第一作者：文焯华1，冯欣1，佟鑫2
通讯作者：段传志1，刘爱华2
作者单位：1南方医科大学珠江医院，2首都医科大学附属北京天坛医院
[REF: Wen Z, Feng X, Tong X, Peng C, Xu A, Fan H, Bi Y, Liu W, Li Z, Guo S, Jin F, Li R, Liu Y, Su S, Zhang X, Li X, He X, Liu A, Duan C. A Mendelian randomisation, propensity score matching study to investigate causal association between serum homocysteine and intracranial aneurysm. Stroke Vasc Neurol. 2023 Jul 28:svn-2023-002414. doi: 10.1136/svn-2023-002414. Epub ahead of print.] PMID: 37507145
颅内动脉瘤（Intracranial aneurysm, IA）是一种常见的脑血管疾病，全球范围3.2-7.0%成年人患有IA，是主要公共卫生负担之一。IA破裂导致蛛网膜下腔出血，3个月内死亡率高达35%；50%的幸存者遗留严重的神经功能障碍。IA的高发病率、高死亡率和致残率归因于缺乏有效的预防措施以及早筛策略。大多数患者并不知道自身患有IA，直到IA突然破裂导致致命性、灾难性的蛛网膜下腔出血。既往研究关注IA形成、生长和破裂的危险因素，局限于如性别、年龄、绝经期、家族史等不可改变的先天因素。因此，识别IA发生发展及可干预的生物标志物对制定预防、早筛和治疗策略至关重要。
近年来的观察性临床研究报道了血清总同型半胱氨酸（total homocysteine, tHcy）与IA的相关性，但tHcy对IA的因果效应尚不清楚，目前结论具有争议性。孟德尔随机化（mendelian randomization, MR）可从遗传学流行病学的角度评估tHcy和IA的形成之间的因果关联，弥补传统观察性临床研究的局限，有效避免混杂偏倚；此前发表的MR研究报告了阴性结果，但这些研究利用的工具变量寡核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms, SNPs）与高血压密切相关，这使得确切的病理生理学途径因果推断受到水平-垂直多效性的混淆。因此，本研究采用两样本MR分析和多中心大样本的观察性研究，从遗传流行病学角度和临床流行病学角度探讨tHcy对IA形成的关系。
本研究遵循STROBE-MR（加强使用孟德尔随机化流行病学观察性研究的报告规范）指南，利用公开的全基因组关联研究（genome-wide association studies, GWAS）汇总水平数据进行两样本MR分析，以评估tHcy和IAs间的因果关联。进一步的，本研究利用真实世界多中心数据的倾向得分匹配（propensity score matching, PSM）分析（包括9902例诊断有和排除IA的患者，1:1匹配），以评估tHcy对IA形成风险的真实效应；进一步交互作用和亚组分析探索tHcy对IA形成风险的异质性。
从tHcy的GWAS Meta分析中提取18个与tHcy相关的SNP，钳除连锁不平衡后保留14个；排除在结果数据集中缺失且无适用代理SNP、与血压或高血压相关的SNP后，9个SNP符合筛选标准。MR分析表明，在欧洲人群中，遗传倾向决定的tHcy与IA风险存在因果关系（OR，1.38，95% CI 1.07 to 1.79；p=0.018），这与更保守的加权中位数分析算法一致（OR，1.41，95% CI 1.03 to 1.93；p=0.039）。进一步敏感性分析表明，基于IVW（Q=6.67，p=0.57）和MR-Egger（Q=6.63，p=0.47）的Cochran-Q统计量未提示显著的异质性；MR-Egger回归（截距=-0.022，p=0.85）和MR-PRESSO全局性检验（残差平方和:8.15，p=0.60）显示无水平多效性的证据。逐一剔除SNP分析表明因果关联的估算并非由某个SNP介导，而是这9个SNPs的共同作用，验证了该因果模型的稳健性。
图1. 基因水平决定的tHcy和IAs风险的孟德尔随机化结果。（A）tHcy和IAs关联的SNPs散点图。β：每个等位基因同型半胱氨酸浓度差异的标准差；（B）两样本孟德尔随机化和敏感性分析结果。MR多效性残差和MR-PRESSO全局性检验表明因果关联不存在水平多效性。异质性检验显示，9个SNPs在这种因果关联间没有显著的异质性。
在真实世界研究中，共5496例确诊IA患者，9831例经DSA、CTA或MRA排除IA的患者纳入研究，最终9902例患者以1:1得到有效匹配。除tHcy水平外，两组间的基线资料和临床特征没有显著的统计学差异。根据PSM研究，与低水平tHcy（≤15 µmol/L）相比，中水平tHcy（>15–30 µmol/L）（OR 2.13，95% CI 1.93 to 2.36）和高水平tHcy（>30 µmol/L）（OR 3.66，95% CI 2.71 to 4.95）均与较高IA风险相关，幷存在显著线性趋势（p-trend <0.001）。在多变量logistic回归模型1中调整年龄、性别、血压水平和吸烟后，tHcy的校正OR在匹配前后仍然与IA形成的风险显著相关，在PSM匹配队列中tHcy的Adjusted ORs值相对更高。在模型2中，在自模型1的基础上，加上血脂异常和糖尿病两种传统心脑血管危险因素，tHcy的校正ORs基本不变，总体保持显著的统计学差异。
图2.倾向得分匹配前后不同水平tHcy患者的分布
图3.tHcy与IA的关系
亚组分析表明，根据传统心血管危险因素（年龄、性别、高血压、糖尿病、血脂异常）分层时，各亚组tHcy的ORs均保持显著的统计学差异。此外，tHcy与IA的相关性既独立于高血压，同时也与高血压对IAs风险具有协同效应（p-interaction <0.001，交互作用相对超额危险度RERI = 1.65，95% CI 1.29 to 2.01）。
图4.亚组分析的森林图
基于大规模遗传证据和多中心真实世界验证，本研究发现tHcy以浓度依赖方式增加IA的风险，并与高血压协同作用促进IA风险升高。本研究结果可能有助于加深IA病理生理学机制的认知，并有望在未来的临床实践中为更为积极的tHcy筛查提供证据。未来需要进一步的基础实验和前瞻性研究，以阐明tHcy对IA的作用机制以及临床干预价值。
段传志 教授
南方医科大学珠江医院
二级教授，主任医师，博士生（后）导师
广东省医学领军人物
首届广东省医师奖
首届珠江医师奖
脑血管病中心主任
中国医师协会神经介入分会副主任委员
广东省医学会神经介入学分会主任委员
广东省医师协会神经介入医师分会首任主任委员
广东省临床医学学会介入神经病学专业委员会名誉主委
广东省颅脑外科医疗质量控制中心副主任
广东省介入放射质量控制中心副主任
中国人体健康科技促进会临床神经科学技术转化专业委员会副主任委员
国家卫计委出血性卒中介入治疗专业委员会副主任委员
国际血管联盟中国分部脑血管病委员会副主任委员
广东省医师协会神经外科分会副主任委员
广东医学会介入医学分会副主任委员
广东省介入放射医师协会副主任委员
中国卒中学会神经介入分会常委
发表科学论文百余篇，其中SCI论文60余篇
主编专著3部《实用介入神经放射学》、《颅内动脉瘤血管内治疗学》、《颅内动静脉畸形血管内治疗学》
先后获广东省科学技术一等奖1项，获省部级科技及医疗成果二等奖6项，三等奖7项，并于2009年获广东省第十届丁颖科技奖
先后指导硕士56名及博士生33名，博士后16名
刘爱华 教授
首都医科大学附属北京天坛医院
北京天坛医院神经介入中心党支部书记兼一病区主任，主任医师，教授，博士生导师，博士后指导老师。北京市神经外科研究所脑血管医工结合研究室负责人，北京市神经介入工程技术研究中心副主任，生物材料临床转化联合实验室副主任，国家神经系统疾病临床医学研究中心PI，北京脑重大疾病研究院PI。
中国卒中学会神经介入分会党建书记兼秘书长、中国医师协会科普分会神经外科专委会主任委员、中国青年科技工作者协会常务理事兼生物医药秘书长、北京医师协会神经介入分会秘书长兼青委会主任委员、国家卫健委脑卒中防治中青年专家委员会常务委员、中国研究型医院学会脑血管病专业委员会常务委员、中国老年医学学会神经医学分会常务委员、中国非公立医疗机构协会神经外科专业委员会常务委员、海峡两岸医药卫生交流协会神经外科专业委员会常务委员、中国医药教育协会神经外科专业委员会常务委员。
擅长脑动脉瘤、脑血管狭窄支架成形与脑血管畸形等脑血管疾病微创介入治疗，主要贡献：脑血管疾病风险预警评估与危险因素干预、介入器材医工交叉研发与临床转化以及脑血管病微创介入新技术与介入诊疗新模式建立与推广。脑血管病相关研究成果获国家教育部科技进步一等奖（刘爱华第一完成人）等省部级奖7项；刘爱华入选北京高端人才培养“登峰团队”、北京市高层次卫生人才、北京优秀卫生人才与北京科技新星，获王忠诚中国神经外科青年医师奖、中国医药卫生科技创新人物、国家卫健委脑防委菁英先锋奖，中国卒中学会优秀科技工作者。近5年刘爱华以第一作者及通讯作者在国际脑血管领域核心期刊刊登发表SCI论文48篇，中科院一区与二区Top期刊收录SCI论文（Bioactive Materials、Neurology、Stroke等）17篇；近5年先后承担国自然、科技部攻关项目等重点课题10项，科研经费1200万，刘爱华是American Journal of Translational Medicine杂志副主编、Chronic diseases and transformed medicine杂志编委、Translational and neuroscience and clinics杂志编委、Translational Surgery杂志编委、Journal of modern neurology杂志编委。刘爱华获得国家专利20项（刘爱华第一发明人18项），主编/主译脑血管领域专著3部，已培养硕士生16名，博士生11名，博士后2名。
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