Neurology:社区老年人睡眠、神经心理表现和灰质体积与类淋巴功能的关系

本文来源于公众号：神经影像石大夫

Abstract

Background and Objectives: 类淋巴系统在睡眠的某些阶段是强大的，它是一种清除大脑废物的液体运输途径。关于类淋巴系统的大多数当代知识都是从啮齿动物的实验中推断出来的，而人类的研究有限。我们的目的是探索人类的类淋巴功能、睡眠、神经心理表现和大脑灰质体积之间的关系。

Methods: 这项横断面研究包括在2019年9月至2020年10月期间参加了“整合老年医学系统数据以探索健康老龄化解决方案”研究的60岁或60岁以上的个人。社区老年人在2个不同的地点招募。排除患有痴呆、重度抑郁和其他主要器官系统异常的参与者。使用问卷调查和多导睡眠图来记录睡眠状态。管理的神经心理测试组包括日常认知（ECog）和阿尔茨海默病神经心理组注册联合会（CERAD-NB）。根据MRI估计灰质体积。沿着血管周围间隙弥散张量成像分析（DTI-ALPS）指数被用作类淋巴功能的MRI标记。

Results: 共分析了84名参与者（平均[SD]年龄73.3[7.1]岁，47名[56.0%]女性）。多元线性回归模型确定年龄（非标准化β，−0.0025[SE 0.0001]；p=0.02）、N2睡眠时间（非标准化β，0.0002[SE 0.0002]；p=0.04）和呼吸暂停低通气指数（非标准化β，−0.0011[SE 0.0005]；p=0.03）与DTI-ALPS独立相关。DTI-ALPS越高，在年龄和教育程度共变后，ECog语言得分越高（非标准化β，−0.59[SE 0.28]；p=0.04），CERAD-NB单词列表学习延迟回忆子测验得分越高。在控制了年龄、性别和颅内总体积后，较高的DTI-ALPS也与较高的灰质体积有关（未标准化β，107.00[SE 43.65]；p=0.02）。

Discussion: 研究发现，类淋巴功能与睡眠之间存在显著关联，强调了睡眠对大脑健康的重要性。这项研究还揭示了DTI-ALPS、神经心理表现和脑灰质体积之间的关系，表明DTI-ALPS有可能成为认知障碍的生物标志物。

Introduction

类淋巴系统的发现为研究大脑蛋白质平衡提供了一个新的视角，并为预防或治疗神经退行性疾病提供了一个前景广阔的靶点。这种高度组织化的液体运输系统包括 CSF 沿动脉血管周围间隙（PVS）流入，并在水通道蛋白 4（AQP4）的促进下转移到脑间质。然后，CSF 间质直接流向静脉 PVS，最终导致液体流过脑实质，以排出代谢废物。

啮齿类动物实验已对类淋巴系统生理学，特别是睡眠与类淋巴系统的关系提供了相当多的见解。越来越多的证据表明，非REM(non-REM)睡眠显著地促进了类淋巴液的转运，并在觉醒时受到抑制。放射性核素示踪研究显示，与清醒小鼠相比，麻醉或自然睡眠小鼠的类淋巴内流增加90%，这反过来增强了脑内β-淀粉样蛋白和tau蛋白的清除。在啮齿动物和人类的研究中，睡眠障碍加速β-淀粉样蛋白的沉积，这在阿尔茨海默病(AD)中是可见的。这些结果表明，类淋巴功能障碍可用来解释睡眠障碍和AD病理学之间的联系。

尽管动物研究已获得很多知识，但仍需进一步研究以确定关于动物类淋巴系统的发现是否也适用于人类。人类的小型研究与啮齿类动物的发现有些一致，但较大的人类研究受限于当前评估工具的侵袭性，如鞘内注射造影剂。磁共振弥散成像已作为评估人类类淋巴系统的非侵袭性工具。Taoka等提出了一种类淋巴流动的测量，称为血管周间隙弥散张量成像分析(DTI-ALPS)指数，并发现这种变化与AD和相关疾病患者的迷你精神状态检查(MMSE)评分相关，被认为其反应类淋巴功能障碍。

Results

Participant Characteristics

被试的纳入详见Fig.1。被试的人口统计学、临床及实验室检查结果见Table 1。睡眠诊疗见Table 2。

Fig.1 Flow Diagram of the Inclusion Process

Table 1 Demographic and Laboratory Characteristics of 84 Participants

Table 2 Sleep Characteristics

Partial Correlation Analysis Between DTI-ALPS and DTI Metrics

控制年龄后，DTIALPS与全脑FA(r = 0.18，p = 0.10)、平均扩散率(r = -0.13，p = 0.24)、轴向扩散率(r = -0.10，p = 0.35)或径向扩散率(r = -0.15，p = 0.18)没有显著的偏相关性。

Associations Between Participant Characteristics and DTI-ALPS

通过单变量分析发现年龄(非标准化β，-0.0035 [SE 0.0011]；p = 0.001)和脉率(非标准化β，0.0016 [SE 0.0008]；p = 0.04) 与DTI-ALPS相关(eTable 1)。男性(非标准化的β，-0.0288 [SE 0.0158]；p = 0.07)和DTI-ALPS指数下降之间有关联的趋势，但没有达到统计学意义。采用逆向排除的多变量分析确定年龄是DTI-ALPS指数的唯一显著独立因素(非标准化β， -0.0035 [SE 0.0011]; p = 0.001)，年龄较大与DTI-ALPS指数较低相关。

Associations Between Sleep Measures and DTI-ALPS

通过单变量分析，多个睡眠测量指标与DTIALPS指数显著相关，包括STOP-BANG (高风险) (非标准化β，-0.0366 [SE 0.0161]；p = 0.03)，总睡眠时间(非标准化β，0.0002 [SE 0.0001]；p = 0.02)、睡眠效率(非标准化β， 0.0015 [SE 0.0006]；p = 0.007)、睡眠后唤醒(非标准化β， -0.0003 [SE 0.0001]；p = 0.04)、N2睡眠持续时间(非标准化β， 0.0004 [SE 0.0001]; p＜ 0.001)、觉醒指数(非标准化β， -0.0021[SE 0.0007]；p = 0.002)、AHI(非标准化β， -0.0015 [SE0.0005]；p = 0.005)和饱和度指数(非标准化β， -0.0017 [SE 0.0006]；p = 0.009)(eTable 2)。DTI-ALPS指数与N1睡眠(非标准化β，-0.0004 [SE 0.0002]；p = 0.06)和N3睡眠持续时间(非标准化β，0.0008[SE 0.0004]；p = 0.05)之间存在趋向性相关性，但这些没有达到显著性。采用逆向排除的多元分析(eTable 3)显示，N2睡眠持续时间(非标准化β，0.0003 [SE 0.0002]；p = 0.007)和AHI(非标准化β，-0.0011 [SE 0.0005]；p = 0.046)是DTI-ALPS指数的独立因素，N2睡眠持续时间更长和AHI更低与DTI-ALPS指数较高相关。以年龄、N2睡眠持续时间、N3睡眠持续时间、AHI为DTI-ALPS的解释因素进行多变量回归分析，结果显示年龄(非标准化β，-0.0025 [SE 0.0001]；p = 0.02)、N2睡眠持续时间(非标准化β，0.0002 [SE0.0001]；p = 0.04)、AHI(非标准化β，-0.0011 [SE 0.0005]；p = 0.03)具有统计学意义(Table 3)。Fig.2 显示了DTI-ALPS指数与年龄、N2睡眠时间、N3睡眠时间和AHI的散点图。亚组回归分析显示，测量N3睡眠的参与者(即N3睡眠时间＞0分钟)DTI-ALPS与N3睡眠持续时间之间存在边界相关性(非标准化β 0.0009 [SE 0.0005]；p = 0.05) (Table 3)。

Table 3 Multivariate Linear Regression Between DTI-ALPS and Age, N2 Sleep Duration, N3 Sleep Duration, and ApneaHypopnea Index

Figure 2 Scatterplots of DTI-ALPS vs Age, N2 and N3 Sleep Duration, and Apnea-Hypopnea Index. Scatterplots of diffusion tensor imaging–analysis along the perivascular space (DTI-ALPS) vs (A) age, (B) N2 sleep duration, (C) N3 sleep duration, and (D) apnea-hypopnea index. The solid blue line represents least-squares fit; shaded area, 95% confidence interval bounds of the slope; dashed blue lines, 95% prediction interval for new observations.

DTI-ALPS and Time of Day When MRI Scans Performed

上午(09:00–12:00)和下午(12:00–17:00)分别有45例和41例受试者进行扫描。在单变量分析中，DTI-ALPS在AM组和PM组之间无统计学差异(p = 0.98)。

Associations Between Global Gray Matter Volume and Sleep Measures

在控制颅内总体积、年龄和性别后，全脑灰质体积和睡眠测量间没有显著性关联（eTable 4）。

Associations Between Global Gray Matter Volume and Neuropsychological Test Scores

神经心理学测试评分与全脑灰质体积的回归分析(eTable 5）显示，在对总颅内体积、年龄、性别和教育水平进行校正后，较高的全脑灰质体积与较好的ECog日常记忆评分(非标准β，-0.0025 [SE 0.0009]；p = 0.009)和较好的ECog语言评分(非标准β，-0.0017 [SE 0.0006]；p = 0.007)相关。全脑灰质体积与CERAD-NB评分之间未见显著校正后相关性。

Associations Between Neuropsychological Performance and DTI-ALPS

在DTI-ALPS与神经心理学测试评分的回归分析中(eTable 6)，在控制年龄和受教育水平耦，较高的DTI-ALPS与较好的ECog语言评分(非标准化β， -0.59 [SE 0.28]；p = 0.04)和较好的CERAD单词学习延迟回忆次级测试评分(非标准化β，6.17 [SE 2.31]；p = 0.009)相关。

Associations Between Gray Matter Measurements and DTI-ALPS

在控制了年龄、性别和总颅内体积后，我们发现更高的DTI-ALPS与更高的全脑灰质体积(非标准化β，107.00 [SE 43.65]；p = 0.02)相关。在控制年龄、性别、总颅内体积后，DTI-ALPS和以下脑区体积存在显著阳性相关，包括内侧额叶(FDR校正p=0.02)、颞横回(FDR校正P=0.02)、丘脑(FDR校正 P = 0.03），内侧眶回(FDR校正p = 0.03)、后岛叶(FDR校正p = 0.03)，颞极(FDR校正p = 0.03) 、海马(FDR校正p = 0.04)及顶上小叶(FDR校正p = 0.04)（Fig.3)。

Fig.3 Associations Between DTI-ALPS and Regional Gray Matter Volume. Illustration of the regions of interest (defined in neuromorphometrics atlas) in which the regional gray matter volumes are significantly associated with diffusion tensor imaging–nalysis along the perivascular space (DTIALPS), including (A) medial frontal cerebrum,(B) temporal transverse gyrus, (C) thalamus proper, (D) medial orbital gyrus, (E) posterior insula, (F) temporal pole, (G) hippocampus, and (H) superior parietal lobule.

Associations Between PSQI Scores and DTI Metrics

采用单变量线性回归分析，全脑平均扩散率(非标准化β，0.00002 [SE 0.00001]；p = 0.03)、平均轴向扩散率(非标准β，0.00003 [SE 0.00001]；p = 0.04)，平均径向扩散率(非标准化β，0.00002 [SE 0.00001]；p = 0.02)与PSQI评分显著相关。全脑平均FA(非标准化β， -0.0051 [SE 0.0027]；p = 0.06)和PSQI评分之间有关联趋势，但没有达到统计学意义。

Anterior–Posterior Gradient in Corpus Callosum

在胼胝体局部FA分析中，DTI-ALPS、年龄和区域具有显著的主效应(p = 0.02、p = 0.008 和 p < 0.001)。DTI-ALPS×区域(p = 0.67)和年龄×区域(p = 0.80)的交互效应不显著。

Discussion

我们的研究通过证明年龄增长、更短的N2睡眠时间和较高的AHI是与较低的DTI-ALPS指数相关的独立因素表明老化和睡眠在人类睡眠中的作用。然而，需要对DTI-ALPS方法进行进一步的验证研究。我们的研究也揭示了DTI-ALPS损伤、异常的神经心理学测试表现和较低的灰质体积之间的关系，提示DTI-ALPS可能作为筛查和监测老年人认知功能障碍的标志物。总之，我们的结果是接近类淋巴功能、睡眠和认知之间的交互作用，突出了睡眠作为痴呆预防或治疗的潜在目标的相关性。

补充：

本文 Editors' Note:

In their analysis of 84 community-dwelling elderly adults, Dr. Siow et al. evaluated the relationship between diffusion tensor imaging along the perivascular space (DTI-ALPS), sleep, and cognitive performance. As an emerging surrogate indicator of glymphatic function, the DTI-ALPS was strongly associated with sleep in this analysis. The investigators also found that higher DTI-ALPS indices were associated with better language and memory recall scores and concluded the DTI-ALPS could serve as an imaging biomarker for cognitive disorders. Dr. Piantino contests the notion that DTI-ALPS is a validated indicator of glymphatic function, which exhibits regional variability and lacks a gold standard test for quantitating glymphatic function. Furthermore, distinguishing between perivascular and nonperivascular spaces may be challenging on DTI. This exchange highlights the potential shortcomings of DTI as surrogate markers of glymphatic function. Additional studies are necessary to validate imaging markers of glymphatic activity and to better understand the relationship between the glymphatic system, sleep, and cognitive dysfunction.

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