本文来源于公众号：神经病学思辨

小纤维神经病变（small-fiber neuropathy，SFN）是一种选择性涉及周围神经系统直径小于7μm的神经纤维损伤，大纤维成分不受累或很少受累的周围神经病。也称为小纤维周围神经病（small fiber peripheral neuropathy）、C纤维神经病（C fiber neuropathy）、小纤维感觉神经病（small fibers sensory neuropathy）或痛性周围神经病。到目前为止它还没有引起医疗专业人员的充分关注。大约 90% 的病人甚至不知道自己患有这类疾病。

人体周围神经纤维根据其传导速度、直径大小, 可分为A、B、C三类。其中A类纤维根据其传导速度不同, 又分为A_α、A_β、A_γ、A_δ四种。周围神经的小纤维包括(A_δ及C类纤维) 成分。

A_δ纤维和C类纤维又可以分为薄髓鞘神经纤维,无髓鞘纤维。A_δ纤维和C类纤维主要与人体痛觉、温度觉及自主神经功能相关。（见下图）

SFN其典型的临床表现有神经性疼痛、感觉异常,感觉症状可有“阳性症状”（疼痛如烧灼感或刺痛及发热和瘙痒等感觉异常）或为“阴性症状”（麻木、紧绷感、发冷等）。患者可能会说“感觉就像我走在钉床上”， “感觉就像有一百只蚂蚁在咬我。”近年来越来越多的人认为慢性瘙痒是SFN的一种症状，肌肉抽痛也被认为为SFN的一种症状

小纤维病变也可累及自主神经系统，影响心血管系统和胃肠道等自主功能，其症状也较突出，增加了临床表现复杂性和异质性。使之看起来像是不同疾病的混合体！临床上单独的自主神经病较少见，疼痛等感觉症状往往比自主神经症状常见。

SFN临床表现多样，没有符合所有表现的单一的临床模式，小纤维神经病变的常见症状主要包括：

§刺痛感（感觉异常）；手部和足部疼痛是小纤维神经病变最常见的早期症状，有时可以发生灼热足综合征，脚感觉像着火一样，又名Grierson-Gopalan Syndrome

§对触摸和温度变化高度敏感，随着病情发展，也会降低身体特定区域的痛觉能力和感知温度的能力。

§足、腿或下腹部麻木，

§膀胱控制障碍

§便秘

§性功能障碍

§出汗过多或过少

§皮肤变色、皮温改变、面部潮红

§眼干和口干；还可以有灼口综合症 或“灼舌”的病症，令人不安和痛苦，严重者有时会导致轻生。有证据表明，这种疼痛的感觉状况可能与（在某些情况下）三叉神经小纤维神经病有关。

§可能会导致晕厥的极低血压

§心率过快或不规则， POTS（体位性心动过速综合征：直立位心动过速，血压升高）

SFN 还可以分为两种损伤类型：长度相关和非长度相关

§SFN大多进展缓慢，症状及体征由远端向近端发展，呈现长度依赖性的周围神经病表现，这类患者主要表现为双脚神经性疼痛——最常见的是灼痛。当然这种疾病也可没有疼痛，伴有痛觉和温度觉缺失或减退

§随着时间的推移，神经性症状不再是远端的，开始向上并遍及全身临床中也可见到非长度依赖性SFN的体征或症状是由个体功能损害或多个神经或神经纤维损害引发的。单神经病变或神经节病变患者常出现可变不一致的感觉症状，能够影响不同身体部位，包括脸部、舌头、头皮、上肢和躯干。神经节病变患者可以呈现近端模式，累及上肢而不影响下肢，或者累及躯干或脸部。这类患者还可出现腹部症状、反流、食道问题（早饱感）并且越来越多——进入心脏的小纤维，导致节律紊乱……进入大脑、眼睛，反复发生可能在出现一种症状时情况较好，但另一种症状却突然出现。

* 红斑性肢痛症的特点通常是足部发红、发热、疼痛或轻度肿胀。它通常是由体温升高引发的。当您离开淋浴间、热水浴缸或蒸汽浴室时，您可能会发现一只脚或双脚变红。几分钟后，临时问题就会消失。大约 50% 的 SFN 患者有这种症状。（下图）

下图：小纤维神经病患者手部皮肤表现

§注意：小纤维神经病的标志症状还可以表现为慢性疲劳，之所以会出现“疲劳”，是因为通往血管、滋养肌肉的神经受损。如果存在神经病变，血管就无法接收到正确的信号，心肌就无法正常工作，因此您很容易感到疲劳、气喘吁吁、气短以及运动不耐受。

目前SFN发病机制尚未完全阐明，而且临床发现导致SFN的原因很多且复杂, 1，继发性因素有：代谢障碍、自身免疫性疾病、结缔组织病、药物中毒、甲状腺功能低下，维生素缺乏及感染、酒精中毒、血管炎、感染等。目前研究表明, 糖代谢异常是引起SFN的重要因素之一。高达50%的糖尿病前期或糖尿病患者会出现小纤维神经病变。2，遗传性因素，如家族性淀粉样变、 常染色体隐性遗传性周围神经病、遗传性感觉性自主神经病、Fabry病、Fridreich共济失调等、SCN9A基因和SCN10A基因的突变可能导致小纤维神经病变。这些基因携带制造钠离子通道的指令，而钠离子通道是细胞用来产生和传递电信。小纤维神经病变有时可能是一种潜在健康状况的迹象，在临床工作中, 对SFN早期诊断、早期干预具有重要意义。

注意：引起的小纤维神经病的神经毒性药物副作用：秋水仙碱、呋喃妥因、喹诺酮类抗生素，免疫抑制药物沙利度胺，抗肿瘤“紫杉烷”药物，疫苗接种，他汀类药物等

有关研究报道, SFN所有患者中的22%~93%找不到明确病因,尤其是老年人，称特发性小纤维神经病。无病因人群数据跨度较大可能包含了没有积极查找病因或由于技术限制等主客观因素所导致的误差。 对于特发性SFN,其发病机制至今并未完全阐明, 目前认为可能与下列因素有关:

第一, 神经局部血流低灌注, 神经滋养微血管因炎症而发生闭塞, 导致周围神经局部缺血及缺氧、神经纤维变性,从而导致了SFN的发生。

第二, 氧自由基损伤,氧化应激与抗氧化二者之间失去平衡, 可能导致了痛性神经损伤。

第三, 免疫介导和炎症反应。

目前，SFN诊断标准尚无定论,临床上很多患者临床体征很轻微或没有阳性体征，并且使用常规神经电生理检查无异常表现,因而给SFN的诊断带来了困难。Devigili等于2008年提出SFN的诊断标准——需满足以下3项中至少2项异常：

①小纤维损害的临床表现(包括针刺感和温度感觉障碍，异常性疼痛，痛觉过敏，分布符合周围神经病表现：长度依赖性或非长度依赖性)；

②定量感觉测定异常(双足热觉或冷觉阈值异常)；

③肢体远端IENFD减少。

    另提出排除标准——如满足以下3项中任意1项则予以排除：

①任何大纤维损害的证据，腱反射消失；

②任何运动神经纤维损害的证据(肌萎缩或肌无力)；

③感觉运动神经传导异常。

    该诊断标准得到较多学者的认可，但其排除标准仅适用于单纯SFN的诊断。事实上，有许多患者以小纤维病变为主，同时伴有轻度的或亚临床的大纤维受累，或在疾病的进展过程中，出现大纤维受累。而对于这部分患者，存在多少比例的大纤维受累依然可以诊断SFN并没有共识性的意见，所以该诊断标准的排除标准仍有待商榷。

注意：SFN患者2年内约13%的患者会伴有有髓纤维（大神经病变）受累，但出现足溃、无力或感觉性共济失调罕见。

小纤维神经病分类和症状群（见下图）

图中：(SFSCD)小纤维钠通道功能障碍（红斑肢痛及阵发性疼痛）；(SFMPN)小纤维介导的痛性神经病；(SFMMP)小纤维介导的广泛疼痛（肌肉抽痛，纤维肌痛：大约 40% 的纤维肌痛患者出现 SFN 症状）：(SFMAD)小纤维介导的自主能障碍

大纤维病变和小纤维病变的鉴别诊断（见下表）

表中：

*共济失调评分标准：闭目时站立正常：0分；闭目时轻微站立不稳：1分；闭目时严重站立不稳：2分；闭目时不能站立：3分； 

*疼痛视觉模拟评分疼痛评分（VAS）：0分为无痛，10分为最痛，以患者主观感觉评定

SFN 常规神经传导和肌电图检查正常，不是测试小纤维神经病的方法。近年来，一些特异性检查方法提高了 SFN 的诊断水平，

1， 躯体小纤维神经功能检查包括：定量感觉检查（QST）、皮肤活检计算表皮内神经纤维密度（IENFD）、疼痛相关诱发电位（PREP）、活体角膜共聚焦显微镜（IVCCM）。

定量感觉检查 (QST) 具有无创性, 易被患者接受, 主要通过给予患者不同的感觉刺激, 定量测定感觉的阈值, 从而评价患者是否存在相应神经纤维的损害。有研究显示, QST对诊断SFN具有较高的敏感性。诊断效率约为50%。

皮肤活组织检查灵敏度较高(80%),是评价小纤维结构损害及其损害程度的主要方法。已有相关研究证实, SFN时, 表皮内神经纤维密度 (IENFD) 降低, 且随着病情加重而进行性降低, 同时出现纤维形态的改变。目前将皮肤活组织检查结果作为SFN诊断的“金标准”。但Devigili等研究显示:临床表现、QST检查均提示SFN患者, 皮肤活体组织检查可正常。而QST又不可避免地带主观因素, 需要患者严格的配合。

角膜共聚焦显微镜则被认为是诊断小纤维神经病变的“亚”金标准，观察指标包括角膜神经纤维长度（CNFL）、角膜神经分支密度（CNBD）和角膜神经纤维密度（CNFD）。

痛觉相关诱发电位反映伤害性刺激的传导通路病变，包括周围神经和脊髓丘脑束，已较多地应用于痛温觉传导通路,特别是小纤维损害的研究。国际临床神经电生理联盟对躯体感觉诱发电位的临床应用指南中，已推荐将PREP用于小纤维周围神经病及脊髓丘脑束病变的诊断。

2，自主神经功能检查包括：皮肤交感反射（SSR）、定量发汗轴索反射测定（QSART）、欧米诺足贴（neuropad）、心血管自主神经反射试验（CARTs）等。

皮肤皱缩试验较为简单，合理敏感度高达80%。然而，它只能检测小纤维神经病的交感神经部分.下图：（A）小纤维神经病变患者，（B）对照组。两只手在40℃的水中浸泡30分钟。在测试结束时，观察到患者（A）完全没有皱褶。两个或更少的远端皱褶考虑存在远端交感神经功能障碍。

交感皮肤反应常用于诊断小纤维神经病，但由于复杂的中枢及外周通路其灵敏度和重复性波动较大。

定量促汗神经轴索反射试验是另一种诊断工具，但试验及验前可靠性不高。

SFN还没有统一的诊断标准，早期诊断比例还很低，特异性的检查方法还存在不足和局限性，因此, 联合多种方法对SFN进行诊断分析，互相弥补, 可以提高SFN的确诊率。

周围神经的正常功能及受损后体征和常见的检查方法：（见下表）

SFN药物治疗：

SFN患者的很大一部分年龄在65岁或以上，合并症和多药使神经性疼痛治疗更具挑战性目前，对神经性疼痛的治疗往往令人失望，只有一半患者的疼痛总体缓解了约50%，大多数患者需长期疼痛管理，关键是治疗原发病。1/3的患者经过治疗后神经病理性痛症状可以缓解或消失

1，对于继发性SFN, 应尽量查找到明确病因, 首先针对病因进行治疗。治疗因潜在原因而异，当其潜在疾病得到控制后，神经病变症状也会改善或消失。

2，神经病理性痛是SFN的特征性表现, 会导致患者神经衰弱、抑郁, 严重影响其生活质量。因此, 对于疼痛的管理是SFN治疗的关键。可以选用一线治疗药物有普瑞巴林、加巴喷丁、三环类抗抑郁药、文拉法辛和度洛西汀。二线药物有阿片类镇痛药和曲马多。此外高浓度辣椒素可通过促进伤害性外周纤维的调节失调，导致短暂的膜电位丧失、表皮内神经纤维(IENFs)减少和神经营养因子轴突转运受损，从而引起局部镇痛。外用辣椒素贴剂已被用于治疗SFN。

3，临床上治疗特发性SFN可从改善局部微循环、提供神经营养、抗氧化、调节患者免疫能力等方面着手。 改善微循环常用药物为前列腺素E1、贝前列素钠、西洛他唑、己酮可可碱、胰激肽原酶、钙拮抗剂和活血化瘀类中药；神经修复常用药物有甲钴铵、神经生长因子，大剂量维生素 B6（例如富含吡哆醇的蜂王浆补充剂）等。勃起功能障碍的治疗主要药物为磷酸二酯酶5型抑制剂。

4，由于疼痛是一种复杂的症状，不仅生理因素，而且心理、神经生理、社会经济和文化方面都可能影响疼痛的体验和持续，因此需要符合生物心理社会模型的多学科方法来优化个体患者的治疗。物理治疗方式和康复技术是重要的选择。