体功能减退、肥胖和视力恶化的发生率明显较低。
结论:
根治性手术可以很好地控制AC，复发率低，但永久性并发症发生率高。尽管有更多的复发和手术，更保守的政策，基于联合治疗，似乎提供相同的肿瘤控制和更好的生活质量。经鼻和经脑室内镜检查、质子治疗和AC囊肿治疗的进展是导致这种改善的主要因素。
引言
造釉质颅咽管瘤(Adamantinomatous craniopharyngioma, AC)是一种罕见的脑肿瘤，由残留的颅咽管上皮引起，被WHO列为低级别恶性肿瘤[ a tumor with low-grade malignancy]。在15岁以下儿童中占1.53 - 2.92/10万例/年，占儿童鞍区肿瘤的5-10%，占所有儿童颅内肿瘤的1.2-4%。尽管AC的病理表现为“良性”，但由于临床和手术的原因（(累及视下丘脑区和Willis环)），它是一种具有挑战性的疾病。AC是一种具有挑战性的疾病，因此自神经外科学诞生以来，神经外科医生对其产生了极大的兴趣。手术仍然是主要的治疗手段，囊腔抽吸、囊内化疗和放疗是某些患者的替代选择。对AC遗传基础的日益了解有望为内科治疗提供靶点。无论如何，随访需要长期的多学科管理，旨在控制可能的手术并发症，下丘脑并发症发生率，视力障碍以及可能影响患者生活质量的认知和神经心理后遗症。
本文分析了AC治疗的演变，特别强调了不同时代发生的主要变化和新的治疗选择。
背景
挑战的原因
众所周知，Harvey Cushing曾将颅咽管瘤称为“颅内肿瘤中最令人生畏的[the most forbidding of the intracranial tumors]”。这个陈述仍然是可供分享的（the most forbidding of the intracranial tumors）。实际上，由于其靠近高度敏感的(视神经通路，垂体和垂体柄)或重要结构(下丘脑，Willis环)，AC的生长和治疗都可能导致严重的神经，视觉和/或内分泌后遗症，从而影响生活质量(QoL)，特别是长期幸存者。事实上，35%的AC患者在诊断时已经表现出与下丘脑功能障碍相关的综合症状(12-19%的患者体重增加、行为改变、昼夜节律改变、睡眠不规则、体温、口渴、心率和血压调节不平衡)[ a combination of symptoms related to hypothalamic dysfunction (increased body weight in 12–19%, behavioral changes, altered circadian rhythms, sleep irregularities, and imbalanced regulation of the body temperature, thirst, heart rate, and blood pressure)]。此外，术后大量患者可出现下丘脑功能障碍(主要为重度肥胖)，是主要的合并症。尽管有适当的激素替代疗法，也会出现体重增加，并且经常因限制身体活动的其他因素而加剧。高达50%的患者在诊断时可发现视力障碍(双颞叶偏盲伴视力和视野下降)。神经系统后遗症则多见于术后，包括偏瘫、癫痫、颅神经障碍和脑血管疾病的表现。尽管这些后遗症主要是暂时发生的，但约8%的患者存在长期的神经功能障碍，其中高达35%的儿童患者存在巨大的AC。
手术是主要的治疗选择，这使得问题变得复杂，但是，特别是与乳头状型颅咽管瘤相比，AC的完全手术切除是非常困难的，因为患者可能年龄小，肿瘤大小往往很大，多囊性成分，与邻近结构的包裹或紧密粘连。并且钙化部分经常粘附在视交叉和颈动脉(图1)。此外，即使在明显的全切除(GTR)后，AC也特别容易复发。
治疗方案的演变
据我们所知，第一例颅咽管瘤手术是在1909年7月由芝加哥的Halsted在一个多世纪前进行的。作者没有意识到肿瘤不是一个“普通的（ordinary）”垂体腺瘤，在手术中，他发现了一个含有胆固醇晶体的囊肿（ a cyst containing cholesterol crystals）。手术后，病人的视力有所改善。从那时起，AC的治疗管理出现了划时代的变化，这主要是由于技术和工艺的发展，以及最近对结果的分析。Castro-Dufourny认为，AC治疗可分为4个主要时期:(1)1970年以前，该时期手术工具为放大镜/大灯，脑RT以60年代的基本技术为基础，以发病率和死亡率分析来衡量治疗效果;(2) 1970-1990年:在接着的一代，显微镜和显微外科技术的引入为AC的外科治疗提供了重要的投入。2D适形RT开启了放射治疗的现代时代，GOS (Glasgow Outcome Score结局量表)开启了一种新型的结果评估;(3) 1990-2010年:现代因重要的技术进步而丰富，如内镜颅底手术的发展，或新的治疗方法，如囊内治疗，而RT演变为三维适形治疗。采用一般结局量表(如Karnofsky量表)评估结局;(4)当前阶段:在当前阶段，最终，维持良好的生活质量已成为治疗的关键目标和评估结果的一种方式;因此，它是通过特定的量表和神经心理学测试来评估的。根据患者的特点量身定制治疗方案，既考虑治疗的有效性，也考虑治疗的副作用(质子治疗总结了在不增加并发症的情况下使治疗效果最大化的可能性)。
诊断工具的发展(早期的x射线、脑室造影和血管造影，后来的CT扫描和标准MRI，以及目前使用功能研究而不是增强现实模拟程序的改进MRI)与上述管理变化密切相关。
图1 .11岁男孩的巨型AC。注意钆剂注射后T1序列(A、B、C)可见较大且增强的囊性成分，其延伸至颅前、颅中、颅后窝。双侧脑室脑积水也很明显(a - e)。FLAIR序列显示，囊肿液比脑脊液高(D)。注意，实性成分是肿瘤的一小部分(E，箭头)，但累及Willis环区域(F，星号)。
根据主要的技术和技术进步，总结了AC管理的主要转变。
开端和Cushing的经历
最早对AC的描述可能是由维也纳总医院的病理学家Erdheim于1904年提供的，他对一名死于心功能不全的妇女进行了尸检。作者在垂体前表面发现一囊肿，其壁为鳞状上皮，与Rathke 囊袋不同。因此，笔者认为该囊肿来源于未受累的下丘脑颅咽管残余，并命名为“垂体管瘤（hypophyseal duct tumor）”。1932年，Cushing首次使用了“颅咽管瘤”一词:“由于缺乏一个更简短的词来包括万花筒状肿瘤、实心肿瘤和囊性肿瘤，这些肿瘤起源于垂体或颅咽管不完全闭合的上皮细胞[ The author found a cyst on the anterior surface of the pituitary gland, whose wall was lined by squamous epithelium, different from the Rathke’s pouch. Therefore, the author concluded that the origin of this cyst was from vestiges of not involuted hypophyseal–pharyngeal duct and named it as “hypophyseal duct tumor.” ]，因此使用了这个不可否认的有点累赘的术语。”Cushing系列包括124例具有颅咽管瘤特征的肿瘤。他对198例接受神经外科治疗的患者进行了外科手术，手术后2个月内的死亡率为23%。同一时期的其他经历的特点是死亡率高，从29%到41%不等。Cushing在颅咽管瘤手术上的职业生涯可以分为三个主要阶段，这些阶段预测了需要逐步发展对这种具有挑战性的肿瘤的管理(表1):早期，特点是使用经蝶窦入路和肿瘤囊性成分的有限引流；中间阶段，采用额下入路尝试最大限度切除肿瘤;晚期，特点是使用气脑造影进行地形诊断和经脑室入路有限的肿瘤切除。尽管根治性肿瘤切除率最高且与额下入路时期有关的预后良好。Cushing对此并不完全满意。事实上，53%的患者出现了与下丘脑功能障碍相关的术后症状。切除侵袭第三脑室的AC与下丘脑损伤的最高发生率相关。在并发症中，在18%的患者中发生严重的下丘脑紊乱(恶性高热、意识障碍、严重电解质失衡)，这是下丘脑创伤或缺血性损伤的结果。Cushing意识到保存垂体柄和下丘脑的重要性。他的遗产被显微外科的发展所接受，或者最近被扩展的经蝶窦入路所接受。
表1Cushing的AC方法的三个阶段总结。
总之，这个时代表明AC是一种具有挑战性的肿瘤，其主要治疗方法是手术切除。在这一时期，主要的努力是致力于解剖学研究和改进手术技术，以找到最好的手术方式来处理这种复杂的肿瘤。最终目标是降低过高的手术死亡率和发病率。“现代”时代的特点是神经外科技术和新的诊断和手术技术工具的新概念的出现，大大有助于改善AC的管理。这种途径与医学和放射治疗的平行发展一起被覆盖。值得注意的是，显微镜时代的开始恰逢国际小儿神经外科学会(ISPN)的诞生。因此，AC管理的很大一部分演变和变化是由于ISPN成员。
AC不断变化的管理
“现代”时代的特点是神经外科技术的新概念和新的诊断和手术技术工具的出现，大大有助于改善AC的管理。这种途径与医学和放射治疗的平行发展一起被涵盖。值得注意的是，显微镜时代的开始恰逢国际小儿神经外科学会(ISPN)的诞生。因此，AC管理的很大一部分演变和变化是由于ISPN成员。
显微镜时代:“越多越好（The more the better）”
随着手术显微镜的引入，许多中心开始采用一种新的治疗策略:肿瘤的GTR。在手术显微镜下，AC壁可以更安全地与周围血管和交叉分离，从而降低缺血性并发症的风险[18,19]。由于当代麻醉学和重症监护管理的进步，儿童期GTR越来越可能没有明显的手术死亡率和有限的神经系统发病率。同时，可靠的替代药物的发展为扩大手术范围提供了进一步的动力，因为可以充分支持术后激素失衡的患者。最终，AC的组织学良性特征在理论上使其成为根治性手术切除的理想目标，即以保留视觉功能和视野为目标。1969年，Matson等报道了57例患者的系列研究，其中77%的患者获得了GTR:作者强调，儿童AC的理想治疗应该是在第一次手术时尽一切努力实现GTR，然后认真定期进行内分泌和神经学评估。Hoffman等人“采取极端”的手术策略，在他们的50名患者中90%实现了GTR，其余10%接受SR。作者有一例手术死亡(2%)。术后发病多发生在第二次或第三次手术后(其中体重增加、高渗、全垂体功能低下、严重及长时间惊厥、水中毒)。这些再手术是必要的，因为尽管GTR率很高，但平均32.6个月后，34%的AC复发。在46例完全随访的患者中，60%的患者生活正常或接近正常。
由于手术显微镜的放大，AC的可切除性以及对可能复发的恐惧，使得GTR被认为是强制性的，甚至自愿切除垂体柄是合理的，以避免AC残留[The magnification due to the operating microscope, the resectability of AC and the fear for a possible recurrence led to consider GTR so mandatory that even the voluntary excision of the pituitary stalk was justified to avoid AC remnants]。值得注意的是，如此“激进（aggressive）”的策略并不仅仅是因为需要获得GTR，还因为有证据表明，诊断时患有内分泌功能障碍的儿童比例非常高。显微外科以外的神经影像学技术的进步提高了对合适手术入路的认识，从而提高了外科医生在AC中达到GTR的能力，解释了90年代初颅咽管瘤手术热情的顶峰。这种热情被肿瘤相关死亡率的显著下降(在积极治疗前10年高达50%)和肿瘤复发率的显著下降(在某些系列中高达50%)所证明。
出乎意料的是，就连内镜技术也在这个丰富的历史时期开始发展。事实上，从一开始就被认为是理想的通过蝶窦入路到达AC。然而，第一次垂体区手术入路是广泛的和破相的；除了有显著的发病率负荷外。经颅显微手术的引入也为经蝶手术的发展提供了重要的输入，有利于更精确、更狭窄和更有效的入路。从20世纪60年代开始，引入了几种技术和工艺工具来增强经蝶通道:Dott和Guiot开始使用带光的鼻镜和术中图像增强和透视，Hardy引入了双目显微镜。最后，Apuzzo及其同事在1977年描述了侧视内镜的使用，以提供对显微外科入路隐藏的角度的接近。这些进展预示着内镜(脑室和鼻内)的复兴，这将是下一个时代的特征。
与此同时，放射治疗技术也取得了类似的进展。从20世纪70年代开始，直线加速器开始取代60Co放射治疗(RT)，由于CT扫描的扩散，辐射野的计算变得更加精确。这两项进展使临床医生能够更准确地评估肿瘤对放疗的反应。因此，可见外放射治疗在抑制肿瘤生长和防止肿瘤复发方面是有效的，但与此同时，广泛的脑区照射造成的损伤也很明显，特别是在儿童中。早在1961年，Kramer等就发表了一份报告，报告了1952年至1954年在皇家马斯登医院（the Royal Marsden Hospital）接受治疗的6名AC患儿在有限手术后进行RT治疗的作用(联合手术和6周5500伦琴[Roentgen]外放射治疗)。根据x射线，沿着蝶鞍和蝶鞍以外的钙化水平进行RT。6年后所有患者均存活且无复发。在随后的几年中，在同一机构接受保守手术和辅助RT的患者逐渐增加。最近的一系列研究(1980年至2000年)证实疾病得到良好控制，无进展生存率为79%至84%。因此，在最大手术切除策略时代，与GTR相比，发现支持部分切除AC +辅助RT的可靠性的数据并不奇怪。然而，由于当时RT还没有发展到可以治愈的程度，因此在第一次手术时尽量去除AC是经验丰富的神经外科医生给出的主要建议。
综上所述，这个时代的特点是对如何最大限度地提高手术切除率和AC患者的总生存率进行了令人兴奋的研究(表2)。实际上，肿瘤复发/再生是该肿瘤治疗中最严重的并发症，而与此同时，关心生活质量的概念还没有这么发达(例如，请注意表2中未获得肥胖数据的高比率)。因此，技术和技术的进步(不仅在神经外科方面，而且在患者的一般医疗方面)，使手术更安全，更有效，允许越来越多地推动手术的极限，尽管有术后并发症的风险。然而，总是在这一时期，辅助治疗的改进和功能结果评估的引入为下一个时代特征的变化奠定了基础。
表2显微镜时代的主要经验总结及向当前时期的过渡，以及术后结果和预后(自52年修改)。
如何照亮月球的暗面:外科钟摆时代
对GTR的研究显示了AC手术的“月球的暗面（dark side of the moon）”，即使在明显的GTR后，也存在过高的并发症发生率和相对较高的复发率。随后，这个始于本世纪初并持续至今的时代，其特点是试验新的管理解决方案和不同的治疗组合，这些治疗的主要目标是保持患者的生活质量。事实上，发展年龄需要努力保护受AC影响的儿童的身体，性和精神运动的发展。因此，在这段时间内，越来越多的人采用了有限的手术切除AC，然后进行RT或包括临时措施推迟手术(例如使用囊内药物)的策略。现在，就在这个平衡的时代结束的时候，有一种趋势是回到手术治疗AC的普遍趋势(可能是因为内镜鼻内手术的改进)。这一时期最重要的可能也是最新的收获是，将AC视为一种慢性疾病来考虑和管理，提供的解决方案不仅可以最大限度地减少治疗并发症，还可以进行长期临床和神经心理学干预。事实上，大系列的生存分析表明，与大多数脑肿瘤不同，切除程度并不会严重影响AC的总体生存。Kraniopharygeom 2007项目可以说是这一时期的总结。事实上，这样一个德国项目的目标是从2007年开始研究AC的所有主要特征，以提供信息并增加对结果的了解，以及非常具体的方面，如脑梗死或AC的心脏重构[cardiac remodeling in AC]或儿童期AC发病后妊娠。
在几个强调需要照亮月球的暗面的研究中心中，罗马天主教大学(Catholic University)的小组和巴黎Necker小组就这一主题发表了重点文章。在他的个人交流中，Di Rocco首先开始质疑在AC中不惜一切代价获得GTR的必要性。实际上，随后与他的小组一起进行的几项研究清楚地表明，AC手术是可行的，GTR可以在没有显著死亡风险和永久性神经系统疾病的情况下获得。但根据现代生活质量标准，不太可接受下丘脑功能障碍的权重。这些研究表明，随着时间的推移，Rome组的治疗政策发生了变化，从积极的手术治疗转变为针对患者特征的不那么积极的治疗方法:对下丘脑受累性差的AC和年龄较大的儿童/青少年进行GTR，对下丘脑受累性AC进行次全或部分切除后再进行RT，对幼儿使用囊内干扰素- α尽可能推迟手术和RT。在同一时期，Sainte-Rose和Necker小组通过回顾他们长达20年的经验，发现AC患者的生活质量与术后MRI显示的下丘脑损伤程度相关。根据术前MRI检查下丘脑受累程度预测下丘脑损伤的可能性，提出多模式治疗方案。根据Puget的分类，这种受累分为3种类型:0型:下丘脑无受累(以GTR为合适);1型:压迫但未侵袭下丘脑(仍可尝试GTR)；2型:下丘脑侵袭(有限手术切除后再行RT)。尽管由于MRI与术中发现下丘脑侵袭的可能性相关性较差而受到质疑，但这种分类表明有必要让手术从积极治疗转向保守治疗。反对保守治疗的最重要的论据来自肿瘤复发率的增加(通常为100%)，因此，自新时代开始以来，强调需要个性化的AC治疗方法。正如Boop在Saint-Jude的经验中所显示的那样，个性化的方法，包括保守手术(旨在通过保留蛛网膜平面以减压视神经通路，以便进行可能的复视手术)和适形放疗是保持肿瘤控制和生活质量的最佳解决方案。
对这种摇摆的巨大支持与神经影像学和适形放射治疗的进步有关，这些进步导致肿瘤定位和限制放射剂量的技术不断完善，使其更适合减少神经认知和内分泌损害并改善患者生活质量的目标。在减少所有RT并发症(视力恶化、视神经病变、血管病变、烟雾病、RT相关继发性肿瘤)方面的益处是显而易见的。此外，实现与GTR相同的疾病长期控制的可能性至关重要，这使得几个中心更倾向于部分/次全切除加RT选项。Yang等发表了一篇系统综述，比较了400多名颅咽管瘤患者不同治疗方案的疗效。58%的患者实现了GTR, 23%的病例实现了次全切除术(ST)， 19%的患者实现了ST和RT。GTR和STR+RT的5年和10年总生存率(98%对95%)以及无进展生存率(67%对69%)没有差异。随着进化，越来越多聚焦的RT变异被探索，以保持认知和改善患者的生活质量。
伽玛刀放射外科(GKR)通过限制肿瘤周围组织(即视神经通路)的放射治疗剂量，实现了肿瘤放射治疗剂量的最大化。GKR包括立体定向给量，单次剂量为12-30 Gy，或在接近视神经通路的情况下，分2次至5次给量。Losa等人提出进行大分割GKR以向肿瘤输送高剂量并降低损伤视神经的风险。Ogino等发现，在降低并发症风险的同时，可以最大限度地控制肿瘤。>85%的AC至少受照12Gy。更详细地说，该研究包括53例接受单次立体定向放射外科治疗复发或残留AC的患者，当≥85%的肿瘤接受≥12 Gy治疗时，3年、5年和10年的肿瘤控制率分别为100%、93.3%和93.3%。
此外，与放疗的相关发展再次以调强放疗(IMRT)为代表，重复设计使周围结构免受高剂量辐射和毒性(merchant 2022)。在AC的治疗中，与2D和非IMRT的3D RT技术相比，IMRT在PFS(5年65.8%)和OS(5年96%)方面没有显著差异，实性部分比囊性部分表现有较好的反应。
放射治疗的最新发展是质子束治疗(PBT)，它允许患者接受更大的剂量分布，同时降低周围正常组织的损伤风险，利用粒子束的不同辐射物理特性和辐射剂量在组织中的不同沉积。最终的结果是减少脑部辐射，特别是对颞叶的辐射。PBT是通过具有质量的带电粒子来施用的，这些带电粒子将剂量集中在靶标上，只有少量的能量沿着粒子路径传递。Merchant等对94名接受PBT治疗的AC患儿的长期预后进行了大量分析，并将其与101名接受光子RT治疗的患儿的历史序列进行了比较。考虑到历史系列异质性方案的局限性，作者发现，就生存结果和严重并发症(内分泌缺乏、血管病变、神经系统或视力障碍)而言，两个系列的结果相似。然而，与常规放疗相比，神经认知功能障碍明显减少。PBT的主要局限仍然是有限的可用性和高昂的成本。
最大程度安全切除加RT的概念以及伴随而来的内镜下经蝶窦手术(在切除安全性方面似乎比经颅手术更有希望)的出现，引发了关于经颅显微手术入路(TMA)与内镜下鼻内经蝶窦入路(EETA)孰用的巨大争论。这样的争论在那个时代真的很常见。最初，由于EETA仅限于鞍上或鞍上、鞍膈下AC，因此支持TMA，最好是蝶窦通气良好且垂体窝增大的患者。之后，EETA的扩散程度越来越高，技术水平也越来越高，由于其一些明显的优势(直接进入肿瘤，无需脑部操作)获得了相关的同意。目前，人们终于认识到这两种方法都是有效的，但应在不同的儿童人群中进行，可以单独进行(以鞍区/鞍上中线AC为主的患者采用EETA，而大AC和向外侧延伸的患者采用TMA)，甚至(对巨大AC)可以联合进行。
如前所述，EETA本可以在一定程度上促进当前AC手术切除的复兴。实际上，EETA最初是专门针对成人颅底病变的，与TMA相比，由于没有脑内回缩，恢复更快，住院时间更短，没有明显的手术疤痕，并且可以直接在内镜下看到(靠近肿瘤，也可以在隐藏角度下)，因此EETA非常受欢迎。通过引入扩展入路、学习曲线和特定重建技术，EETA的主要局限性(肿瘤向外侧和上向延伸、直接修复微血管损伤和脑脊液渗漏的可能性有限)已经被克服。意大利最近的一项多中心研究分析了EETA对成人和儿童膈下颅咽管瘤的影响(2000年至2021年在6个不同中心接受治疗的84例患者)。在肿瘤累及交叉池以下区域的情况下，检测到良好的GTR率(72%)以及令人满意的视觉结果(改善75%)，证实了该方法的安全性和有效性。延伸至视交叉池以上的肿瘤GTR较低(54%)，但即使在该组(72%)，大多数患者的视觉功能也有所改善。最常见的并发症是脑脊液漏(14%)。仅就最近的文献而言，曹磊等人报道了182名患者(包括儿童和成人)在单中心接受治疗的非常大的系列研究，并将EETA与TMA进行了比较。EETA组的GTR率高于TMA组(鞍内肿瘤为97%比61%，鞍上肿瘤为93%比77%)，新发垂体功能低下发生率较低(69%比32%)，视觉效果较好。关于后者:60.3%的病例(EETA 36例，TMA 5例)有改善，10.3%的患者(EETA 3例，TMA 4例)有恶化;对于鞍上AC, 60.5%的病例(31例EETA和15例TMA)出现改善，14.5%的患者(4例EETA和7例TMA)出现恶化。两组尿崩症发生率无显著差异(23-32%)。作者认为EETA是治疗颅咽管瘤的首选手术方式。
EETA在儿科人群中的理论限制，主要与不同的解剖条件(例如，鼻孔小，鼻窦发育不良，骨结构生长)或缺乏专用手术器械有关，由于技术和技术的改进，EETA越来越多地用于治疗儿童前颅底肿瘤，甚至是位于第三脑室的肿瘤。根据比较EETA与唇下显微手术(31例患儿，35%为AC)的个人经验，发现两种方法在ICU入院率(35% vs 100%)、输血(23% vs 71%)、住院时间(4 vs 5.7天)和疼痛感知评分(术后早期2.05±0.74 vs 2.92±0.91，后期0.82±0.95 vs 1.64±0.84)方面存在显著差异，而在早期并发症和功能或肿瘤预后方面没有发现差异。因此，就经蝶骨入路而言，EETA比显微手术更有利。最近，Mazzatenta等分析了连续25例接受EETA治疗的儿童AC，结果显示GTR率非常高(92%)，视觉功能正常化/改善(43%)。另一方面，术后并发症内分泌功能障碍和脑脊液漏的发生率分别高达92%和24%。复发率为19%。这些数据表明，EETA在儿童中也是一种可靠的方法，但尽管该技术有效，但就并发症和复发风险而言，AC仍然是一种具有挑战性的肿瘤。
EETA的另一个含义是在肿瘤复发的情况下降低疗效。确实，在第一次手术时实现GTR的可能性高于肿瘤复发时，尽管这种差异可能没有统计学意义。近期手术“复苏”的进一步贡献来自于RT对神经认知发展的长期影响的证据。事实上，最近的研究并没有显示GTR与部分切除加RT在智力结果和生活质量量表得分方面的差异，在适应性行为和概念技能的改善方面，GRT甚至更优越。然而，值得注意的是，质子RT维持与GTR相同的神经心理结果，但下丘脑功能障碍发生率较低。
目前治疗囊肿的方法概述
由于几个原因，与AC相关囊肿值得特别提及。首先，AC的主要特征是主要存在囊性成分(约90%的患者)。其次，由于囊壁粘附血管、视神经和第三脑室，手术切除整个囊肿往往是不可能的。因此，囊肿复发的风险仍然是一个挑战。第三，RT对AC的实性部分有效，而对囊性部分的影响不可预测，但通常很小。第四，囊性部分往往生长迅速，放疗时需要对照射野进行相应的修改，可能会造成问题。第五，幸运的是，囊性部分可能会从专门的治疗中受益。这些治疗方法大多是在“手术”时代设计的，用于治疗不可切除或复发性AC，但在当今时代更广泛采用，以减少手术和RT的影响。
囊肿抽吸
Ommaya储液器的囊内定位是最常用的技术之一，用于囊肿抽吸和/或将药物输送到囊肿本身。在囊肿内放置导管可以在直视下进行，也可以在立体定向或超声或脑室镜或透视引导下进行，也可以使用立体定向内镜技术。目前，内镜下经脑室入路是最常用的技术。这种方法确实是微创的(神经内镜)和可靠的(神经导航)；此外，它可以让外科医生直接看到导管穿过囊肿的位置，并在必要时进行额外的手术操作(肿瘤活检、囊肿抽吸、第三脑室造瘘术、室中隔造瘘术)。
液体抽吸是囊肿最“基本”的方法，只需通过连接到皮下储液囊(Rickham或Ommaya)的囊内导管即可实现。在囊肿复发的情况下，它被用来获得快速的肿瘤减压和再次吸液。正如预期的那样，该技术是一种暂时的措施，用于在快速生长的AC或临床状况不佳的情况下获得时间进行更彻底的治疗。然而，即使在长期内，仅囊肿抽吸也被证明是有效的。实际上，Moussa等报道，在7年的随访中，高达70%的患者没有出现囊肿复发，不需要进一步治疗。只有19%的患者需要每6个月重复一次手术，8%的患者接受进一步治疗。
在部分实性或巨大AC的情况下，囊肿抽吸可作为涉及TMA或EETA的多模式治疗的一部分。囊肿引流确实可以通过缩小肿瘤体积来促进手术切除肿瘤，因此可以降低并发症的风险。同样，液体减影术通过去除肿瘤的非放射敏感成分和减少照射野而有利于放射治疗。最后，当AC主要累及第三脑室时，这种多模式治疗可能包括神经内镜下的液体抽吸和肿瘤切除。
β-发射放射性核素
由于其穿透宽度为3-4 mm， β-辐射可有效破坏囊壁，因此不同的β发射源(钇Yttrium90、铼Rhenium186、金Aurum198或磷Phosphorous32)已被提出用于治疗囊性AC。磷32 (P-32)是最常用的一种，因为它比其他放射性核素具有更长的半衰期、更低的所需剂量和更低的半值组织外显率[longer half-life, lower required dose and lower half-value tissue penetrance than other radionuclides]。单用P-32治疗可使70-80%的患者在短期内囊肿缩小，但其长期复发率较高。另一方面，如果与囊肿抽吸联合使用，P-32能够阻止75%的患者的AC生长，并将结果维持数年(平均随访报告:48.6个月)。在最近的32例接受P-32治疗复发性颅咽管瘤的患者中，Hu等根据囊肿壁的厚度、血管内皮生长因子(VEGF)及VEGF受体-2 (VEGFR-2)的表达将肿瘤分为4种类型。薄囊肿(I型和II型)和VEGFR-2的表达可预测P-32的良好反应，而III型和IV型(无VEGFR-2表达)则不能预测。
目前放射性核素的使用受到若干因素的限制，如可能产生的副作用，其运输、处理和处置的复杂规程，以及它们的可得性差。最令人担忧的风险仍然是放射性核素外溢进入脑脊液，尽管其发生率和影响难以评估。根据Kickingereder等人迄今为止发表的一项最大的系列研究(53例患者)，这种治疗的永久性并发症风险并没有超过其他治疗的风险，分别在4%和2%的患者中观察到永久性的神经功能障碍和激素缺乏。
博来霉素（Bleomycin）
这种“天然”抗生素(博来霉素是由链霉菌(Streptomyces Verticillus)分泌的一种糖肽)于1966年由梅泽(Umezawa)首次发现，1969年由日本Kayaku推出)被证明对几种上皮肿瘤有效。因此，AC囊肿壁的鳞状上皮从一开始就被认为是博来霉素的理想靶点:Kubo在1971年就已经获得了对培养的颅咽管瘤细胞的良好效果，Takahashi在1985年报道了第一个临床系列(7例患者)，其中博来霉素对AC的囊性部分有效，而对实性部分无效。从那时起，它越来越多地使用不同的协议，根据不同的中心而变化。
几项研究表明博莱霉素在短暂控制与AC相关囊肿中的有效性。Hukin等通过分析1982年至2003年大量儿科病例的经验发现，囊内博莱霉素绝对可以尽可能地推迟手术，在选定的患者中，应优先选择博莱霉素，而不是其他更具侵袭性的治疗方法。Mottolese和同事比较了36例单独直接手术治疗的患者和24例囊内博来霉素治疗的患者(有或没有手术)，发现博来霉素组的致死致残率明显较低。尽管有这些良好的结果，文献中积累了大量的经验，但由于研究系列的异质性、缺乏随机试验和不良事件的风险，目前还没有足够的证据推荐博莱霉素用于治疗AC。Jiang等对博来霉素与P-32单用及联用进行的随机对照试验虽然样本量小(7例)，但显示了联合治疗在缩小囊肿方面的优势。然而，作者承认这种方法在内分泌失衡和其他严重不良事件(22%的患者双侧丘脑梗死)方面有重要的局限性。博莱霉素的主要副作用是发热(高达70%的病例)、头痛和恶心，其次是由于神经和血管结构损伤(短暂性神经功能障碍、缺血性血管病变、永久性视神经通路和/或下丘脑损伤)引起的延迟毒性作用。
干扰素α
干扰素- α (interferon - α， IA)是巨噬细胞和淋巴细胞对病毒感染产生的一种细胞因子，它可以促进T细胞向辅助性T淋巴细胞的分化，刺激自然杀伤细胞和巨噬细胞的增殖，提供IL-1和IA本身的产生，最后增加MHC复合体1类和表面抗原的表达，因此也具有抗肿瘤活性。至于博来霉素，IA的经历始于与AC有相同起源的皮肤上皮肿瘤(鳞状细胞癌和基底细胞癌)。其在AC治疗中的应用不仅得益于AC的上皮起源，也得益于炎症在AC相关囊肿生长中的主导作用。在首次获得全身(皮下)给药IA减少AC生长的积极经验后，Cavalheiro等进行了一项囊内使用IA的试验，报告在平均17年的随访中，约三分之二的儿童完全缓解。除了良好的初步结果外，促进IA扩散的最重要因素是仅发生轻度不良事件(自限性头痛、发热、疲劳)。
除了一些微小的变化外，IA给药方案(通过Ommaya储液囊和囊内导管给药)是基于每隔一天300万国际单位(IU)的干扰素-α-2a，每个周期共12次(3600万IU)，在前一个周期结束后1个月重复3次或更多次。2010年Cavalheiro等提供的第一项多中心研究，在2000 - 2009年招募了60例儿科患者，其中47例(78.3%)患者肿瘤得到控制，无死亡，并发症发生率极低。更详细地说，30%的儿童有轻微的副作用(如头痛、发烧、眼睑水肿、疲劳、关节炎)，这些副作用很容易控制，治疗后消失。随访4 - 84个月，13.3%的患者出现新的内分泌功能障碍，78.3%的患者获得肿瘤控制(13例患儿需要重新手术)，无论患者是否接受过治疗，病程无差异。Kilday等2017年发表了一项国际多中心合作研究，研究对象是56名儿童(中位年龄:6.3岁)，其中只有23%的儿童接受IA治疗作为第一次治疗。中位随访5.1年后的结果如下:(1)75%的患者在随访期间出现临床或影像学进展，尽管其中33%的患者不需要任何治疗，(2)41%的患者未出现不良事件[173]。其余儿童出现流感样不适(29%)、头痛(18%)、疲劳(13%)、短暂性低钠血症(2%)、食欲不振(2%)和体重减轻(2%)。(3) 2例脑毒性(视神经路水肿和脑萎缩合并脑积水)，疑似IA在蛛网膜下腔溢出。因此，鼓励使用IA来延缓AC进展，从而推迟手术或RT放疗(这对发育年龄的儿童至关重要)。有时，IA能够完全消除囊肿，而有时只是缩小囊肿(图2)，在任何情况下都可以推迟手术并为儿童发育赢得时间。治疗后的肿瘤壁增厚可能是IA的一个局限性，在手术中经常可以观察到，这可能使其切除更加困难(图3)。
图2治疗前5岁女孩AC T1矢状位(A)、轴位(B)和冠状位MRI (C)。注意相对较小的实心鞍区和较大的鞍上/第三脑室囊性部分。2年后，在3个IA周期结束时进行相同的序列(D, E, F)，显示疾病得到了很好的控制，囊肿缩小。囊肿壁仍然很厚，呈“刚性”外观。
图3。图2中同一病例的术中视图(由于初始肿瘤再生，患儿在IA治疗3年后，8岁时手术)。尽管囊性积液被切除(A、B、C)，但肿瘤包膜仍有一定程度的纤维化、变厚，较难与周围结构分离，并且在囊性积液被切除后仍不消融(D、E、F)。这使得肿瘤切除更为复杂(G、H、I)。
使用囊内IA的主要局限性是目前无法获得药物。实际上，由于国际上对药物使用规定的更新，这种珍贵的工具最近已经退出了市场。因此，对皮下聚乙二醇化IA (PIA)的管理可能有兴趣。Yeung等人提出了以1-3 μg/kg/周PIA为基础，持续2年的方案。Goldman及其同事最近报道了23例不可切除颅咽管瘤的儿童和年轻人，他们采用上述方案治疗了108周。患者被分为两组:第一组包括之前接受过手术治疗的患者，第二组由接受过放射治疗的患者组成。第一组中28.8%的患者对治疗有部分反应，而第二组中没有患者表现出明显的影像学反应。无进展生存期分别为17.7个月和19.5个月。正如预期的那样，PIA的全身毒性高于囊内IA，尽管只发生2级和3级血液学毒性(没有4级或5级)。
基础研究
从生物学和分子的角度来看，AC是一种异常丰富的肿瘤。WNT/Bcatenin通路的失调是AC的典型特征，在57-96%的患者中观察到，WNT/Bcatenin通路是胚胎形成过程中器官形成、成年期维持干细胞、控制基因转录和细胞粘附和迁移所必需的。囊性成分和实质成分均表达多种参与癌细胞活动的细胞因子、趋化因子和炎症介质，不仅在解释肿瘤的发生和进展，而且在寻找可能的治疗靶点方面发挥着重要作用。如术前AC液中α-防御素水平较高，可能提示炎症刺激囊肿壁上皮细胞分泌囊肿液，而术后防御素水平的降低可能导致产液减少，囊肿缩小。此外，研究发现IA治疗通过对鳞状上皮细胞的抗肿瘤作用、对炎症细胞募集的免疫调节作用和抗血管生成活性来降低防御素水平，进一步支持了先前的炎症假说。此外，研究还发现AC对视黄酸受体(RARs)具有高免疫反应性，视黄酸受体在细胞成熟和分化中起作用，根据特定组织蛋白酶的表达(对细胞更新很重要)，至少在一定程度上可能是AC复发的原因。更详细地说，根据Lubansu等人的研究，复发性AC表现为低水平的RAR- β和高水平的RAR - γ:低水平的RAR - β表达低水平的组织蛋白酶D，而高水平的RAR - γ表达高水平的组织蛋白酶K[92]。考虑到其他因素和途径，PD-1/ PD-L1表达、SHH信号上调、BMP和MMP途径以及BRAF突变可以代表AC靶向治疗的潜在目标，从而解释了越来越多的AC试验。事实上，在越来越多地寻求靶向治疗的当今时代，对AC的基础研究结果被提倡可能开发出新的治疗药物(囊内和全身)，可以干扰AC的分子途径。如前所述，炎症介质似乎在AC中很有前景，因为它们参与癌细胞活动(肿瘤的发生和进展)，可能成为潜在治疗的靶点。IL-6通路是一个已经成功应用于AC的靶向药物通路的例子。托珠单抗（Tocilizumab）(一种抗IL - 6单克隆抗体)已被系统应用于2例囊肿抽吸和RT后复发性AC患者。初步结果显示，1例患者在7个月的周期后肿瘤体积减小且稳定，无副作用，另1例患者在8个月后因疾病进展不得不中断第一个周期。值得注意的是，在第二例患者中，肿瘤控制是通过托珠单抗和贝伐单抗(一种抗血管生成、抗VEGF单克隆抗体)联合获得的。中性粒细胞减少是这种治疗的主要副作用。此外，潜在的靶点可能来自于对颅咽管瘤肿瘤发生的克隆突变的分析。AC以Wnt/b-catenin通路改变为特征，主要涉及中枢调控基因CTNNB1，而乳头状颅咽管瘤主要由BRAF基因V600E突变驱动，该突变激活了丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路。这些分子变化可能揭示新的治疗方法的潜在靶点，以改善长期肿瘤控制体积并降低相关并发症发病率。Calvanese等报道了2例成人乳头状颅咽管瘤患者接受抗Braf /MEK联合治疗作为辅助治疗(病例1)或新辅助治疗(病例2)。病例1通过EETA(肿瘤携带BRAF V600E突变)进行了SR治疗，随后使用Dobrafenib和Trametinib(曲美替尼)进行辅助靶向治疗，2个月后肿瘤体积减少40%，5个月后减少90%。病例2接受了经脑室内镜活检，之后开始了同样的联合治疗，2个月后肿瘤体积缩小80%。4个月后缩小90%。希望类似的治疗方法也适用于AC。
个人经验:范式转换的结果
本报告考虑了1985年1月至2021年7月期间在我们机构连续治疗的所有AC患儿，简要总结了这种具有挑战性的肿瘤管理的个人范式转变。
患者及方法
本研究只考虑术前和术后全面检查和至少2年完整随访的儿童。因此，在114名患者中纳入了93名儿童，组成了整个AC系列:52名患者属于“旧时代”(组1:1985-2003)，其治疗目标是实现GTR，而41名患者属于“新时代”(组2:2004-2021)，其中使用更保守的多模式方法，包括SR/PR, RT和囊内IA给药。统计学分析采用卡方检验，显著性设置p值<0.05.
第1组包括33名男孩和19名女孩，手术时平均年龄为9岁(从20个月到16岁)。主要临床表现为颅内压升高(62%)，生长迟缓或身材矮小(44%)，视力下降(25%)，偏盲或其他视野限制(17%)，虚弱和低血压(21%)，尿崩症(19%)，食欲减退/厌食和体重减轻(17%)，贪食和体重减轻(6%)。术前发现垂体功能减退10例(19%)，选择性激素缺乏14例(27%)。神经影像学检查包括CT和/或MRI: AC以囊性为主24例(46%)，实性为主8例(16%)，实性囊性20例(38%);钙化32例(62%)。单纯鞍内病变仅3例(6%)，其余患儿为鞍上/鞍区前部视交叉AC(24例，46%)或鞍上/鞍区后部视交叉AC(14例，27%)或巨大AC(11例，21%)。17例(33%)诊断时存在梗阻性脑积水。
第2组由24名男孩和17名女性组成，平均手术年龄8.5岁(范围:12个月- 17岁)。主要临床表现为颅内压升高61%，生长发育迟缓或身材矮小17%，虚弱和/或低血压12%，尿崩症、性发育迟缓、体重减轻和体重增加7%，视力障碍(包括视力下降、颅神经障碍和斜视、视野受限和眼球震颤)85%，偏瘫和步态共济失调9.5%，行为障碍5%，视力障碍5%。2.5%的人睡眠节律失调。术前实验室检查显示2例(5%)全垂体功能低下，17例(41%)部分激素缺乏。所有患者均行CT和MRI扫描。以囊性为主的AC 9例(22%)，以实性为主的AC 10例(24%)，实性囊性AC 22例(54%)；钙化15例(37%)。考虑肿瘤位置，单纯鞍内AC 4例(10%)，鞍上/鞍区合并视交叉前部生长24例(58%)，鞍上/鞍区合并视交叉后部生长10例(24%)，巨大3例(8%)。脑积水16例(39%)。
结果
在第1组，47例(90%)患者通过单一入路手术，其余5例(10%)患者通过联合入路手术。更详细地说，对41例患儿单独行TMA,对 6例患儿经蝶下唇径路手术，对4例患儿经蝶入路后开颅，对1例患儿开颅后经蝶入路。40例(77%)实现GTR, 17%实现SR, 6%实现PR。伴有脑积水的17例患者中有7例需要单独手术。该组发生2例与手术相关死亡(3.8%)，均发生在经蝶窦唇下手术后:第一例是由于在试图去除鞍外壁钙化时术中大量出血，第二例是由于革兰氏阴性脑脊液感染并发脑静脉窦血栓形成。最常见的机械并发症是术后硬膜下收集8例，需要引流3例。视力障碍在40%的患者中得到改善，但在36%的病例中恶化，神经功能障碍在64%的患者中得到改善(表3)。
第1组中有9名儿童在手术治疗后的不同时间间隔出现肿瘤复发/再生(17%)。其中3例(占全组的6%)发生GTR后真正复发;在其余的患者中，它是关于手术后残留肿瘤的重新生长。所有复发均行手术治疗:5例实现GTR, 4例实现SR/PR。术后死亡1例(手术复发死亡率:10%)。
本组患儿12例(23%)术后给予RT治疗;治疗后仅有1例复发。92%的患者肿瘤得到控制。一名男孩在完成RT治疗8年后发生了恶性丘脑胶质瘤，需要进行新的手术和化疗。
本组平均随访17.5年。在此期间，46例患者存活(88%)。除2例手术死亡外，其余死因均为放疗后晚期恶性肿瘤1例，肿瘤进展2例，晚期全身性并发症1例。除3例患者外，其余患者均能正常上学。2例出现永久性偏瘫，2例术后需抗癫痫药物治疗。43%的患者需要治疗尿崩症，80%的患者需要激素替代，23%的患者发展为下丘脑肥胖(表4)。
在第2组中，17例(41%)患者接受TMA手术治疗，24例(59%)患者接受EETA手术治疗。17例患者(41%)获得GTR, 15%获得SR, 12%获得部分。32%的患者接受了囊内导管和皮下储液器的植入，用于囊肿抽吸(3例)，并提供IA(其余10例)(图4)。16例患儿中有4例必须手术治疗脑积水。本组无手术相关死亡记录。9例出现硬膜下水瘤;其中一人需要手术引流，另一人需要永久性硬膜下腹膜分流系统。在早期，54%的患者视力缺陷得到改善，12%的患者视力缺陷恶化。其中85%的儿童神经功能缺损得到改善(表3)。
表3两组视觉神经功能比较。
图4一名7岁女孩注射钆剂前(A)和注射后(B)的T1 MRI显示在的AC存;C, D在导航引导下放置囊内导管并抽吸机油样液后的相同MRI序列，这使得囊肿在周围结构减压的同时显着减少;在最后一次随访(4年后，3个周期的IA后)进行的E, F CT扫描显示囊性成分的增厚，并有证据表明一个小的，钙化的鞍内肿瘤实性部分。
在第2组中，6名儿童在GTR后出现肿瘤复发(15%)，20名儿童肿瘤再生长(48%)。14例复发患者采用单步手术治疗，6例采用2步手术治疗，6例采用3步或以上手术治疗。无术后死亡发生。
本组8例(19.5%)患者术后给予RT治疗。其中3例治疗后复发，63%的患者病情得到控制。此外，在该组中，一名患者在完成RT治疗10年后发生了恶性丘脑胶质瘤，需要放射治疗和化疗。
平均随访8.5年，除3例(93%)患者外，其余均存活。1例患者因肿瘤进展死亡，1例患者因肥胖手术并发症死亡，1例患者因晚期rt诱导的恶性肿瘤死亡。与诊断相比，高达80%的患者的神经和视觉障碍得到改善。24%的患者发展为需要激素替代的全垂体功能减退症，7%发展为下丘脑肥胖(表4)。
表4两组肿瘤控制及下丘脑预后比较总结。
总结
综上所述，个人经验证实了多模式治疗在减少AC治疗后期后遗症方面的优势。的确，两组之间的比较显示出统计学上显著的视力下降，与过去相比，现代患者的神经系统改善程度加重，神经系统改善程度相应增加(表3)。此外，通过多模式治疗，术后全垂体功能减退症和肥胖症的发生率均显著降低(表4)。这些结果在两组肿瘤复发率和总生存率方面无相关差异。
结论
对历史回顾性的文献综述和个人经验表明，根治性手术可以很好地控制AC，复发率较低，但就视觉、神经和内分泌结果而言，它具有相对较高的死亡率和显著的永久性并发症发生率。出于这个原因，最近采取了一种更保守的政策，尽管有更多的复发和手术，但在并发症和死亡率方面似乎更安全:更高的复发风险被更好的临床条件、保留内分泌功能和少量下丘脑肥胖所平衡。在生活质量越来越重要的当今时代，患者往往认为生活质量比生存本身更重要，加强AC的多模式管理似乎是保持生活质量的最佳选择。实际上，EETA和神经内镜的改进，质子RT和囊肿的处理为儿科神经外科医生提供了很大的可能性来治疗AC，同时获得良好的肿瘤和功能结果:关键是将这些治疗方案结合使用，而非单独应用。AC仍然是一个具有挑战性的肿瘤，理想的治疗方法尚未出现，但希望来自基础研究的结果可以丰富多模式治疗，以赢得这样的挑战。
