《World Neurosurgery》杂志 2023 年8月22日在线发表美国纽约州布法罗大学 Jacobs School of Medicine and Biomedical Sciences的Muhammad Waqas , Andre Monteiro , Justin M Cappuzzo , 等撰写的《放射外科治疗前栓塞动静脉畸形减少靶体积-完全闭塞的主要决定因素。Preradiosurgical embolization of arteriovenous malformations reduces target volume - the main determinant for complete obliteration》（doi: 10.1016/j.wneu.2023.08.066. ）。

背景:

栓塞和立体定向放射外科(SRS)越来越多地用于治疗复杂动静脉畸形(AVMs)。我们研究了通过多学科方法治疗的AVM患者的结果，检查了栓塞对SRS成功的影响，并分析了治疗失败的预测因素。

当代动静脉畸形(AVMs)的治疗包括血管内栓塞、显微手术、立体定向放射外科(SRS)或这些方式的结合。显微外科手术切除仍然是AVM治疗的金标准，但对于一些位于大脑重要区域的深层病变可能会带来挑战。此外，由于辐射野的大小及其对周围组织的影响，大的病变可能不能有效地用放射外科作为唯一的治疗方式;文献中也没有解决关于栓塞与放射外科联合作用的争议。一项荟萃分析的作者比较了单独接受放射外科与联合栓塞治疗的AVM患者的结果，他们认识到他们的综述是有限的，因为不同研究中的治疗组在AVM大小和血管结构方面没有可比性，较小的AVM优先采用单一方式治疗。不同模式的比较必须考虑动静脉畸形的基线特征。系统综述的另一个限制是纳入的研究与使用的栓塞剂无关。

早期的AVM栓塞研究报道了多种栓塞剂的使用，包括雌激素乙醇、聚乙烯醇和N-氰基丙烯酸正丁酯（ estrogen alcohol, polyvinyl alcohol, and n-butyl cyanoacrylate,），它们对辐射的反应可能与Onyx(爱尔兰都柏林，美敦力，)不同，Onyx是一种目前常用的液体栓塞剂。此外，最初关于栓塞剂会导致有效靶辐射剂量降低的担忧已被证明是没有根据的，因为液体栓塞剂的剂量诱导作用已被证明在临床上不显著。

血管内栓塞可以潜在地减小AVM病灶靶体积的大小，使其适应SRS的作用，同时也可以分裂畸形血管巢并得以更易于管理放射外科治疗区域。在这项研究中，我们评估了采用和不使用栓塞和/或显微手术治疗AVM的经验，并探讨了AVM闭塞失败的预测因素。

方法:

我们回顾性地回顾了一个前瞻性维护的数据库，该数据库包含了11年来接受伽玛刀(Leksell) SRS治疗的AVM患者。排除病历不完整且随访<2年的患者。记录人口统计学、临床表现、既往破裂史、血管造影病灶大小、Spetzler-Martin (S-M)分级、辅助血管内栓塞和显微手术切除、闭塞和出血的影像学证据以及临床结果(改良Rankin量表[mRS]评分)。放射外科相关细节包括病灶体积和手术次数以及放射外科、栓塞和与切除相关并发症也被记录下来。

研究设计和患者选择标准

在获得机构伦理审查委员会的批准后，我们对一个前瞻性维护的AVMs患者数据库进行了回顾性审查，这些患者接受SRS治疗，有或没有血管内栓塞和/或显微手术切除，持续时间超过11年。医疗记录不完整且最终AVM治疗后血管造影随访时间少于2年的患者被排除在研究之外。

数据收集

记录人口统计学、临床表现、既往破裂史、数字减影血管造影(DSA)病灶大小、治疗方法及其顺序、闭塞性血管造影证据、出血和临床结果。临床结果采用改良Rankin量表(mRS)评分进行评估。采用Spetzler-Martin (S-M)评分法和Pollock-Flickinger评分法对AVM进行评分。 Pollock-Flickinger评分分为1分以下、1.01-1.50分、1.51-2.0分和2.0分4类。确定每个Pollock-Flickinger评分类别的闭塞率。同样，测定S-M分级I-II、III和IV-V级的闭塞率。放射外科相关细节包括靶病灶体积和治疗次数。同时也记录与放射外科、栓塞和显微手术切除相关的并发症。

管理决策

栓塞的决定是基于多种因素，包括存在的与血流相关的脑动脉瘤和畸形血管巢内动脉瘤。对于大尺寸AVM ，进行栓塞以减小病灶大小。该计划在多学科会议上进行了讨论，供血动脉的可及性和栓塞的安全性是影响栓塞决定的主要因素。关于首选治疗方式或治疗方式组合的决定是通过共识达成的，并基于几个因素，包括年龄，临床表现，位置，S-M AVM分级，供血动脉和引流静脉的模式，以及患者的偏好。通常单独使用SRS治疗小的AVMS(小于3cm)。对于较大的(>3cm)或具有高危特征(如畸形血管巢内动脉瘤或静脉狭窄)的较小AVM，在SRS之前尝试栓塞。对于本研究中纳入的患者，显微手术切除是保留给有或没有血管内栓塞的SRS治疗后AVM闭塞失败或出血。先期接受显微手术治疗的患者未纳入本研究。

血管内栓塞技术

我们已经描述了血管内栓塞动静脉畸形的技术。一般来说，大多数手术都是在清醒镇静状态下进行的。采用超选择性DSA分析AVM血管结构。进行Wada检测以确保供血动脉的安全栓塞。我们首选的栓塞剂是ONYX。然而，在微导管不能接近病灶的情况下，我们使用N-氰基丙烯酸酯正丁酯(NBCA)。我们倾向于分阶段栓塞，以避免脑血流动力学突然和仓促的变化，栓塞不超过1-2个主要供血动脉，每次间隔4-6周。

伽玛刀放射外科

所有患者均使用Perfexion或Icon型伽玛刀(瑞典Stockholm,Elekta )进行治疗。将Leksell G型框架(Elekta)固定于患者头部，之后进行DSA、三维体积增强磁共振成像(MRI)和T2自旋回波成像。然后将这些图像上传到GammaPlan软件(Elekta)中，以描绘靶区并计划治疗。

在正位片和侧位片选择病灶可视化增强的DSA图像，并与MRI合并，以区分病灶的供血和引流血管，并最佳地描绘最终靶区。Brainlab软件(Brainlab，慕尼黑，德国)被用来定义和导出生成的图像到GammaPlan软件，在那里它们被设置为“风险”以进一步保护。

计划辐射95%以上的靶区。照射剂量取决于病灶总体积、位置、既往出血、患者年龄和神经症状。边缘剂量在18至25 Gy之间，最大剂量为36至50 Gy。

当有指证时，以标准方式进行显微手术切除。采用前面描述的ABC/2方法估计出现时和栓塞前后的畸形血管巢体积。

结果:

共纳入83例患者，平均年龄41.0±21.3岁。血管内栓塞使AVM病灶靶体积平均减少66.0+19.7%。51.6%的患者达到降低S-M分级。2年后，56例AVM(67.5%)完全闭塞，4年后38例(86.4%)完全闭塞。2例(2.4%)患者发生SRS治疗后再出血。总并发症发生率为3.6%。中位血管造影随访时间为55.5个月。77.1%患者预后良好(mRS=0-2)。SRS靶体积是治疗失败的独立预测因子，与SRS治疗前栓塞无关。

研究人群的临床特征

我们的数据库审查结果确定了92例连续患者。9例患者失访。因此，本研究共纳入83例患者。其中平均年龄41.0+21.3岁，女性47例(56.6%)。22例(26.5%)患者有AVM破裂。28人(33.7%)有吸烟史(现在或过去)。13例(15.7%)存在幕下AVM。10例(12.0%)有癫痫发作史。另有10例(12.0%)表现为局灶性神经功能障碍。S-M分级I、II级AVMs 36例(43.4%)，S-M分级III、IV级AVMs 42例(50.6%)，其余为V级(n=5[6%])。18例(21.7%)的Pollock-Flickinger得分在1分及以下，18例(21.7%)为1.01-1.50分，21例(24.1%)，26例(15.7%)为2.0分。平均边缘剂量为22.0 Gy(范围18 - 25 Gy)。研究人群的基线临床特征见表1。

闭塞

S-M分级I-II、III和IV-V级AVM的2年完全闭塞(治愈率)分别为86.1%、72.0%和31.8%。总体而言，2年内完全闭塞率为67.5%，4年内完全闭塞率为86.4%。总体而言，2例患者放射外科治疗后再出血。1例出现放射性毛细血管扩张，1例出现放射性坏死，1例出现症状性脑水肿。因此，总并发症发生率为3.6%。

平均随访时间为55.5±17.9个月。4例患者在随访过程中死亡。1例患者死于与AVM再出血相关并发症。两名患者死于与动静脉畸形无关的原因。1例患者死亡原因不明。治疗后30天内未发生死亡。64例(77.1%)患者预后良好(mRS评分=0-2)。在S-M级I和II级AVMs中，15例(42.5%)患者接受了辅助栓塞。在35例接受栓塞和SRS治疗的患者(均有S-M分级)中，63.6%的患者获得了治愈率，而单独接受SRS治疗的AVM患者治愈率为75.0%。破裂和未破裂AVM的闭塞率无统计学差异:61例中有39例(64%)，22例中有17例(63%)，P= 0.88。大多数患者(n=61, 73.5%)接受单次SRS治疗。

血管内栓塞

55例(66.2%)患者在SRS治疗前进行了辅助栓塞。在36例S-M I级和II级患者中，17例(47.2%)进行了SRS治疗前栓塞;25例III级患者中，有19例(76.0%)进行SRS治疗前栓塞;22例IV级和V级患者中，19例(86.4%)接受了SRS治疗前栓塞。55例患者中有31例(56.4%)在栓塞前后可估计AVM病灶体积。14例患者的栓塞前图像未保存在医院数据库中。血管内栓塞使AVM病灶体积平均减少66.0+19.7%。51.6%的病例达到S-M分级降低。每位患者平均栓塞次数为1.8次(范围1-11次)。8例(8.7%)患者行显微手术切除。2例栓塞失败。无通路部位或血栓栓塞并发症发生。在放疗后AVM完全闭塞的患者中，放射外科治疗前栓塞组和未栓塞组的放射外科靶体积均明显小于放射外科治疗前栓塞组的(p=0.04和p=0.005)(图1A,B)。

图1。柱状图分别显示了SRS治疗后存在和不存在AVM残留的患者畸形血管巢栓塞(A)和栓塞后(B)体积(Vol)差异。请注意，在以上两个阶段无残留(治愈)患者的AVMs都明显较小(分别p=0.04和p=0.005)。

治疗前栓塞对SRS靶病灶体积的影响如图2A,B所示。注意伽玛刀SRS栓塞的作用效果。还可以注意到，如果最终畸形血管巢体积不够小，AVM病灶可能仍未闭塞。这支持了术前减少病灶体积的价值。

图2。图A显示了放射外科治疗前栓塞对放射外科治疗靶病灶体积的影响。实线代表在后续血管造影中病灶完全闭塞的患者。注意栓塞对SRS的促能作用。还可以注意到，如果最终体积不够小，AVM病灶可能仍未被闭塞。这支持了放射我治疗前减少病灶靶体积(Vol)的重要性。图B显示了未治疗前栓塞患者的病灶闭塞模式。该图显示了靶体积与病灶完全闭合的关系。

AVM闭塞失败的预测因素

在单变量分析中，Pollock-Flickinger评分、AVM病灶体积、S-M分级和放射靶区数是AVM闭塞失败的重要预测因子。然而，在多变量分析中，体积是AVM闭塞失败的唯一显著独立预测因子(表3)。

讨论：

在本病例系列中，S-M分级I和II、III、IV和V级的闭塞率分别为86.1%、72.0%和31.8%。这些结果与文献报道的结果相当。根据Kano等人的大型SRS治疗系列，4年时S-M I级和II级的完全闭塞率为87%。两项国际多中心研究报告了S-M III级AVMs在5年完全闭塞率为63%，S-M IV和V级AVMs在3年完全闭塞率为15%。另一项国际多中心研究显示，IV级和V级动静脉畸形3年的闭塞率为37%，12年的闭塞率为42%。虽然在单变量分析中，靶区数、S-M分级和Pollock-Flickinger评分与AVM闭塞有统计学显著相关，但在多变量分析中，AVM体积是AVM闭塞失败的唯一独立预测因子。这是由于畸形血管巢体积与S-M分级、波洛克-弗利金格分数和靶区数的共线性（the collinearity of nidal volume with S-M grades and Pollock-Flickinger scores and number of   targets.）。在对治疗前有无栓塞的伽玛刀SRS的单变量分析中，没有统计学上的显著差异:66.2%的患者在栓塞后获得治愈，而75.9%的患者没有栓塞，P=0.48(表2)。

在之前的研究中，AVM栓塞作为放射外科辅助的作用一直存在争议。这些研究大多是回顾性的，样本量小。然而，最近更多的报道支持栓塞对病灶体积缩小的作用，以辅助放射外科治疗。我们认为，根据AVM的靶向畸形血管巢体积、AVM的位置和AVM的血管结构，需要对AVM的治疗进行个体化。我们的多变量分析表明，AVM体积是闭塞失败的唯一预测因素，这强调了使用栓塞或分期体积放射外科减少体积的重要性。以往的研究还发现，S-M分级、AVM大小和AVM病灶靶体积可预测AVM闭塞失败。SRS治疗前血管内栓塞的目的是减少病灶靶体积，增加SRS成功的机会。其他获益可能包括减少盗血现象、静脉高压和癫痫发作（ a decrease in steal phenomenon, venous hypertension, and seizures）。在我们的研究中，栓塞术的使用导致病灶靶体积平均减少约66%，其中51.6%发生S-M分级变化。这对应于Pollock Flickinger评分下降0.41+1.14。考虑到体积、Pollock Flickinger评分和S-M分级的重要性，血管内栓塞导致病灶靶体积和S-M分级的降低应被认为是伽玛刀SRS成功的关键。栓塞后针叶体积减小的发现与文献报道一致。在一项对125例动静脉畸形的研究中，76%的动静脉畸形最初接受血管内畸形血管巢栓塞后适合SRS治疗。在后来的一项研究中，23名患者的AVM病灶体积缩小63%。另一项由86名患者组成的研究报告，AVM的平均畸形血管巢体积减少了58.9%。

我们总体行治疗前栓塞术的比率(即86.4%)高于先前文献中所报道的0-78。我们更倾向于分阶段栓塞，以避免脑血流动力学突然和仓促的变化，一次栓塞不超过1-2根主要供血动脉。逐渐闭塞AVM病灶对患者的耐受性良好，允许畸形血管巢靶体积分阶段减少，直到S-M分级I级适合SRS治疗。这个策略已经在前面描述过了。

辐射边缘剂量和最大剂量被认为是与动静脉畸形闭塞相关的最重要因素。低于16Gy的剂量与低闭塞率有关因此，在我们的研究中，选择直径>4.0 cm3的AVM进行分阶段放射外科，以避免给予无效的低辐射剂量(<16Gy)。在一项系统综述中，体积分期和剂量分期的平均AVM闭塞率分别为41.2% (95% CI 31.4%- 50.9%)和32.3% (95% CI 15.9%-48.8%)。体积分期的平均闭塞时间为69个月，高于剂量分期的32.4个月。辐射引起的改变、出血和死亡率随剂量分期而降低。由于我们的给量方案几乎没有变化，所以没有单独评估剂量对闭塞率的影响。

在我们的研究中，放射外科治疗后至闭塞期的出血发生率为每年2.4%或1.7%。在Pollock等人的一系列研究中，每年AVM破裂直至闭塞的风险为4.8%。其他研究报告的年风险从每年1.8-5%不等，直到完全闭塞。在另一项研究中，Bitaraf等人观察到11.3%的患者在平均61.59+1.14个月的随访期内出现了潜伏期出血。我们研究中出血率较低的一个可能解释是，在他们的研究中，接受血管内栓塞治疗的患者比例较高。

局限性

这是一项单中心回顾性研究，样本量相对较小。由于缺乏早期影像学研究的存档，不能对所有患者进行栓塞前和栓塞后的AVM畸形血管巢体积测量。然而，该分析为SRS治疗前血管内栓塞的有效性提供了有价值的信息。遗憾的是，在AVM大小和血管结构方面，在队列中存在显著的异质性。因此，真正的匹配分析是不可能的。

结论:

明智地单独使用放射外科或联合栓塞可获得较高的AVM闭塞率。栓塞使靶病灶体积平均减少66%。SRS靶体积是治疗失败的独立预测因子。

我们发现畸形血管巢体积是SRS治疗后AVM消退的独立预测因子。血管内栓塞使病灶体积平均减少66%。栓塞可以帮助减少放射外科的靶体积，减少治疗后的再出血率。