【开场语】

“生物标记”在意识恢复研究中扮演着关键角色，它的定义越来越广泛，包括化学、物理或生物学（细胞、分子等），与生物系统或生物系统之间的相互作用有关。

意识障碍患者的康复过程极为复杂，可能由于创伤、中风或缺氧等原因引起。这类患者通常处于微意识状态或植物状态，临床医生往往面临预后不确定的困境。有效的生物标记可以帮助医生更准确地评估患者的康复潜力，制定个性化的治疗计划，避免不必要的治疗，并提高患者的康复成功率。

目前，现有的关于意识障碍诊断的生物标记还不够可靠，这使得临床医生在DoC患者的治疗决策上面临挑战。不准确的预后可能导致过早停止维持生命治疗，或者违背患者和家属的意愿，将患者维持在严重残疾状态。因此，寻找更可靠的生物标记成为当务之急。

尽管目前缺乏可靠的生物标记，但一些研究显示出来具有希望的进展。磁共振成像（MRI）和脑电图（EEG）等技术被证明有望识别隐蔽意识，即那些对行为评估没有反应，但在生物标记上显示出有意识反应的个体。这些隐蔽意识的生物标记可能有助于提高昏迷患者的预测能力。但目前仅仅是“有助于”。

临床试验中验证这些生物标记的有效性和可靠性仍然是一个挑战。临床试验需要大样本的患者参与和长期的随访，以确定生物标记是否确实与康复过程相关联，并且是否可以作为治疗目标。因此，建立多中心的合作网络和共享数据资源是关键，以促进生物标记在临床试验中的验证。

为了充分利用生物标记在DoC患者康复中的应用，研究人员需要开发基于生物标记的方法学和试验设计。这包括确定最佳的生物标记测量方法、标准化数据采集和分析流程，以及开发适用于不同类型DoC患者的治疗策略。此外，还需要建立严谨的研究方案，以确保生物标记在临床实践中的有效性和可靠性。我们需要开发一种基于生物标记物的方法学、表型研究和试验设计，该方法以生物标记物为基础，可用于对意识障碍患者进行诊断、预后、监测或描述性测量。

以生物标记物为基础的五种潜在的治疗方向

1.药理学：药物治疗是治疗DoC的一种常见方法，但目前缺乏针对DoC患者的特定药物。通过研究药物对意识恢复的影响，可以探索是否存在与药物治疗相关的生物标记。这些生物标记可能涉及神经和胶质功能、细胞恢复和存活等方面。通过确定这些生物标记，可以更好地选择适合患者的药物治疗，并优化治疗方案。

2.电磁学：经颅磁刺激（TMS）结合脑电图（EEG）是一种非侵入性的治疗方法，已被用于探索DoC患者的意识恢复。通过对大脑进行TMS刺激并测量脑的反应，可以寻找与意识恢复相关的生物标记。这些生物标记可能包括“扰动复杂性指数”等，这可以帮助确定患者对治疗的响应，从而指导治疗的进一步发展。

3.机制学：机制学是另一种治疗DoC的方法，它涉及对大脑功能恢复相关的生物标记的研究。例如，研究细胞功能和脱髓鞘的恢复情况，可以了解大脑恢复的可能性，并找到针对这些恢复过程的治疗策略。

4.网络学：成像技术如MRI可以揭示全脑结构和功能元素，包括大规模网络。通过使用MRI来观察大脑的结构和功能连接，可以帮助判断意识恢复的程度，并为治疗提供参考。

5.再生学：再生学是研究细胞保存的生物标记与预后的相关性。通过研究细胞保存和突发抑制模式是否与康复有关，可以为意识恢复提供预测指标，从而优化治疗策略。

意识标记物的四个有价值的领域

• 分子和细胞生物标记：旨在检测神经元和胶质功能、损伤、死亡、恢复和潜在存活情况。分子和细胞生物标记包括遗传和表观遗传蛋白质以及细胞/细胞功能测定，用于指示细胞功能、存活能力和死亡情况。目前已经提出或涉及了太多分子和细胞生物标记，无法在此全面回顾，但很可能最终会发现一组标记物，而不是单一的标记物，是相关的。

•神经影像生物标记：旨在绘制大脑的结构和功能元素，包括大规模网络。15%至20%的没有表现出反应性迹象的患者，通过格拉斯哥昏迷量表或修订后的昏迷恢复量表检测到，将在功能性磁共振成像（fMRI）上表现出隐蔽意识。通过使用静息状态的磁共振成像（例如，表征默认模式网络连接性）绘制功能连接可能有助于区分意识状态，但单独使用并不能充分预测意识的恢复，应该与其他有助于意识的网络一起进行研究。正在进行的研究使用这些连接性生物标记来选择患者进行靶向治疗，以促进意识的恢复。

• 电生理学生物标记：可用于检测昏迷状态下的命令遵循。脑电图（EEG）可在床边用于检测在行为上没有表现出有目的反应的患者中的命令遵循和隐蔽皮质加工。EEG还可用于开发与结果相关的细胞保存的生物标记，比如在脑电图中呈现出特定模式的特征，允许对具有或没有康复机会的患者进行识别。

• 经颅磁刺激和脑电图（TMS-EEG）生物标记：旨在客观测量大脑对直接皮质刺激的反应。这种技术绕过了传入感觉和传出运动系统，这些系统在意识障碍患者中可能受损。TMS-EEG基于一种信息理论，认为意识体验同时高度整合和不同化，这种组合形成了一个复杂的系统。为了测量这些复杂的系统，最有帮助的是采用扰动方法来跟踪系统的响应。在实践中，通过经颅磁刺激（TMS）对大脑进行非侵入性刺激，并使用EEG测量大脑的反应。最近的研究提出了“扰动复杂性指数”，其中数值与意识的变化相关，表明其作为意识标记的价值。

生物标记研究面临的挑战

意识障碍的理想生物标记物必须是安全的（即微创），可行的，实用的（即及时完成），并且普遍可用。它们应该能够准确地进行预后或目标导向的治疗，并且在疾病过程或病理生理学方面具有治疗意义。

• 生物标记物需要确立分析有效性、临床有效性和临床实用性。

• 样本采集的时间和来源，目标分子，处理和处理程序，以及关注的终点（如昏迷的病因、预后）需要进行定义。

• 需要考虑生物标记测量中的混杂因素，包括生理状态和干预措施对生物标记的影响。目标温度管理可能影响生物标记物的药效学，镇静可能影响脑电图和磁共振成像的结果。

• 需要考虑研究人员对特定生物标记物的投入偏见，因为这也可能影响护理决策过程的目标。其中一个挑战是要控制家庭对提出的生物标记测试结果的过度解释。

• 新工具的开发必须与现有（尽管不充分）生物标记的背景相结合。需要仔细区分实验性测量和昏迷研究工具中经过验证的工具，以便接受的测量可以帮助验证新工具。重要的是要解决何时将新工具的信息与家庭分享的问题，因为这可能导致结果偏倚（例如，检测到命令遵循可能影响家庭的WLST决策）。

• 需要考虑从高度专业化的中心到一般实践的推广。意识障碍需要专门的护理中心，在这些中心中，分析工具以系统化、标准化的方式广泛提供。诊断、预后、治疗和康复设备及技术方面的差距不平等是国内和国际上的一个重要问题。

虽然我们尚未找到完美的生物标记，但我们对DoC的研究持续不断，我们有希望能找到更好的生物标记来预测患者的康复情况。通过开发可靠的生物标记，我们将能够更精确地预测患者的康复情况，并为DoC患者提供更好的治疗和康复，提高他们的生活质量，并为RCTs提供终点。