【大家说】栏目，关注脑疾病转化医学前沿，综合研究成果概述、研究作者自述和国内权威专家解读。本期栏目，我们特别邀请到首都医科大学三博脑科医院的关宇光教授，为我们解读并分享最新发表在THE LANCET-Child & Adolescent Health上的有关儿童耐药性癫痫经不同方式治疗后长期生存率比较的回顾性队列研究成果。
一、研究概述
癫痫是最常见的神经系统疾病之一，儿童癫痫又比成人癫痫更为常见。在0-18岁人群中，癫痫发病率为10.2/1,000。据估计，20%的儿童癫痫属于耐药性癫痫（DRE，定义为经指导使用2种适当选择、足够耐受的抗癫痫药物后，无法实现持续时间内不发作的持续性癫痫）。与年龄匹配人群相比，癫痫患者的死亡率较高，重要的直接致死原因包括不明原因猝死、自杀、意外事故（如溺水、火灾）和持续性癫痫状态。儿童和青年癫痫患者的死亡率甚至高于其他成人癫痫患者。
脑部癫痫手术是治疗儿童DRE的有效方法。在一项纳入0-18岁DRE患者的单中心随机对照试验（doi: 10.1056/NEJMoa1615335，推荐阅读：《儿童药物难治性癫痫的手术疗效》）中，与药物组患者相比，手术组患者12个月时的无癫痫发作率显著更高，行为和生活质量相关得分也更高。此外，国际上已证实，外科手术对癫痫患者（甚至包括3月龄以下的婴儿）具有安全性和有效性。
但是，DRE的病因多种多样。部分患者可能不适合进行脑部切除手术，因此会接受持续的药物治疗，或接受迷走神经刺激（VNS）、反应性神经刺激（RNS）、脑深部电刺激（DBS）等刺激疗法。2013年美国神经学会（AAN）循证临床指南指出，VNS是治疗癫痫的有效选择。一项多中心研究（doi:10.1111/epi.12611）发现，在改善16-75岁DRE患者的健康相关生活质量方面，VNS辅助最佳疗法的效果优于单用最佳疗法。
抗癫痫药物、VNS和外科手术在减少癫痫发作频率、缩短癫痫发作持续时间以及改善生活质量等方面确有良好效果。然而，目前关于癫痫长期生存改善的研究相对较少，而且还是基于包含成人和儿童的混杂人群数据得出的结论。医疗决策需要更好地了解治疗对癫痫死亡风险的影响。此外，儿童与成人在生理学和疾病病理生理学上存在差异，因此二者的治疗安全性和有效性也可能大有不同。
最近，一项观察性队列研究比较了单纯抗癫痫药物、药物联合VNS以及药物联合外科手术对儿童DRE患者的长期生存率的影响，相关成果发表于2023年6月2日的THE LANCET - Child & Adolescent Health（IF：36.4/Q1）上。
研究者使用国际疾病分类编码，在美国大型管理数据库“儿科卫生信息系统”（PHIS）中识别出2004年1月1日至2020年12月31日间确诊DRE的0-17岁患者。PHIS是一个收录美国超49家儿童医院数据的管理数据库，包含入院、急诊、流动和观察单位的遭遇级别（encounter-level）数据。
研究共纳入18,292例患者，其中10,240例进入单纯药物治疗组，5,019例进入VNS组（接受药物+VNS治疗），3,033例进入手术组（接受药物+手术治疗）。三组患者的男女比例无显著差异，年龄、地理区域、种族民族、复杂慢性合并症、初诊和保险情况存在显著差异。单纯药物治疗组、VNS组和手术组的中位年龄分别为7岁（IQR 4-12）、9岁（6-13）和9岁（5-13）。与手术组和VNS组相比，单纯药物治疗组的患者居住在美国中西部及西部地区、属于非拉美裔白种人、初步诊断为局灶性/部分性癫痫或拥有私人保险的概率较小。IPTW调整的分析显示，三组患者具有可比性，加权绝对标准均值差（ASMD）小于0.1。
截至2020年12月31日，单纯药物治疗组、VNS组和手术组分别有367例（3.6%）、113例（2.3%）和17例（0.6%）患者死亡；平均随访时间分别为44.3个月（95% CI 43.5-45.1）、44.3个月（43.2-45.5）和36.7个月（35.3-38·2）；5年以上无条件生存概率分别为95.51%（95% CI 94·91-96.11）、96.83%（96.04-97.62）和99.35%（98.88-99.82）；10年以上无条件生存概率分别为89.27%（95% CI 87.71-90.85）、92.65%（90.62-94.72）和98.45%（97.53-99.38）。三组队列的生存概率估值差异在统计学上显著（p<0.0001）。
在单变量分析中，总体死亡风险与患者年龄、基线合并症、初步编码诊断和治疗类型相关。基于多变量Cox模型，VNS组（HR 0.60 [95% CI 0.50–0.74]）和手术组（0.19 [0.10–0.33]）的总体死亡风险与单纯药物治疗组相比有所降低。与4岁以下的患者相比，4-11岁患者的总体死亡风险较低（HR 0.68 [95% CI 0.51–0.89]）。有基线合并症的患者的死亡风险大于无基线合并症的患者（HR 4.31 [95% CI 1.78–10.44]）。同样，初步编码诊断为其他类型癫痫的患者，其死亡风险大于局灶性或部分性癫痫患者（HR 1.67 [95% CI 1.14–2.44]）。患者性别、地理区域、种族民族、保险类型与总体死亡风险差异无显著关联。
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文章来源
Zhang L, Hall M, Lam SK. Comparison of long-term survival with continued medical therapy, vagus nerve stimulation, and cranial epilepsy surgery in paediatric patients with drug-resistant epilepsy in the USA: an observational cohort study. Lancet Child Adolesc Health. 2023;7(7):455-462. doi:10.1016/S2352-4642(23)00082-2
二、作者自述
“根据我们的结果可知，未充分采用癫痫手术具有毁灭性，可能会直接导致癫痫患儿本可避免的过早死亡。”针对DRE患者的综合性癫痫中心转诊率以及手术率较低的情况，Lam教授表示，“癫痫手术是一种公认的安全有效治疗，甚至对3月龄的婴儿患者也是如此。我们需要改善癫痫综合评估的早期转诊，限制持续癫痫发作对发育中的大脑的损害，并缩短转至手术治疗的时间。我们的研究表明，手术治疗可能关乎儿童癫痫患者的生命。”
Lam教授及其同事还发现，患者在获得癫痫手术的机会方面存在差异。白种人、私人医疗保险的受保患者更有可能接受手术治疗。“我们的研究发现，患者在获得癫痫手术的机会方面存在差异，需对此进一步研究并找出多因素的原因。这样做的目的是为了改善儿童癫痫治疗的医疗保健服务供应和医疗公平。”Lam教授说道。
最后，Lam教授强调：“我们应对DRE患儿进行所有治疗选择的评估，并更多地考虑对其进行手术或VNS等神经刺激治疗。”
三、关宇光教授的权威解读
该研究支持将外科手术纳入药物难治性癫痫患者的治疗考虑范围。首先，一致性的癫痫综合评估是一个关键性问题，目前临床上对于药物难治性癫痫患者，在进行视频脑电图、头颅MRI、PET、脑磁图、立体定向脑电图（SEEG）检查后，能够明确地定位局限性癫痫灶且手术治疗后不明显影响功能与生活质量的前提下，考虑行外科治疗。如果在以上检查并综合评估后不能明确定位癫痫灶、存在多个癫痫灶、癫痫灶分布广泛或病灶位于功能区，以上情况不适合进行外科切除性手术，可选择姑息性的神经调控技术：DBS或VNS治疗。
需要考虑的：因社会经济差异、家庭对癫痫外科手术的认识不充分、医生的诊疗水平等均可能导致癫痫患儿的外科治疗机会不同或效果差异。但该研究结果提示我们外科手术可以让癫痫患儿获益，因此，我们需要进行的是如何提高对癫痫外科治疗的认知并提高临床医生的外科诊疗水平，让更多的药物难治性癫痫患儿平等拥有癫痫手术机会。该研究结果填补了有关癫痫患儿长期生存的治疗认知差距，支持早期癫痫手术促进儿童认知提供了有价值的证据。随着癫痫评估与外科治疗技术的进步及VNS、DBS、RNS等各项调控技术的快速发展，我们将有更多的手段用于治疗药物难治性儿童癫痫患者。
专家介绍
关宇光 教授
首都医科大学三博脑科医院
主任医师，教授，博士生导师，现任首都医科大学三博脑科医院神经外科副主任、功能神经外科主任、癫痫中心外科主任、运动障碍病治疗中心副主任
兼任中国医师协会神经调控专委会常务委员、秘书长；中国医师协会神经调控青委会副主任委员；中国抗癫痫协会理事；北京抗癫痫协会理事；中国医师协会神经外科分会功能神经外科专业委员会委员等
曾获美国神经外科医师协会“国际神经外科医师访问学者”奖学金及“北京市科技新星”人才培养资助
主持国家级、省部级课题8项；以第一/通讯作者在Brain、Journal of Neuroscience、Journal of Neurosurgery、ASN Neuro.等杂志发表学术论文35篇
专业特长：癫痫、儿童癫痫、帕金森、面肌痉挛、三叉神经痛、特发性震颤、梅杰综合征、肌张力障碍、舞蹈症、抽动秽语综合征、顽固性疼痛、脑瘫、植物状态促醒等功能神经疾病的诊断与治疗
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