脑小血管疾病（Cerebral small vessel disease，cSVD）会引起腔隙性缺血性卒中（占缺血性卒中的25%）、血管性痴呆、神经精神和情绪障碍，并损害行动能力。尽管这种疾病的负担很重，但却没有特效治疗方法。尽管腔隙性缺血性卒中患者通常按照卒中二级预防进行管理，但迄今为止唯一一项针对腔隙性卒中的大型3期试验（SPS3）发现，长期使用双重抗血小板药物是危险的，强化降压并不能减少卒中或认知能力下降。

大多数腔隙性缺血性卒中和cSVD是由穿通性小动脉病本身引起的，穿通性小动脉病会影响皮层下组织的供血，而内皮功能障碍是穿通小动脉病的主要机制。稳定内皮功能的药物可能会对cSVD的长期临床、认知和功能结局产生预防作用。

单硝酸异山梨酯（Isosorbide mononitrate，ISMN），一种一氧化氮（NO）供体，增强NO环鸟苷磷酸二酯酶PDE5抑制剂途径。西洛他唑是一种PDE3抑制剂，可增强前列环素环腺苷酸途径。内皮功能依赖于这两种途径；因此，ISMN和西洛他唑均能改善血管内皮功能。这些制剂被许可用于治疗血管疾病，大家已经了解其安全性，并且二者没有直接的相互作用。因此，两者都可以在2×2析因试验中有效地进行验讫。

2023年7月来自英国的Joanna M.Wardlaw等在JAMANeurology上公布了LACI-2试验结果，目的在于验讫在为期一年的过程中服用ISMN和西洛他唑治疗腔隙性卒中的可行性、药物耐受性、安全性，以及对对血管、功能和认知结局的影响。

LACI-2是一项由研究者发起的开放标签盲终点随机临床试验，采用2×2析因设计。从2018年2月5日至2021年5月31日期间，从26家英国医院卒中中心招募400名参与者，并进行12个月的随访。主要纳入标准包括诊所腔隙性缺血性卒中（clinical lacunar ischemic stroke），功能独立，年龄超过30岁，有合适的脑影像检查，并且对研究药物没有禁忌症（或适应症）。所有患者均接受指南推荐的卒中预防方案，随机分为四组：单独ISMN（40-60mg/d）组，单独西洛他唑（200mg/d）、ISMN联合西洛他唑（分别为40-60和200mg/d）组或无研究药物组。

主要结局指标是招募的可行性，包括12个月时未退组。次要结局指标为安全性（死亡）、疗效（复合指标，包括血管事件、功能依赖、认知和死亡）、药物依从性、耐受性、复发性卒中、功能依赖和认知障碍、生活质量（QOL）和出血。

在本试验计划招募400名参与者，最终招募363人（90.8%）。中位年龄为64岁（IQR，56.0-72.0）；251人（69.1%）为男性。卒中和随机之间的中位时间为79天（IQR，27.0-244.0）。

在12个月时，共有358名患者（98.6%）仍保留在研究中，272名患者中有257名（94.5%）服用了50%或更多的分配药物。与未接受该特定药物治疗的参与者相比，单独使用ISMN（调整后的危险比[aHR]，0.80[95%CI，0.59-1.09]；P=.16）或西洛他唑（aHR，0.77[95%CI：0.57-1.05]；P=.10）均未降低复合结局指标（n=297）。ISMN降低了复发性卒中的风险（调整比值比[aOR]，0.23[95%CI，0.07-0.74]；P=0.01）和认知障碍的风险（aOR，0.55[95%CI；0.36-0.86]；P=0.008）。西洛他唑降低了功能依赖的风险（aHR，0.31[95%CI：0.14-0.72]；P=0.006）。ISMN联合西洛他唑降低了复合结局指标（aHR：0.58[95%CI），0.36-0.92]；P=0.02），功能依赖的风险（aOR，0.14[95%CI，0.03-0.59]；P=0.008）、任何认知障碍的风险（aOR、0.44[95%CI、0.23-0.85]；P=0.02），改善了生活质量（调整后的平均差异，0.10[95%CI，0.03-0.17]；P=0.005）。没有安全问题。

最终作者认为，LACI-2试验是可行的，ISMN和西洛他唑具有良好的耐受性和安全性。这些药物可以减少腔隙性卒中患者的复发性卒中、依赖和认知障碍，并可以预防cSVD的其他不良结局。因此，这两种药物都应该在大型的3期试验中进行验讫。