病史简介：

1、患者女，67岁，2018年行右乳肿块切除术，诊断为三阴性乳腺癌（ER-，PR-，HER2-）（TNBC）；2018年10月发现颅内占位，行伽马刀切除；2019年发现颅内占位，于2019.1.28行开颅肿瘤切除术。

2、此次因“复查发现颅内占位1月，考虑复发”入院。

3、入院查体：神志清，双侧瞳孔等大等圆，直径约3mm，对光反射灵敏，四肢肌力5级，肌张力两侧对称，双侧病理征阴性。

第一次手术：

2019-01-20术前MRI

T1WI中心等、周围低信号，T2WI高低混杂信号，瘤周见大片水肿带。

手术记录（2019-01-28）：神经导航及电生理监测下右额顶开颅肿瘤切除术。

术中所见：脑压高，右额顶占位，约35mm*34mm*30mm，灰黄色，质地偏韧，血供中等。

术后患者无诉头痛，无发热，查体：神志清，精神可。双侧瞳孔等大等圆对光存，直径3mm，四肢肌力IV级。

2019-01-29 术后MRI

瘤区少许出血

术后病理报告：

根据2019-03-20的病理结果，首先考虑颅内占位为IDH1野生型 WHO IV级胶质母细胞瘤（GBM），予同步放化疗（RT+替莫唑胺TMZ 120mg po qd）。

2019-05病理报告更正，因BRCA1（breast cancer 1, early onset）高频率突变（48.1%），结合患者三阴性乳腺癌病史，诊断为乳腺癌脑转移，于2019-05-14、2019-06-03、2019-06-23、2019-07-14 予紫杉醇400mg ivgtt治疗。

第二次手术：

患者术后31个月常规复查发现肿瘤复发。

第二次手术的术前MR（2021-08-24）

T1WI低信号伴线样、斑片状高信号影，T2WI高低混杂信号，增强后见结节样及边缘条索样强化，结节约16*14mm。

手术记录（2021-09-08）：神经导航及电生理监测下开颅肿瘤切除术

术中所见：肿瘤位于右顶叶凸面，肿瘤无包膜，与脑组织无明显边界。肿瘤约2.5*2*1.5cm，呈肉红色，质软，血供较丰富。

术后患者诉轻微头痛，伴恶心，神志清，精神可，双侧瞳孔等大等圆对光存，直径3mm，四肢肌力5级，活动可。

2021-09-12术后MRI

术后病理报告：

分子检测：

第二次病理检查结果和第一次的结论相悖，遂对两次病理标本追加分子监测以明确诊断。

2019年标本分子诊断结果

2021年标本分子诊断结果

外院病理会诊：

结合患者2019年手术切片（D19-338），2021年手术切片（D21-34831）病理形态和分子检测结果，诊断如下;

1.整合诊断：胶质母细胞瘤、IDH野生型。

2.组织学类型：弥漫性高级别胶质瘤，胶质母细胞瘤表型；CNS WHO级别∶4级。

3.免疫组化结果∶19年肿瘤细胞∶ Olig2（-），GFAP（+），ATRX（+），P53（-），CD34 （+），CK（-），S-100（+），INI-1（+）;21年肿瘤细胞：Olig2（+），GFAP（+），CK （-），ATRX(+)，CD34（-）。

4.分子检测信息∶阔然基因公司报告∶IDH野生型，PTEN突变型，7号染色体扩增、10号染色体缺失（NGS法），MGMT甲基化（PCR法）。

一项研究（cIMPACT-NOW Update 3）中提出：对于IDH野生型弥漫性星形细胞瘤，不管其WHO分级是II级还是III级，如果要认定其临床预后不良，接近IDH野生型胶质母细胞瘤，必须满足以下标准之一【1】：

1、EGFR扩增；

2、联合的全染色体7号扩增和全染色体10号丢失（+7/-10）；

3、TERT启动子甲基化。

BRCA1 基因的某些遗传性突变与遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征 (Hereditary Breast and Ovarian Cancer syndrome, HBOC) 的患病风险相关。该受检者正常样本携带的 BRCA1p.S1841fs突变在 Clinvar 数据库有收录，此突变为移码突变，会提前终止蛋白质的翻译，产生的截短蛋白失去部分功能。综上数据库和蛋白表达所述，将该突变判定为致病突变。

综上诊断

IDH1野生型伴7号染色体扩增联合10号染色体缺失胶质母细胞瘤（WHO 4级），伴MET拷贝数扩增，NF1缺失性变异、PTEN基因剪切区域变异、BRCA1 p.S1841fs突变。

患者治疗史：

一、2018年：手术切除乳腺肿块；

二、2018年10月：颅内占位行伽马刀治疗；

三、2019年1月：第一次开颅手术；

四、2019年3月-5月：RT+TMZ（120mg po qd）治疗（未发现耐药）；

五、2019年5月-2019年7月：紫杉醇400mg 治疗；

六、2021年9月：第二次开颅手术；

七、2021年11月TMZ（ 300mg ）单药化疗。

文献回顾学习：

Study 1【2】:

报道了两例诊断为三阴性乳腺癌，且BRCA1突变，后患上了胶质母细胞瘤的患者；

对BRCA1的mRNA水平表达、蛋白水平表达及启动子甲基化状态进行检测。

BRCA1蛋白在患者1的胶母样本中表达是乳腺癌的10倍，患者2的胶母表达是乳腺癌的2倍，表明BRCA1突变对BRCA1在胶母中蛋白表达量无影响。

Study 2【3】:

女性，48岁，左乳肿块，诊断为三阴性乳腺癌，手术切除，AC（阿霉素、环磷酰胺）化疗方案结合局部放疗；

9年后右乳复发，诊断为三阴性乳腺癌，手术切除，遗传筛查发现具有BRCA2胚系变异；

8个月后胸壁和腋窝复发，手术切除并进行4个周期的TC（多西他赛、环磷酰胺）方案化疗；

化疗一个月后发生脑部转移复发，病理结果提示胶质母细胞瘤，手术切除，替莫唑胺化疗联合放疗；

术后一年未发生疾病进展。

Study 3 【4】:

两例接受BRCA1 胚系突变的乳腺癌患者，这些患者在乳腺癌诊断后几年发展为胶质母细胞瘤。

第一位患者诊断为三阴性乳腺癌 (TNBC)，六年后复发诊断为胶质母细胞瘤。以非常相似的模式，

第二名患者诊断为三阴性乳腺癌，五年后复发诊断为胶质母细胞瘤。

以上案例报道表明BRCA胚系致病突变与胶质瘤的发生发展相关。但以上病例均缺少分子诊断结果明确胶质瘤级别。

BRCA1靶向药：

靶向药：Olaparib（奥拉帕利）是一种多聚ADP聚糖聚合酶（PARP）抑制剂，可通过肿瘤DNA修复途径缺陷导致细胞内稳态破坏和细胞死亡，优先杀死癌细胞，用于既往接受至少3次化疗且BRCA基因突变的晚期卵巢癌及携带BRCA突变的HER2-转移性乳腺癌。

奥拉帕利与胶质瘤治疗相关研究：

Study 1【5】：

Olaparib（奥拉帕利）介导DNA修复通路，可使IDH1突变的胶质母细胞瘤对TMZ（替莫唑胺）敏感，TMZ联合Ola是未来胶质瘤治疗一种很有前途的策略。

Study 2【6】：

1.在GBM中心（71/71）和边缘（21/21）均可检测到Olaparib，证明其可通过血脑屏障；

2.Olaparib肿瘤中浓度在100uM-500uM时，对6种GBM细胞系具有放射增敏作用；

3.Olaparib加重TMZ的血液毒性，需间歇性给药，联合Olaparib和TMZ治疗的患者中36%（14/39）获得了6个月的无进展生存期。

Study 3【7】：

一名BRCA2胚系变异的儿童胶质母细胞瘤患者

60 Gy 剂量的放射联合替莫唑胺 (75 mg/m 2 )。

替莫唑胺单药治疗（150 mg/m 2 /天周期 1-2、200 mg/m 2 /天周期 3-6）

替莫唑胺 (125 mg/m 2 ) 和奥拉帕尼 (100 mg/ m 2 )联合治疗

2018 年 6 月停止治疗，每3个月MRI复查显示无肿瘤进展。

小结（基于以上综合诊断结果显示）：

1.该患者是一名IDH1野生型、7号染色体扩增联合10号染色体缺失同时伴有BRCA1基因的胚系致病突变胶质母细胞瘤（WHO 4级）。

2.目前有文章和案例报道表明存在BRCA胚系致病突变的患者会出现乳腺癌和胶质瘤双原发的案例。但无分子诊断结合综合分析。

3.基于文献报道，患者的下一步治疗可以尝试在替莫唑胺治疗的基础上联合PARP抑制剂治疗。

参考文献

1.Brat DJ, Aldape K, Colman H, Holland EC, Louis DN, Jenkins RB, Kleinschmidt-DeMasters BK, Perry A, Reifenberger G, Stupp R, von Deimling A, Weller M. cIMPACT-NOW update 3: recommended diagnostic criteria for "Diffuse astrocytic glioma, IDH-wildtype, with molecular features of glioblastoma, WHO grade IV". Acta Neuropathol. 2018 Nov;136(5):805-810. doi: 10.1007/s00401-018-1913-0. Epub 2018 Sep 26. PMID: 30259105; PMCID: PMC6204285.

2.Raufi A, Alsharedi M, Khelfa Y, Tirona M. Bilateral Triple-Negative Invasive Breast Cancer with a BRCA2 Mutation, and Glioblastoma: A Case Report and Literature Review. J Breast Cancer. 2017 Mar;20(1):108-111. doi: 10.4048/jbc.2017.20.1.108. Epub 2017 Mar 24. PMID: 28382102; PMCID: PMC5378570.

3.Boukerroucha M, Josse C, Segers K, El-Guendi S, Frères P, Jerusalem G, Bours V. BRCA1 germline mutation and glioblastoma development: report of cases. BMC Cancer. 2015 Mar 26;15:181. doi: 10.1186/s12885-015-1205-1. PMID: 25880076; PMCID: PMC4377178.

4.Frampton JE. Olaparib: a review of its use as maintenance therapy in patients with ovarian cancer. BioDrugs. 2015 Apr;29(2):143-50. doi: 10.1007/s40259-015-0125-6. PMID: 25899311.

5.Lu Y, Kwintkiewicz J, Liu Y, Tech K, Frady LN, Su YT, Bautista W, Moon SI, MacDonald J, Ewend MG, Gilbert MR, Yang C, Wu J. Chemosensitivity of IDH1-Mutated Gliomas Due to an Impairment in PARP1-Mediated DNA Repair. Cancer Res. 2017 Apr 1;77(7):1709-1718. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-2773. Epub 2017 Feb 15. PMID: 28202508; PMCID: PMC5380481.

6.Hanna C, Kurian KM, Williams K, Watts C, Jackson A, Carruthers R, Strathdee K, Cruickshank G, Dunn L, Erridge S, Godfrey L, Jefferies S, McBain C, Sleigh R, McCormick A, Pittman M, Halford S, Chalmers AJ. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of olaparib and temozolomide for recurrent glioblastoma: results of the phase I OPARATIC trial. Neuro Oncol. 2020 Dec 18;22(12):1840-1850. doi: 10.1093/neuonc/noaa104. PMID: 32347934; PMCID: PMC7746945.

7.Valiakhmetova A, Gorelyshev S, Konovalov A, Trunin Y, Savateev A, Kram DE, Severson E, Hemmerich A, Edgerly C, Duncan D, Britt N, Huang RSP, Elvin J, Miller V, Ross JS, Gay L, McCorkle J, Rankin A, Erlich RL, Chudnovsky Y, Ramkissoon SH. Treatment of Pediatric Glioblastoma with Combination Olaparib and Temozolomide Demonstrates 2-Year Durable Response. Oncologist. 2020 Feb;25(2):e198-e202. doi: 10.1634/theoncologist.2019-0603. Epub 2019 Oct 16. PMID: 32043779; PMCID: PMC7011619.

图文：李    群

审校：苏志鹏

终审：苏志鹏

编辑：张伟忠