《Advances in Experimental Medicine and Biology》杂志. 2023年7月刊载[1394:153-180.]伊朗德黑兰Shahid Beheshti University of Medical Sciences的Shaghayegh Sadeghmousavi , Nima Rezaei , Sara Hanaei撰写的综述《营养与饮食:脑肿瘤发展与治疗的双刃剑。Nutrition and Diet: A Double-Edged Sword in Development and Treatment of Brain Tumors》（doi: 10.1007/978-3-031-14732-6_10.）。
脑肿瘤(BT)是第二常见的儿科癌症，成人中最常见的癌症之一，也是全球与癌症相关致死致残率的主要原因。遗传和环境对诱发脑肿瘤（BT）都有促进作用。其中一个环境风险是饮食，它还没有被证明是一种危害。本章的目的是回顾有关营养对脑肿瘤风险的积极和消极影响的文献。
10.1引言
2016年，据报道，脑肿瘤(BT)是全球与癌症相关致死致残率的主要原因，根据2020年的癌症统计数据，脑和其他神经系统肿瘤(26%)是第二常见的儿童癌症，也是青少年中最常见的癌症。儿童中枢神经系统(CNS)最常见的原发肿瘤是毛细胞星形细胞瘤、胚胎瘤和恶性胶质瘤，而脑膜瘤、垂体瘤和恶性胶质瘤是最常见的成人脑肿瘤。根据BT风险增加可能归因于表观遗传的变化，如DNA甲基化和组蛋白修饰的损伤，它们可以导致细胞生理异常而不改变DNA序列。除了遗传易感性，许多环境风险因素可导致突变、表观遗传变化和脑肿瘤的发展。这些可能的风险因素包括高剂量辐射（这是唯一被证实的环境风险因素）、男女性别、白人与非洲裔美国人种族对比（White versus AfricanAmerican ethnicity）、年龄、癫痫、癫痫发作、抽搐(convulsions)、过敏和自身免疫状况、饮食摄入，病毒，以及硝酸盐/亚硝酸盐、镉和铅等化学和物理试剂( chemical and physical agents such as nitrate/nitrite, cadmium, and lead)。在本章中，我们讨论了营养和饮食在脑肿瘤的发展和预防中的作用(表10.1)。到目前为止，饮食风险因素尚未得到证实，研究结果也不一致。
表10.1饮食因素与脑肿瘤发病率的关系。
10.2致癌物质（Carcinogens）
10.2.1 N -亚硝基化合物（N-nitroso Compounds）
关于N-亚硝基化合物(NOC)与脑肿瘤（BT），特别是儿童期脑肿瘤(CBT)的强相关性的假说已经得到了广泛的验证。在实验动物研究中，它们被认为是已知的最有效的神经系统致癌物。Fine等开发的高敏感性亚硝胺选择性检测器(热能分析仪，TEA)澄清了致癌的N -亚硝基化合物可以通过饮食暴露给人类。NOC有两个主要组成部分:1。N-亚硝胺( N nitrosamines)和2。N-亚硝酰胺化合物（N-nitrosamides）。两者都是由亚硝酸盐化合物与胺或酰胺反应产生的。N-亚硝胺是由二烷基胺、烷基胺、二烷基胺或环仲胺衍生而来（N-nitrosamines are derived from dialkyl, alkaryl, diaryl, or cyclic secondary amines, ），N -亚硝酰胺化合物是由包括N-烷基酰胺、N -烷基脲和N -烷基氨基甲酸酯在内的酰胺的亚硝化衍生而来(N-nitrosamides are derived from nitrosation of amides including N-alkylamides, N-alkylureas, and N-alkylcarbamates)。除预成型的（preformed）NOC外，含氮化合物和亚硝化剂也可在体内形成NOC 。例如，在食品加工、保存和制备过程中形成的氮氧化物可以与氨基化合物和其他亲核试剂反应，产生N-、C-、O-和s -亚硝基化合物。亚硝化剂的主要来源是食品中的硝酸盐和/或亚硝酸盐添加剂，以及食品加热和/或干燥过程中产生的氮氧化物(The main sources of nitrosating agents are additive nitrate and/or nitrite in food, and the oxides of nitrogen produced during heating and/or drying of foods )。水果、蔬菜和谷物中的维生素C和维生素E具有亚硝化抑制剂的作用。它们通过将亚硝酸盐还原为一氧化氮(NO)来抑制亚硝化，而一氧化氮不是直接的亚硝化剂( They inhibit nitrosation by reducing nitrite to nitric oxide (NO), which is not directly a nitrosating agent)。在体外，硫氰酸盐可以催化胺和柠檬酸盐的亚硝化，其他有机酸可以加速酰胺的亚硝化(In vitro, thiocyanates can catalyze the nitrosation of amines and citrate, and other organic acids can accelerate the nitrosation of amides. )。有机酸和硫氰酸盐天然存在于食品中，有机酸也被用作食品添加剂。因此，使用这些成分可以增强体内亚硝化作用(Organic acids and thiocyanates are naturally in foods, and organic acids are also used as food additives. So, the usage of these components can enhance nitrosation in the body)。N-亚硝胺有两种类型:挥发性（volatile）(VNA)和非挥发性（non-volatile）(NVNA)。NVNA主要是羟基化的化合物，包括氨基酸的亚硝化衍生物。计算出的NVNA的每日膳食摄入量是VNA的数百倍，尽管大多数膳食NVNA是生物无活性的，需要细胞色素p450的代谢激活才能具有致癌性。N -亚硝胺的致癌作用已得到广泛评估。亚硝胺具有很强的器官亲和性，对动物物种具有特异性，甚至在远离给药途径的特定部位诱发肿瘤。此外，N -亚硝胺，直接烷基化化合物，具有致癌性质，并可导致DNA加合物在其发生的地方。由于自发水解，亚硝胺的稳定性较差，由于这种稳定性差异，亚硝胺通常在给药部位起作用。预成型NOC的来源可能是加工食品。它们也主要存在于含有亚硝酸盐的食物中比如硝酸盐含量最高的蔬菜包括生菜，菠菜，芹菜，甜菜根和萝卜叶（lettuce, spinach, celery, beetroot, and turnip greens）。但正如所说，蔬菜含有亚硝化抑制剂化合物包括维生素C和维生素E，这使它们成为内源性亚硝化抑制剂而不是促进剂，被硝酸盐/亚硝酸盐污染的饮用水，含有硝酸盐和/或亚硝酸盐用于保存的食品(腌肉制品(尤其是培根)、奶酪、硝酸盐被微生物还原为亚硝酸盐的腌渍和盐腌渍食品)，以及暴露于NO和亚硝化剂的食品，包括烟熏肉和鱼、啤酒和威士忌中的麦芽、低脂干乳制品和香料[which cause them to be endogenous nitrosation inhibitors rather than promoters, drinking water with nitrate/nitrite contamination, foods having either nitrate and/or nitrite for preservation (cured meat products (especially bacon), cheeses, and pickled and salt-preserved foods in which microbial reduction of nitrate to nitrite occurs.), and foods that have been exposed to NO and nitrosating agents, including smoked meat and fish, malt in beer and whiskey, and low-fat dried milk products and spices]。
一些动物和流行病学研究报道了NOC对BT发育的影响，这是由于个体或怀孕期间摄入N -亚硝基化合物。Druckrey等在怀孕第15天给大鼠单次注射N-乙基-亚硝基脲(亚硝胺)后，证明成年后代总是发生胶质瘤和巨大的三叉神经肿瘤。他们的结论是，胚胎比成人更容易受到影响。在Lijinsky等的另一项研究中，大鼠每周灌胃和饮水行亚硝基二烷基脲（nitrosodialkylureas）后，30周后出现神经系统肿瘤，特别是脑肿瘤，包括星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和神经鞘瘤。此外，Maekawa 等对三组大鼠连续给予饮用水中的1-甲基-3-乙酰基-1-亚硝基脲(1-methyl-3-acetyl-1-nitrosourea，Ac-MNU)后，发现肿瘤最常发生在胃和神经系统。神经源性肿瘤在女性中比男性更常见，肿瘤主要发生在中枢神经系统，尤其是大脑半球。
Preston-Martin等.在一项研究中询问了209名脑转移瘤（BT）患儿的母亲和209名对照患儿的母亲，以调查营养与脑肿瘤可能的病因学关联。风险增加与产妇食用含亚硝胺物质(包括利尿剂)的水平有关(OR, 2.0;P = 0.03)，抗组胺药(OR, 3.4;P = 0.002)，腌肉（cured meats）(P = 0.008)，以及儿童时期食用腌肉的相关性。然而，与母亲的消费相比，它的影响较小。他们提出了一个假设，即在怀孕期间暴露于NOC及其前体会增加年轻患者脑肿瘤的发病率。在这项研究中，没有报道肿瘤的发展与母亲食用通常含有高水平硝酸盐的蔬菜之间的相关性。Preston-Martin等(1996)研究了540名20岁以下诊断为原发性脑肿瘤的儿童和801名对照儿童在怀孕期间食用亚硝酸钠腌肉的影响和患BTs的几率。他们报告说，食用加工肉类增加了频率(P = 0.003)，腌肉或肉类中的亚硝酸盐的平均每日摄入量也增加了(每个P<0.005)与脑肿瘤的发生有关，但这种联系并不适用于蔬菜中硝酸盐与肿瘤发生率之间的关系。Kuijten等(1990)在163例星形细胞瘤病例的病例对照研究中，将其与年龄和种族相近的对照组进行比较，发现孕妇食用腌制肉的历史在星形细胞瘤患儿中更为常见(OR = 1.9, P = 0.07)，且星形细胞瘤患者母亲食用腌制肉的频率明显高于对照组母亲(P = 0.04)。对9项观察性研究的荟萃分析显示，吃火腿(RR = 1.64;95% CI: 1.27-2.14)和培根(RR = 1.31;95% CI: 1.00-1.71)可能会导致成人胶质瘤的风险增加，结果与NOC假设相一致。在Huncharek和Kupelnick(2004)的另一项研究中，在1226例和1768例对照中发现，母亲在怀孕期间摄入腌肉会增加CBT的风险。特别是，吃热狗和香肠导致CBT率上升(33%(1.08 - 1.66))。在一项关于腌肉和脑肿瘤风险的前瞻性研究中，已经证明大量食用腌肉与胶质瘤有剂量依赖性，但OR不显著。此外，食用高腌制肉和低柑橘汁的个体被认为显著提高了患胶质瘤的风险(OR: 17.5, 95% CI: 1.1-289.5)，这表明维生素C对脑瘤的发展有积极影响。在大多数研究中，没有发现摄入高硝酸盐蔬菜与这种关联，因为蔬菜中的维生素可以防止硝酸盐被用来形成NOC，从而起到保护作用。然而，一些研究表明情况恰恰相反。Dubrow等(2010)在一项前瞻性研究中测试了饮食中NOCs对545,770名参与者脑肿瘤发展的影响。他们发现，水果和蔬菜中的硝酸盐与肿瘤的发展有显著的正相关趋势(风险比，1.42;95%置信区间为1.08-1.86;P表示趋势= 0.0081)。Hu等(1999)对129名脑肿瘤患者和258名对照患者进行了详细的病例对照研究，发现食用咸菜(OR = 2.54)和咸鱼可显著提高脑癌发病率。另一方面，他们发现新鲜蔬菜(OR = 0.29)和水果(OR = 0.15)与患脑癌的风险呈负相关。同样为了证明啤酒中N -亚硝基化合物的影响，Howe等在一项探索性病例对照研究中，在包括74例病例和138名年龄和性别匹配的对照组后，显示孕妇在怀孕期间饮用啤酒与CBT之间存在显著的正相关。
因此，基于上述研究，NOCs在脑肿瘤发展中的作用值得特别关注。
10.2.2饮酒量（Alcohol Consumption）
酒精是神经毒性的，一些研究已经证明了过量饮酒对脑功能及其相关病理的短期和长期影响。国际癌症研究机构认为酒精是一种致癌物，流行病学研究表明，酒精与几种癌症风险增加有关。乙醇（ethanol）的第一种代谢物乙醛（acetaldehyde）在乙醇促肿瘤作用中起主要作用，可导致DNA合成和修复受损，并导致DNA低甲基化，促进其他致癌物进入细胞，并诱导致癌激活酶。有研究表明，儿童和成人饮酒与脑肿瘤（BT）有关。Griciute等(1981)研究了亚硝基二甲胺和乙醇对小鼠的联合作用。在这个实验中，与N-亚硝基二甲胺一起给药的乙醇促进了肿瘤的发展(大脑额叶的恶性肿瘤)。每只动物的肿瘤数量较多，同时有2个原发肿瘤的动物较多，肿瘤动物存活时间较短。他们报告说，在分别用亚硝基二甲胺和酒精治疗的动物中没有观察到这种肿瘤。这一结果可以解释乙醇可能改变细胞膜，增加微粒体酶活性，从而干扰化学致癌作用。Kramer等(1987)在一项关于神经母细胞瘤产前危险因素的配对病例对照研究中，对104例患者进行了研究，结果表明，孕妇孕期饮酒的任何量都增加了具有临界意义的OR值(OR = 1.44;90% CI = 0.94-2.21)，尽管与中度至重度饮酒相关的OR显著增加(OR从6到12)。Baglietto等(2011)调查了饮酒与胶质母细胞瘤风险之间的关系。他们发现酒精在剂量-反应关系中是胶质母细胞瘤的一个潜在危险因素。每增加10克/天，相对风险为16%，每天饮酒40克或更多，与不饮酒者相比，风险高出三倍。除了母亲饮酒外，有证据表明父亲饮酒与CBT风险增加有关。导致父亲孕前饮酒导致后代癌症发展的可能机制是通过发育中的精子中的DNA损伤。研究发现，饮酒可导致精子DNA非整倍体或去甲基化增加。此外，在精子发生的最后几周，精子修复DNA损伤的能力有限，因此无法修复的DNA损伤可以使卵子受精，并导致后代患病。Hu等( 2000)研究了82名原发性恶性脑肿瘤儿童的父母和246名匹配的对照组的父母生活方式对CBT风险的影响。他们指出，大量饮用烈性酒或长时间饮用烈性酒会导致CBT。Milne 等( 2013)在一项综述研究中强调，男性较高水平的饮酒或任何烈酒摄入，可能会增加其未来子女接受CBT的风险。通过这项研究，他们得出结论，在计划怀孕时，男性和女性都应该限制酒精摄入量。
10.2.3咖啡因
尚不清楚饮用咖啡和茶（ coffee and tea consumption ）与较高癌症风险之间的关系机制。含咖啡因饮料中的成分可能刺激或抑制致癌活性。例如，咖啡和茶中的DNA拓扑异构酶II抑制剂被发现与儿童白血病发展中涉及的染色体损伤有关。
Greenop等(2014a)在一项病例对照研究中指出，孕妇在怀孕期间每天饮用2杯或更多的咖啡会增加（尤其是在确诊时未满5岁的儿童中）CBT的风险。这可能表明子宫内接触咖啡因会在生命早期导致CBT。
Plichart等(2008)在调查了209例中枢神经系统肿瘤和1681例匹配的基于人群的对照后发现，孕妇在怀孕期间饮用咖啡和茶与中枢神经系统肿瘤密切相关(OR = 4.4[1.5-13])。
在流行病学研究中，咖啡和茶与脑肿瘤风险，特别是神经胶质瘤之间的联系一直不一致。例如，一些研究发现，含咖啡因的饮料与脑肿瘤风险之间存在负相关或没有关系。Ogawa等(2016)在106,324名受试者中评估了日本人群中咖啡和绿茶摄入量与脑肿瘤风险之间的关系。在该研究中发现157例新诊断的脑肿瘤病例。在两种情况下，摄入咖啡对脑肿瘤的发生都有保守作用(每天3杯;HR 5 0.47, 95% CI 5 0.22-0.98)。绿茶和脑瘤风险之间没有关系。Holick等 ( 2010)从三个独立队列研究中调查了335名胶质瘤患者饮食习惯的影响，并得出结论，与不饮用相比，每天喝5杯或更多的咖啡和茶可能降低胶质瘤的风险(RR, 0.60;95% ci, 0.41-0.87;p趋势= 0.04)。Song 等 ( 2019)在一项荟萃分析中表明，脑癌风险的降低与咖啡和茶的摄入量增加有关。Malerba等(2013)评估了六项研究，总共约2100例，并表明咖啡摄入量与神经胶质瘤风险之间没有关系。
基于上述研究，显然，为了阐明含咖啡因饮料对BT的确切影响，需要进一步的探索。
10.2.4膳食脂肪（Dietary Fat）
膳食脂肪主要由三酰基甘油和不同类型的脂肪酸组成，这取决于它们所具有的双键的数量和位置(单不饱和脂肪酸，多不饱和脂肪酸(PUFAs)和饱和脂肪酸(SFAs))[Dietary fats mostly consist of triacylglycerols with different types of fatty acids depending on the number and position of the double bonds they have (monounsaturated fatty acids, polyunsaturated fatty acids (PUFAs), and saturated fatty acids (SFAs))]。不同种类的甘油三酯对人体健康的影响不同。高膳食脂肪摄入量对健康构成威胁，膳食指南建议避免高脂肪饮食，特别是饱和脂肪。Kim等(2020)对19项研究(包括1,013,273名参与者和195,515例死亡)进行了系统综述，评估了膳食脂肪与全因死亡率、心血管疾病(CVD)和癌症之间的关系。他们报告说，饱和脂肪含量高的饮食与各种原因、心血管疾病和癌症的高死亡率有关研究表明，饱和脂肪每增加5%的能量，癌症死亡的风险就会增加4% (RR = 1.04;95% (48CI: 1.02-1.06)。膳食脂质改变在许多疾病如心血管疾病、2型糖尿病和癌症）的发病机制中起重要作用的微生物组。研究表明，高脂肪消耗导致的肠道微生物群改变与肠道ROS生成和氧化应激增加有关。高脂肪摄入导致革兰氏阴性菌增加，它们的外膜上有脂多糖(LPS)。脂质A成分与toll-like receptor 4 (TLR-4)结合(激活核因子κ B (NF-jB)信号传导和促炎细胞因子释放。此外，游离脂肪酸可能直接刺激TLR-4 。此外，高膳食脂肪会增加破坏屏障的肿瘤坏死因子- α (TNFa)、白细胞介素IL-1B、Il - 6和干扰素c等细胞因子，而降低屏障形成细胞因子，如IL10、IL17和IL22 。这一机制提高了肠道通透性，从而放大了LPS、游离脂肪酸和促炎细胞因子进入循环的通道，最终导致全身性炎症的发生，这是已知的癌症危险因素。此外，饱和脂肪增加了胆碱和左旋肉碱的摄入量，肠道细菌将其转化为三甲胺(TMA)。TMA及其代谢物三甲胺- N -氧化物(TMAO)通过引起炎症、氧化应激、DNA损伤和蛋白质折叠破坏与癌症相关。高脂肪饮食诱发癌症的另一个机制是ROS的产生。高脂肪摄入引起的脂质积累导致脂肪细胞肥大，产生活性氧。有研究表明，高脂肪饮食与不同类型的癌症有关，如胰腺癌、肺癌、结直肠癌和乳腺癌。Walker等(1997)在小鼠中测试了母体高脂肪饮食导致的致癌效应的多代传递。小鼠在怀孕期间喂食脂肪含量为29%的食物。在出生前有高脂肪饮食史的后代中，生殖系统肿瘤、垂体肿瘤和转移的发病率更高。Walker等(1990)在另一项研究中指出，产前是接触高脂肪饮食的关键时期。78只高脂饮食小鼠的后代中有39只患上了转移性乳腺肿瘤和垂体瘤等肿瘤。Hu等(2012)评估了膳食胆固醇摄入量与组织学证实的各种癌症(包括胃癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肾癌、膀胱癌、脑癌、非霍奇金淋巴瘤和白血病)的风险之间的联系。在之前的研究中，已经提出饮食中的胆固醇会增加胃、结肠、直肠、胰腺、肺、乳腺、肾脏、膀胱和非霍奇金淋巴瘤的恶性肿瘤的风险。此外，有证据表明高脂肪摄入与BT的发生有关。Leonardi等(2005)认为PUFAs改变了小鼠胶质瘤细胞的细胞氧化状态，二十二碳六烯酸导致活性氧和硫代巴比妥酸活性物质增加。Pogoda等(2009)研究了儿童脑肿瘤与饮食的关系。石油产品增加髓母细胞瘤的风险(OR, 1.5;95% CI，第4和第1四分位数分别为1.0-2.2;p趋势= 0.005)。Shayanfar等(2018)也研究了饮食因素作为胶质瘤的病因。他们发现，癌症患者摄入了更多的总脂肪、SFA、肉类和氢化油，而对照组摄入了更多的单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸。基于高脂肪饮食对BT风险影响的有限证据，在这一领域进行更多的调查，特别是动物研究可能会有所帮助。
10.2.5镉（ Cadmium）
由于镉( Cadmium，Cd)及其化合物的高度可溶性，镉(Cd)及其化合物从土壤向植物的大量转移可以在大多数人类食品中找到，这使得饮食成为除吸烟和职业接触以外的镉的主要来源。饮用水仅占总镉摄入量的很小比例。据报道，超过80%的食物基Cd来自谷物和蔬菜，尤其是叶菜。食用蔬菜导致人类超过70% - 90%的镉暴露。
大量研究表明，接触镉对健康有多种不良影响，包括肾病和肾衰竭、肺病、血压失调、糖尿病并发症和骨质疏松症( Cd exposure has multiple adverse effects on health including nephropathy and renal failure, lung diseases, deregulated blood pressure, diabetic complications, and osteoporosis )。此外，在动物和人类研究中，这种重金属被认为是一种强致癌物，并且与人类肺、肾、膀胱、激素相关肿瘤(乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、前列腺癌和睾丸癌)、肝脏、造血癌、胃癌、胰腺癌和脑癌有关[related to human lung, renal, bladder, hormonerelated tumors (breast, ovary, uterus, prostate, and testis cancers), liver, hematopoietic, stomach, pancreatic, and brain cancers]。然而，关于Cd与脑肿瘤之间关系的研究很少。Sherief等(2015)在一项横断面病例对照研究中评估了3至14岁埃及儿童癌症病例中镉暴露与身体部位(血液、尿液、头皮头发和指甲)水平之间的关系。结果显示，在不同类型的儿童癌症中，包括中枢神经系统(神经母细胞瘤和脑肿瘤)、肾脏、肌肉、血液和淋巴结等不同部位的血液学和实体肿瘤中，Cd水平显著升高。
镉诱发的癌变已被解释为氧化应激和DNA修复损伤。诱导的细胞凋亡归因于活性氧(ROS)的诱导。Cd和ROS通过调节转录因子影响癌基因的激活、抑癌基因的抑制和信号转导过程。可将ROS与癌变联系起来的信号转导途径是丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径。MAPK参与调节细胞内机制的信号转导，如急性激素反应、胚胎发生、细胞分化、增殖和凋亡。该途径通过生长因子与受体酪氨酸激酶(RTK)的细胞外结合发生。RTK与其配体的结合导致MAPK通路激活及其加速纤维肉瘤(RAF)成分(ARAF、BRAF和CRAF)。在这些相互作用之后，一系列细胞内事件发生，导致细胞生长、增加存活和抑制凋亡。然后，在RTK配体结合后，RAF发生磷酸化，BRAF和CRAF丝氨酸/苏氨酸激酶作为下游介质发挥作用。活化RAF可磷酸化丝裂原活化的胞外信号调节激酶(MEK)，而MEK本身可活化丝裂原活化的胞外信号调节激酶(ERK)。磷酸化的ERK负责肿瘤的发生，促进细胞生长和分化。Chen等人(2008)认为，暴露于10µM和20µM氯化镉1天会导致人神经母细胞瘤细胞系c-Jun N -末端激酶(JNK)和ERK活性增加，并通过ROS诱导细胞死亡。JNK和ERK1/2一样是细胞凋亡和细胞增殖，并有助于癌症诱导。此外，通过PI3K途径暴露Cd可通过蛋白激酶B (AKT)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制细胞凋亡和刺激细胞增殖。该通路是一个至关重要的细胞内通路，在RTK作用下细胞的存活、细胞生长、分化、细胞代谢和细胞骨架重组中发挥作用。Cd还干扰其他信号蛋白，包括p53、NRF2和NF-jb，这些信号蛋白保持增殖和凋亡之间的平衡，因此Cd损害它们的作用导致过度增殖或凋亡抵抗。
Cd作为致癌物的另一个病理作用是直接损伤DNA。由于Cd干扰所有DNA修复系统，由ROS引起的DNA损伤不容易修复。许多参与DNA修复系统的蛋白质，如P53，都含有锌结合蛋白，而通过替换其中的锌，Cd会导致DNA修复中断，并导致DNA病变的积累，增加癌症风险。镉还会干扰表观基因组，改变基因表达谱，从而在不改变DNA序列的情况下导致致癌。
镉不能穿透成人血脑屏障(BBB)，然而，在乙醇等载体的帮助下，镉在血脑屏障上的扩散可能会被放大。Cd在生物体的发育阶段可以更有效地通过血脑屏障，对新生儿的毒性更大，因此应考虑其对新生儿的不良影响，并应仔细考虑孕妇在怀孕期间使用Cd 。Pal等(1993)发现，在成年大鼠中，由于血脑屏障的选择性渗透性，少量的Cd到达大脑，但高浓度的Cd在大脑的各个区域积聚，特别是在纹状体和大脑皮层中，同时给药乙醇。此外，Zumel-Marne等(2019)在一项系统综述中报告了年轻人中Cd和BT风险之间可能存在的关联。
由于资料有限，为了探究膳食镉对脑肿瘤诱导的确切影响，还需要进一步的研究。
10.3保护性营养素
10.3.1铁
人类饮食中，包括叶酸、维生素B6、维生素B12、烟酸、维生素C、维生素E、铁和锌在内的微量营养素在是必不可少的，微量营养素缺乏可能会导致辐射或化学物质破坏DNA，导致单链和双链断裂、氧化损伤或两者兼而有之。缺铁似乎会刺激氧化应激，从而损害DNA 。另一方面，体内过量的铁会导致DNA氧化损伤、突变和肿瘤生长增强。关于铁补充剂与脑肿瘤的关系，目前还没有足够的证据。Bunin等(1994)在一项病例对照研究中观察了155名诊断时6岁以下儿童和155名匹配对照者的星形细胞瘤风险与孕期母亲饮食之间的关系。他们报告说，铁补充剂可以降低肿瘤的风险，并且是防止星形细胞瘤的保守因素(OR = 0.5, 95%可信区间= 0.3-0.8)。
10.3.2锌
锌(Zn)是一种微量营养素，存在于体内许多锌酶、蛋白质结构域和依赖锌的生物过程中。锌对生长发育至关重要，在细胞水平上，它负责增殖、分化和凋亡。锌在免疫、中间代谢、DNA代谢和修复、蛋白质合成、代谢、氧化应激保护、神经发生、突触发生、神经元生长和神经传递等方面也起着重要作用。食物是锌的主要来源。肉类食品是生物可利用锌最重要的膳食来源。红肉是最丰富的来源。家禽和鱼类提供的锌较少。其他含锌食物是豆类和谷物。
由于其抗氧化特性，锌一直被认为是一种抗癌营养素，它通过防止DNA氧化损伤在维持细胞内DNA完整性方面具有重要作用。锌的抗氧化作用可能与多种因素有关。锌是CuZnSOD的主要成分，CuZnSOD是细胞抵抗ROS的第一道防线之一，可以去除超氧阴离子。锌的其他抗氧化作用机制包括防止蛋白质中的巯基氧化，调节金属硫蛋白(一种具有强抗氧化活性的蛋白质)的代谢，以及拮抗氧化活性过渡金属(包括铁和铜)。这些金属可以给过氧化氢提供电子，过氧化氢是在一个电子转移到H2O2时形成的，而锌与亲氧化过渡金属的结合会降低它们转移电子的能力。因此，锌状态受损会影响细胞的抗氧化能力，缺锌会增加氧化剂的产生和对氧化损伤的易感性。
除了抗氧化作用，锌还以其他方式保持DNA的完整性。锌通过锌指蛋白在DNA转录和复制调控中起关键作用。此外，许多DNA修复机制由锌组成。许多结合在碱基和核苷酸切除修复中的蛋白质是锌指蛋白或锌相关蛋白。例如，肿瘤抑制蛋白p53负责DNA修复，调节细胞周期进程，并在细胞周期中诱导G1阻滞，从而使细胞在细胞分裂、凋亡和细胞增殖/分化之前诱导足够的DNA修复。p53的DNA结合区含有锌结合域，为了修复DNA，它与特定的DNA结合域结合，转录激活参与DNA修复的下游靶点。因此，细胞内低锌可导致p53功能失调，DNA修复将严重受损。此外，低细胞内锌会影响脱嘧啶核酸内切酶(apyrimidinic endonuclease ，APE)的表达，APE是DNA碱基切除修复(细胞烷基化和氧化DNA损伤修复的主要途径)的重要内切酶。
有很少的研究表明锌对脑肿瘤有保护作用。Ho和Ames (2002)报道了大鼠胶质瘤细胞培养中锌缺乏导致氧化应激和DNA损伤增加，锌补充后，DNA损伤逆转。Yousef 等(2002)报道了锌缺乏的大鼠大脑中自由基水平的显著增加。为了评估生长大鼠缺锌的结果，在10周的时间里，他们测量了硫代巴比妥酸反应物质(TBARS)的浓度、生化参数，并评估了蛋白质模式。他们发现肝脏、大脑和睾丸中的TBARS增加，这是脂质过氧化的迹象，谷胱甘肽转移酶(GST)活性增加(P <0.05)，在血清、肝脏、大脑和睾丸。Tatard等(2010)发现锌指家族成员ZNF238，并发现在髓母细胞瘤(MB)和胶质母细胞瘤(GBM)中恢复ZNF238的表达可减少其增殖并促进细胞死亡。他们提出ZNF238在异种移植物体内拮抗MB和GBM肿瘤的生长。结果表明，ZNF238具有抑制脑肿瘤形成的抗增殖作用。
Dimitropoulou等(2008)在英国进行了一项基于人群的病例对照研究，测试了膳食锌对脑肿瘤的保护作用，研究对象是637名18-69岁的胶质瘤或脑膜瘤患者和876名对照组。信息来自一份自我填写的问卷。结果与假设不一致，他们没有发现高或低锌摄入量与神经胶质瘤或脑膜瘤风险之间的关联或剂量反应关系。为了充分了解锌是否对脑癌和其他类型的癌症有防腐作用，还需要更多的证据。
10.3.3钙
关于癌症，一些研究表明钙有相反的作用。Lappe等(2007)的一项随机试验发现，服用钙和维生素D补充剂的妇女的癌症发病率低于安慰剂对照组的(P <0.03)。Cho等(2004)在纳入了10项队列研究，共计534,536人后报道，在6 - 16年后，发现了4992例结直肠癌。他们得出的结论是，牛奶和钙的摄入量增加会降低患结肠直肠癌的风险。Weingarten等(2008)在对1346名受试者进行的系统评价中，在平均持续4年每天补充1200毫克钙，并连续3年每天补充2000毫克钙后，报告了复发性结直肠腺瘤发生的减少(OR 0.74, CI 0.58,0.95)。Meng 等 ( 2019)在一项荟萃分析中，包括14项队列研究和15项病例对照研究，表明高膳食钙摄入量与结直肠癌的发生呈负相关(OR 0.36 (95% CI 0.32, 0.40))。在Chen等(2010)进行的荟萃分析中，钙摄入量最高分位数的人患乳腺癌的风险比最低分位数的人降低19% (RR = 0.81, 95% CI = 0.72-0.90)。他们提供了强有力的证据，证明维生素D和钙对乳腺癌具有化学预防作用。Song等(2017)进行了一项荟萃分析，发现钙摄入量的增加可能与卵巢癌的风险呈负相关。关于钙对脑肿瘤的反作用，目前还没有太多证据。Hu 等(1999)在一项以医院为基础的病例对照研究中，包括129例组织学证实的脑癌病例(73例胶质瘤和56例脑膜瘤)，报告了钙对脑肿瘤的保护作用。在Shayanfar等(2018)的上述研究中，研究表明对照组的膳食钙摄入量更高。此外，Bunin 等.(1993)在其关于母亲饮食和原始神经外胚层CBT风险的病例对照研究中表明，在怀孕期间的任何时候使用钙补充剂与风险降低有关(P = 0.05)。
10.3.4维生素
在几项研究中，已经证明维生素补充剂的摄入与脑肿瘤风险的明显降低有关。注意到随着时间的推移，产前维生素补充剂的使用越来越多，前一句与过去几年美国儿童BT发病率的适度增加不一致，但这种不一致可以通过改进诊断和可能增加风险的环境暴露的长期变化来解释。
10.3.4.1维生素C和E
根据上述研究，在动物和流行病学研究中，亚硝胺和其他NOCS都被认为是致癌物。此外，已经证明维生素C和E可以抑制NOCS的致癌作用，因为它们具有亚硝化阻滞的性质。自由基是脑肿瘤的另一个病因，可通过抗氧化剂清除。维生素C和E作为抗氧化剂可以降低患癌症的风险，并通过清除自由基来防止DNA的氧化损伤。研究表明，维生素C在癌症抑制中的潜在作用表明，它在增加细胞周期阻滞、p53上调、降低ATP水平、损害线粒体功能、抑制抗氧化基因NrF-2表达和/或通过凋亡导致细胞死亡和表观遗传调控中具有潜在作用。此外，维生素E作为抗癌的潜在有益作用，在多种肿瘤细胞中的增殖抑制和细胞凋亡诱导已被证明。
Mirvish(1986)报道，在大多数致癌实验中，饮食中的维生素C和E产生30-60%的抑制作用，因为它们抑制了体内NOC的形成，他们建议摄入新鲜水果和蔬菜来降低癌症的风险。Preston-Martin 等(1996)在之前提到的一项研究中，在评估了540名20岁以下原发性BT儿童的母亲和801名对照儿童后，验证了维生素C和E的摄入可以阻断亚硝基化合物的内源性形成并对脑肿瘤有保护作用的假设。他们报告说，在怀孕期间每天摄入维生素可以降低风险(OR = 0.54;Ci = 0.39-0.75)。Blowers等(1997)在一项基于人群的访谈研究中，对94名颅内胶质瘤女性和94名匹配的对照组进行了研究，结果表明，增加甜椒等蔬菜的摄入量可以降低患胶质瘤的风险(第三个试验的OR = 0.2, CI = 0.1-0.7, Ptrend <;0.01)，服用维生素补充剂似乎有保护作用。他们还表明，与内源性亚硝化抑制剂一起食用腌肉可以降低风险。Rolison和Helzlsouer(2004)报告了与加工肉类消费相关的BT风险，根据含维生素C的果汁摄入量而显着变化。那些大量食用三到四种加工肉类，每周喝一次或更少的橙汁/西柚汁的人患脑瘤的风险是那些食用较少加工肉类、经常喝果汁的人的17倍以上(OR = 17.50, 95% CI: 1.06-289.49)。PrestonMartin和Mack(1991)进行的一项病例对照研究报告了可能涉及NOCs暴露的饮食和个人习惯对神经胶质瘤和脑膜瘤的影响。他们认为，维生素补充剂对神经胶质瘤有显著的保护作用，这是剂量依赖性的(趋势P = 0.04;每天至少使用两次的优势比= 0.4(95%可信区间= 0.24-0.77)。在Bunin et al.(1993)进行的另一项研究中，在调查了166名6岁以下儿童和对照组中母亲饮食在原始神经外胚层BTs风险中的作用后，发现维生素C、水果、蔬菜和维生素C补充剂具有显著的保护作用，但没有发现维生素E的作用。
此外，也有证据表明其他维生素对脑癌有影响。Preston-Martin等(1998)在一项关于儿童原发性脑肿瘤的病例对照研究中，研究了1051例妊娠期维生素使用的影响和1919例对照。他们发现，随着每日维生素C、E、A和叶酸摄入量的增加，风险会越来越低，但由于大多数母亲服用复合维生素，这四种维生素的摄入量是高度相关的。
10.3.4.2维生素A
维生素A(视黄醇)是一种脂溶性维生素，是一种必需的营养素，不能在体内产生，必须从饮食中提供。维生素A缺乏症是一个全国性的公共卫生问题，特别是在资源有限的国家。预形成的视黄酰基酯，主要是视黄酰基棕榈酸酯，可以在动物来源中找到，如肝脏、鱼肝油、乳制品和蛋黄，胡萝卜素，特别是b-胡萝卜素，可以从植物中获得，特别是彩色水果，如木瓜和芒果，以及蔬菜，如深绿色叶蔬菜和红棕榈油（Preformed retinyl esters, predominantly retinyl palmitate, can be found in animal sources such as liver, fish liver oil, dairy products, and egg yolk, and carotenes, especially b-Carotene, are provided by plants, in particular, colored fruits including papaya and mango, and vegetables such as dark green leafy vegetables and red palm oil.）。Β-胡萝卜素在肠道中转化为视黄醇。维生素A在人体中具有广泛的功能，包括生长、视力、上皮细胞分化、免疫功能和生殖。
此外，视黄醇及其代谢产物视黄酸(RA)被发现是维持健康细胞和组织的重要因素。RA通过减缓细胞周期的速度，将未成熟细胞和转化细胞分化为更成熟的表型来调节细胞生长。这些活动可以导致癌症的化学预防，甚至用于治疗已确定的癌症。一些研究调查了维生素A的抗癌作用。Li等(2017)测定了患有四种难治性癌症的小鼠血清视黄醇浓度，并在体内研究了维生素A对人类胆囊癌细胞增殖的影响。他们报告说，RP前后都可以维持体内的视黄醇浓度，这可能会抑制癌细胞的生长和附着。Shekelle等.(1981)认为，对于确诊为头颈部表皮样癌的男性，胡萝卜素的摄入量往往低于平均水平，并支持了饮食中β -胡萝卜素可降低肺癌风险的假设。Zhang等(2016)在一项包含2705例胰腺癌病例的荟萃分析中发现，饮食中维生素a的摄入量可能与胰腺癌的风险呈负相关。Wu等(2015)在对31项研究的荟萃分析中发现，摄入维生素A可显著降低胃癌风险(合并RR = 0.66, 95% CI: 0.52-0.84)。Tang等(2014)在对25篇文章的荟萃分析中报告说，大量摄入维生素A、视黄醇和类胡萝卜素与膀胱癌的发病率较低有关。尽管对不同类型的癌症和维生素A的作用进行了研究，但关于维生素A与脑肿瘤的关系的证据有限。Ross等(1998)通过注射乙基亚硝基脲诱导大鼠子代神经胶质瘤模型后，研究了补充维生素A的饮食对肿瘤的影响，并报道了摄入大量维生素A的动物的存活时间明显长于对照组。
10.3.4.3叶酸
几项研究报告了孕期母体叶酸摄入(包括膳食和补充剂)与CBT风险之间的负相关关系。由于叶酸在DNA复制和修复以及基因甲基化中的作用，这种保存作用在生物学上是合理的。叶酸缺乏症是一种常见的维生素缺乏症，发生在水果和蔬菜摄入量低的人群中，并导致基因染色体断裂。Milne等(2012)对327例CBT病例的母亲和867名对照健康儿童的研究表明，在怀孕前和怀孕期间使用叶酸补充剂可能对CBT有预防作用。
10.3.4.4维生素D
维生素D在抑制产生一氧化氮的诱导型一氧化氮合酶(iNOS)合成中发挥作用，而不受调节的NO产生会导致包括癌症在内的异常状态。NOS在多种癌症中都有表达，包括宫颈癌、乳腺癌、中枢神经系统癌、喉癌和头颈癌。因此，对iNOS合成的抑制作用可以被认为是预防癌症的一种替代方法。
此外，在中枢神经系统肿瘤中，研究表明125 -(OH)2D3及其合成类似物对胶质瘤细胞具有细胞毒性(。这种抗癌作用可以通过维生素D受体(VDR)基因表达来实现。有研究表明，该受体存在于神经系统中，而VDR基因表达发生在神经元和神经胶质细胞中。1,25(OH) 2D3和VDR复合物通过结合p21和p27基因启动子区域的调控位点来抑制细胞周期的进展，并在增加其表达方面发挥作用，从而抑制视网膜母细胞瘤(Rb)的磷酸化，这是激活转录因子所必需的，最终导致细胞周期在G1期停滞。
另外，已经证明维生素D可以通过上调p75受体来发挥其抗癌作用，p75受体是一种神经营养因子受体(p75NTR)，激活神经营养因子依赖的信号通路并导致细胞死亡和抑制腱蛋白c的合成，腱蛋白C是一种细胞外基质蛋白，在促进生长、侵袭性和促血管生成特性中起作用。Zigmont等(2015)进行的一项流行病学研究确定了诊断前25 (OH)D水平与胶质瘤风险之间的关系。他们测量了592例神经胶质瘤患者和1112例对照者血液中25(OH)D的水平。他们报告说，在56岁以上的男性中，较高水平的25 (OH)D具有积极作用，可以降低高级别胶质瘤的发病率(OR = 0.59)。然而，Bhatti等(2015)研究了247例CBT病例(诊断时为15例)和匹配对照的早期维生素D对CBT风险的影响，并没有发现显著的关联。根据所讨论的研究，维生素对脑肿瘤的发病率有重要的预防作用。
在上述研究中，饮食和营养摄入作为一种环境因素可以预防脑肿瘤或使个体易患脑肿瘤。由于在这方面缺乏足够的信息，并且由于每种营养的确切影响的不确定性，需要进一步的研究来更好地了解这个问题。
10.3.5生酮饮食（The Ketogenic Diet）
生酮饮食(KD)是一种高脂肪、低碳水化合物的饮食，通过降低血糖、增加酮体产生和降低循环胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)来改变宿主代谢信号，IGF-1是血管生成和肿瘤进展的生物标志物。这种类型的饮食会增加脂肪酸的氧化和乙酰辅酶A的产生。当乙酰辅酶A的水平超过三羧酸循环的能力时，β -羟基丁酸酯(b-OHB)和乙酰乙酸酯(ACA)等酮体的产生将增加。因此，所产生的酮体可以作为正常脑细胞的能量来源，特别是考虑到成人大脑只有在血糖水平降低时才使用酮体作为能量来源。
为了产生能量，血液中关键的酮体b-OHB的代谢依赖于两种必需的线粒体酶的表达，包括β-羟基丁酸脱氢酶(bOHBDH)和琥珀酰辅酶A:3-酮酸辅酶A转移酶(SCOT)。在先前的研究中，有报道称肿瘤细胞中β-OHBDH和SCOT的基因表达比正常大脑中的低。因此，脑肿瘤与其他恶性肿瘤一样，由于其线粒体数量和功能的异常会抑制酮体的生物能利用，主要利用葡萄糖和糖酵解来产生和生长能量。在临床前研究中，已经提出了这种能量资源的改变，以发挥抗肿瘤作用，这是由于肿瘤细胞的葡萄糖可用性逐渐降低。除了作为细胞的代谢燃料外，酮体还具有抗炎作用，可以减少有害的自由基，增加谷胱甘肽过氧化物酶的活性，这可以被认为是抗肿瘤的潜力。
关于KD在脑癌中的抗肿瘤作用有不同的研究。先前的研究表明，限制饮食可能具有抗血管生成、抗炎和促细胞凋亡的作用。饮食限制还可以减少脑血流量和氧气利用，从而导致因低血糖水平而被削弱的脑肿瘤细胞的压力。在一项实验研究中研究了热量限制在抑制恶性脑肿瘤中的作用，得出热量限制30-40%可通过减少血管生成和增加细胞凋亡，显著抑制小鼠恶性星形细胞瘤脑内生长约80%。他们发现，饮食限制小鼠的肿瘤微血管密度和肿瘤凋亡指数分别减少了2倍和3倍。1995年Nebeling等(1995)首次宣布KD可作为恶性脑肿瘤的营养代谢疗法，可治疗晚期恶性星形细胞瘤。本研究包括两名不能切除的晚期星形细胞瘤的女性儿童，他们接受了广泛的放疗和化疗并使用了KD。这两个病例对KD的反应令人惊讶，即使在没有化疗或放疗的情况下，他们的肿瘤也得到了控制。在另一项研究中，Seyfried 等.(2003)在小鼠高度恶性间变性星形细胞瘤植入后，比较了标准饮食和KD喂养小鼠的后果。他们在肿瘤植入后13天测量肿瘤重量、血浆葡萄糖、b-OHB和IGF-1。KD组肿瘤生长减少约80%。与标准饮食组相比，IGF-1和葡萄糖水平降低，bOHB升高。Stafford等.(2010)研究了KD对小鼠胶质瘤动物模型的影响。他们证明KD治疗可以减少肿瘤生长并提高生存率。此外，KD降低了肿瘤细胞中的活性氧。基因表达谱表明，KD导致的表达模式在非肿瘤细胞中可以看到。
此外，Abdelwahab等(2012)在另一项研究中评估了KD在胶质瘤小鼠模型中的作用，并将KD联合放疗治疗胶质瘤的结果与标准饮食进行了比较。通过体内显像评估肿瘤生长情况。他们得出结论，服用KD的动物的中位存活率更高。KD加放疗不仅仅是添加（ They concluded that mediansurvival for animals that were on the KD washigher. KD plus radiation treatment was more than additive.）。植入后101天饲喂SD，超过200天未见肿瘤复发。
根据上面讨论的数据，KD通过细胞代谢的复杂改变而不是简单的葡萄糖减少的机制，导致脑肿瘤的限制和提高脑癌患者的生存能力。
10.4结论
脑肿瘤被认为是全球癌症相关发病率和死亡率的主要原因。已经提出了几个促成BT的环境风险因素。到目前为止，唯一被证实的环境危害是高辐射暴露。本章主要讨论了饮食和营养对BT诱导的影响。
讨论了增加BT风险的致癌物，包括：
1.特别是在儿童脑肿瘤(CBT)中，NOCs被认为是最有效的神经系统致癌物。
2.酒精被认为是致癌物，流行病学研究表明，它与几种癌症的风险增加有关。其致癌性是由于DNA合成、DNA修复和DNA低甲基化受损。
3.尚不清楚咖啡因增加癌症风险的机制。含咖啡因的饮料含有刺激或抑制致癌活性的成分。
4.摄入膳食脂肪量高对健康构成威胁，膳食指南建议避免高脂肪饮食，特别是建议饱和脂肪低摄入。
5.镉是一种重金属，被认为是一种强致癌物，据报道，在动物和人类研究中，镉会导致不同类型的癌症。然而，关于Cd与脑肿瘤之间关系的研究很少。
还有一些保护性营养素，包括：
1.铁，因为缺铁似乎会导致氧化性DNA损伤。另一方面，体内过量的铁也会导致DNA氧化损伤、突变和肿瘤生长增强。然而，关于铁补充剂对脑肿瘤的影响还没有足够的证据。
2. 锌是一种微量营养素，存在于许多锌酶和蛋白质结构域中，体内有大量锌依赖的生物过程。由于其抗氧化特性，锌一直被认为是一种抗癌营养素，它在通过防止细胞中的DNA氧化损伤来维持细胞中DNA的完整性方面发挥着重要作用。食物是锌的主要来源。
3.钙，一些研究表明它对癌症有积极作用。
4.与脑肿瘤风险明显降低相关的维生素。
5.生酮饮食通过限制热量和降低血糖水平来抑制肿瘤，抑制肿瘤生长。此外，KD降低ROS，这是它的另一种抗肿瘤活性。
了解营养素的确切影响并重视这一问题可以帮助我们降低脑肿瘤的发病率，甚至可以在主要治疗之外将其用于癌症治疗。
