《Cureus》杂志 2023 年7月13日在线发表日本 NTT Medical Center Tokyo的Mariko Kawashima , Atsuya Akaban , Ryuichi Noda , 等撰写的《比较分次与单次伽玛刀放射外科治疗非小细胞肺癌脑转移瘤的疗效，重点关注驱动因素的改变Comparing Fractionated and Single-Fraction Gamma Knife Radiosurgery for Brain Metastases From Non-Small-Cell Lung Cancer With a Focus on Driver Alterations》（doi: 10.7759/cureus.41849.）。

背景:

随着非小细胞肺癌患者总生存率的提高，越来越需要更安全、长期的脑转移瘤治疗。本研究旨在分析分和单次伽玛刀放射外科治疗非小细胞肺癌脑转移瘤的结果，重点关注驱动改变状态。

脑转移瘤(Brain metastasis, BMs)多发生于非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)患者，尤其是那些存在驱动基因改变的患者。亚洲人中最常见的改变是表皮生长因子受体(EGFR)突变，在亚洲从不吸烟者中高达60-70%的肺腺癌中检测到这种突变，而在高加索患者中这一比例为10-15%。靶向治疗，包括EGFR -酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)和间变性淋巴瘤激酶(ALK)-TKIs治疗，在过去十年中显著提高了患者的生存率。最重要的是，新一代TKIs，如奥希替尼和劳拉替尼（ osimertinib and lorlatinib,），已经显示出高穿透血脑屏障的能力，在某些情况下允许延迟局部治疗。然而，许多患者在疾病过程中由于获得性耐药，最终需要局部治疗颅内进展。

立体定向放射外科(SRS)被用于患者，特别是那些脑转移瘤超过10个的患者，以解决全脑放疗(WBRT)引起的神经认知能力下降的可能性。因此，SRS在非小细胞肺癌脑转移瘤的治疗中起着关键作用。虽然伽玛刀已被广泛认为是单次放射外科（sGKRS）中最精确的设备，并已显示出高水平的长期有效性和安全性，但分次(fraction)伽玛刀放射外科(fGKRS)是一项相对较新的发展，其最新Icon型Leksell伽玛刀 (Elekta, Stockholm, Sweden)于2010年代末推出。尽管对于直径大于2-3厘米的脑转移瘤，分割放射外科的有效性已得到广泛认可，但尚未完全阐明除了大肿瘤外，fGKRS的最佳适应证。同时，许多研究者研究了致癌驱动因子改变和TKI的使用对SRS结果的影响，有几项研究表明，NSCLC -脑转移瘤患者携带驱动因子改变并接受TKI治疗，在SRS治疗后容易发生放射性坏死。因此，这类患者需要谨慎医疗。由于许多脑转移瘤患者转诊到我们的三级医院，我们于2018年开始使用fGKRS，并逐渐扩大其范围，以寻找比目前使用的治疗方案更安全的治疗选择。因此，在本研究中，我们旨在分析在中枢神经系统渗透TKIs时代，我们中心开始使用fGKRS以来，NSCLC -脑转移瘤放射外科的初步结果。

方法：

回顾性纳入2018年5月至2021年12月在我院接受伽玛刀放射外科作为非小细胞肺癌脑转移首次局部治疗的患者。

病人的选择

本回顾性研究经东京NTT医学中心机构伦理审查委员会批准(IRB编号:22-93)，并按照赫尔辛基宣言(2013年修订版)的原则进行。所有患者均获得书面知情同意。

从2018年5月开始使用Icon型Leksell伽玛刀，到2021年12月，我们连续招募了非小细胞肺癌脑转移患者，他们在我们的医院接受了伽玛刀放射外科治疗作为初始颅内治疗。我们排除了遗传改变状态未知的患者、肿瘤直径小于5mm的患者、分阶段放射外科治疗的患者、仅对肿瘤瘤床进行术后放射外科治疗的患者以及无法获得治疗后数据的患者。本研究共纳入98例患者的287个病变。

治疗程序

所有程序均使用Icon型Leksell伽玛刀进行。最初选择fGKRS用于大肿瘤(直径≥20mm)和位置良好的肿瘤患者，并且在这些患者中，在相同治疗期间也对其他小肿瘤进行了fGKRS。fGKRS通常使用5次分割，但对于大于10ml的大肿瘤或病变较多的患者，使用10次或更多次分割。此外，脑干和视神经器官附近肿瘤的分割次数增加。分割次数有时会因为周末或国家法定假日而进行调整。

治疗前3天进行标准化定位磁共振成像(MRI)和计算机断层扫描(CT)。对于患者固定，对接受单次伽玛刀放射外科(sGKRS)的患者，使用Leksell G型框架或设备专用的热塑性面罩，而在接受fGKRS的患者中单纯使用面罩。立体定向锥形束CT使用框架或面罩固定头部。单次的处方剂量范围为16至22 Gy，而fGKRS的生物效应剂量范围为使用α - β比为10的线性二次模型确定的40至60 Gy，。对于fGKRS，在连续的工作日进行照射。当治疗持续时间超过一周时，进行分割间评估，如有必要，进行重新计划，如前所述[For fGKRS, irradiation was performed on consecutive weekdays.  Interfractional evaluation was performed when the treatment continued for longer than one week, and re-planning was performed, if necessary, as detailed previously]。所有治疗方案均由同一名资深医师(AA)精心制定。

临床结果

治疗后，患者每隔一至三个月到转诊医院或本院进行观察。该研究的终点是总生存期(OS)、神经死亡、肿瘤复发、放射性坏死和放射副反应(RAEs)。

神经死亡被定义为颅内肿瘤进展导致的死亡，而全身性死亡则归因于颅外疾病进展。局部肿瘤复发定义为病灶直径比治疗时的图像增强≥20%。此外，根据组织病理学评估或影像学表现，如MRI T1/T2不匹配、动脉自旋标记磁共振灌注成像、动态敏感性对比增强磁共振灌注成像、11C -蛋氨酸或18F -氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描，将肿瘤复发与放射性坏死区分出来。对皮质类固醇的反应也被用于判断。根据不良事件通用术语标准(CTCAE) 5.0版的定义，影像学结果也与观察到的临床恶化相关，CTCAE等级为2级或更差的事件被判定为放射副反应（RAE）。

结果:

98例患者(287个病变)中，45例(130个病变)存在驱动因子改变，其中表皮生长因子受体突变35例，间变性淋巴瘤激酶或ROS1重排10例。总体而言，64名和34名患者分别接受了单次和分次放射外科(3-15次)。肿瘤体积大是复发的危险因素，而分次放射外科治疗(亚分布风险比(sHR) = 16.47;置信区间(CI) = 3.58 - 75.77;p <0.001)和小肿瘤大小(sHR = 1.15;Ci = 1.04-1.28;P = 0.008)对放射性坏死有独立的保护作用。在病例匹配分析中，在所有病变(p = 0.017)和驱动改变(p = 0.046)中，分次组的累积放射性坏死率显著低于单次组，而在野生型病变中无显著差异(p = 0.382)。

表1总结了整个队列、驱动改变型和野生型的临床特征。该队列包括45例患者，共130个病变，他们有以下致癌改变:35例患者，113个病变发生EGFR突变，5例患者，7个病变发生ALK重排，5例患者，10个病变发生ROS1重排。34例患者在放射外科疗开始前后四周内同时给予TKI治疗，占驱动改变患者的76%。驱动改变型患者最大肿瘤的中位体积均高于野生型患者的(p = 0.002)。驱动改变型肿瘤的中位体积也高于野生型的(p = 0.010)。64例患者进行了sGKRS，而在34例患者中进行fGKRS(分次中位数= 5;范围= 3-15)。使用sGKRS治疗病变的中位处方剂量和最大剂量分别为21 Gy(四分位数间距(IQR) = 20-22 Gy)和31 Gy (IQR = 29-33 Gy)。fGKRS组中最常采用的分割方案是32.5-35 Gy，分5次照射，占fGKRS治疗患者的56%。sGKRS患者与fGKRS患者在年龄、性别、驱动改变类型、Karnofsky一般表现状态、未控制的颅外病变状态、脑转移瘤数目等方面无显著差异。然而，fGKRS组每位患者中最大肿瘤的中位体积高于sGKRS组的。fGKRS组所有肿瘤的中位体积也高于sGKRS组的。

表1 纳入患者和肿瘤的基线特征。

总体生存和神经死亡

治疗后中位观察期15.5个月(IQR = 7.9 - 29.0个月)。驱动改变患者的OS在1年为97%，2年为88%，显著高于野生型的(1年为78%，2年为70%;P = 0.007)。随访期间共有19例患者死亡(中位随访时间= 10个月)。其中15例死于全身性疾病，其余4例死于神经系统疾病，其中2例放射外科治疗灶肿瘤复发，2例柔脑膜疾病。整个队列的累积神经系统死亡率在1年时为0.9%，在2年时为4.1%，在接受sGKRS和fGKRS治疗的患者之间无统计学差异(p = 0.847)。此外，驱动改变型的累积神经死亡率在sGKRS组和fGKRS组之间没有差异(p = 0.236)。

局部肿瘤复发及放射性坏死

治疗后，25个病灶(sGKRS组14例，fGKRS组11例)视为肿瘤复发。治疗复发的8个病灶切除，13个病灶重复接受fGKRS。此外，2例复发病灶采用TKI治疗，另外2例因全身性恶化未采用TKI治疗。在所有病变中，肿瘤大是肿瘤复发的危险因素(亚分布风险比(sHR) = 1.13;95%置信区间(CI) = 1.05-1.20;p<0001)和驱动改变的病变(sHR = 5.01;95% ci = 1.77-14.20;p = 0.002)(表2)。14例肿瘤(13例用sGKRS治疗，1例用fGKRS治疗)观察到放射性坏死。皮质类固醇和/或维生素E药物治疗11个病变，贝伐单抗治疗2个病变，而用sGKRS治疗的1个病变被切除。结果，12例患者确诊RAE ;其中1例患者在放射外科治疗后5个月出现瘤内出血。除1例患者出现3级副反应外，没有患者出现CTCAE等级为>2的不良事件。多因素分析显示高龄患者(sHR = 1.06;95% CI = 1.01-1.12;p = 0.034)，肿瘤大小较大(sHR = 1.15;95%CI = 1.04-1.28;p = 0.008)， sGKRS (sHR = 16.47;95% CI = 3.58-75.77;p<0.001)是整个队列中放射性坏死的重要危险因素，而肿瘤大小较大(sHR = 1.49;95% ci = 1.12-1.97;p = 0.006)和sGKRS (sHR = 12.03;95%CI = 3.73-38.83;p<0.001)是驱动改变病变的危险因素(表2)。

表2局部肿瘤复发及放射性坏死相关因素的多因素分析

匹配队列的结果

我们分别为sGKRS和fGKRS创建了66个病变的匹配队列，并比较了它们的特征(表3)。匹配后，所有协变量的标准化差异≤0.1，表明与未匹配的队列相比，偏差较低。sGKRS组和fGKRS组在所有病变(p = 0.487)、驱动改变的病变(p = 0.725)和野生型病变(p = 0.396)的累积肿瘤复发率均无显著差异(图1)。相反，sGKRS组的累积放射坏死率明显高于fGKRS组的，所有病变(p = 0.017)和驱动改变的病变(p = 0.046)。但野生型病变无显著性差异(p = 0.382)(图2)。图3为一例驱动改变的说明性病例。

表3:匹配前后sGKRS组和fGKRS组的协变量平衡。*:统计学显著(p <0.05)。

图1:sGKRS和fGKRS在病例匹配病变中的累积肿瘤复发率。A:所有病变。B:病变伴驱动改变。C:野生型病变。sGKRS单次伽玛刀放射外科;fGKRS分次伽玛刀放射外科

图2:sGKRS和fGKRS在病例匹配病变中的累积放射坏死率。

A:所有病变。B:病变伴驱动改变。C:野生型病变。

图3:一个说明性病例。

一名35岁男性ALK 阳性肺腺癌患者，有10年ALK-TKI用药史，在fGKRS前16个月出现颅内对比增强病变，逐渐增大。影像学表现包括11C -蛋氨酸-正电子发射断层扫描符合脑转移。A, B, C: fGKRS前钆增强T1加权MRI。D, E, F: fGKRS计划中的等价图像。用处方剂量30 Gy(最大40 Gy)分10次治疗肿瘤。由于增强后的肿瘤界限不清，我们为增强后的病变设置了足够的边缘外扩。黄线为肿瘤处方剂量30Gy线，绿线为10Gy线。G, H, I: fGKRS后10个月的图像。强化病灶完全消失，周围无脑水肿，无神经症状。A、D、G:轴位像，B、E、H:冠状位像，C、F、I:矢状位像。ALK=间变性淋巴瘤激酶;TKI =酪氨酸激酶抑制剂;fGKRS=分次伽玛刀放射外科

讨论：

我们的研究结果表明，fGKRS在控制NSCLC-BMs方面与sGKRS一样有效(表2，图1)，并且fGKRS治疗的病变的放射坏死率明显低于sGKRS治疗的病变(表2，图2A, 2B)。这些结果被多变量分析和病例匹配分析证明，以前没有在文献中讨论过。

历史上，分阶段（staged） 放射外科或基于直线加速器的分割放疗被引入作为大的脑转移瘤的缓解策略。据报道，与使用受损剂量的单次放射外科相比，分割放射外科或放射治疗（Fractionated radiosurgery or radiotherapy）可降低大肿瘤的放射坏死风险，而不会恶化局部控制。目前，对于直径>20mm的肿瘤，最常用的分割方法是3次27 Gy，5次30-35 Gy。然而，与sGKRS相比，仍然缺乏最佳分割方案的证据。此外，除大肿瘤外，对分割放射外科的其他适应证几乎没有研究，而它已被应用于靠近重要功能部位的病变和先前照射过的病变，作为一种实用的方法。

先前的研究表明，驱动改变的癌细胞可能对辐射敏感，TKI可以作为放射致敏剂。此外，据报道，驱动器改变和TKI患者的放射坏死发生率高于没有这种改变和药物的患者。我们的研究还表明，fGKRS是抗放射性坏死的保护因子，与肿瘤大小无关。在临床实践中，我们有时会遇到非小细胞肺癌-脑转移瘤，尤其是在之前接受过TKI的患者中，对比增强后界限不清，这使我们推测TKI可能在一定程度上模糊了脑转移瘤的界限，如图3所示。此外，使用伽玛刀可使靶内外的剂量梯度很大，这可能导致对边界模糊的肿瘤患者的正常脑组织施用过量剂量，这可能是单次照射的一个缺点。通过靶向治疗，尤其是第三代TKI，患者现在可以比以前活得更长。另一方面，从长远来看，他们患放射性坏死的风险也在增加。因此，我们认为应该降低fGKRS在肿瘤大小方面的应用门槛，以获得更安全和更好的颅内预后。

事实上，放射性坏死在早期很少需要紧急治疗，通过定期的病人监测，临床医生可以获得时间来设计和修改治疗策略。然而，不应低估放射性坏死的风险。治疗通常涉及内科干预，如皮质类固醇，长期使用可引起各种不良反应，甚至缩小全身治疗的机会窗口。放射性坏死的其他管理策略包括使用已被证明是有效的抗血管内皮生长因子(VEGF)药物，如贝伐单抗。然而，抗血管内皮生长因子药物由于其副作用可能不得不偶尔停药（occasionally discontinued）。另外，有报道称特别是在美国，MRI引导的激光间质热治疗在控制放射性坏死方面是有效的，;然而，目前在日本还没有这种治疗。考虑到这些方面，如果患者的负担是可以接受的，即使是小肿瘤，fGKRS也可能比sGKRS更安全。

这项研究有一些局限性，因为它代表了单中心的初步结果。首先，该研究的回顾性性质和相对较小的样本量可能会引入选择偏差，尽管通过倾向得分匹配努力减轻了它们。其次，并非所有驾驶员改变的患者在放射外科的同时接受TKI治疗。尽管如此TKI必须已经或最终将在疾病临床过程的某个时刻用于驱动改变的患者，有助于延长他们的生存期。第三，在接受fGKRS的患者中，分剂方案并不均匀，仍然缺乏每种病例的最佳分剂和剂量的数据。考虑到本研究中较低的放射性坏死率，特别是对于没有驱动改变的患者，fGKRS的剂量递增是可以接受的。第四，近年来，免疫检查点抑制剂被用于许多没有驱动基因改变的病例，这可能影响了放射性坏死的风险。第五，在辐照期间进行重新规划的某些病例中，记录的肿瘤之间存在一些分离，这可以被认为是一种偏差。尽管存在这些局限性，并且在缺乏其他具有类似观点的研究的情况下，我们认为fGKRS在局部控制和放射性坏死方面可能优于sGKRS，特别是对于有驱动改变的NSCLC-BM患者，这为进一步的临床研究提供了动力。

结论：

分次伽玛刀放射外科治疗可能是降低放射性坏死风险的一种替代治疗方法，特别是对于有驱动改变的患者，即使肿瘤很小。需要进一步的研究来确定分次伽玛刀放射外科治疗的最佳适应证和分割方法。

在这项对非小细胞肺癌-脑转移瘤的回顾性研究中，包括相对较小的肿瘤，fGKRS产生了良好的局部控制，并且比sGKRS更能保护放射坏死，特别是在驱动改变的患者中。鉴于其高总生存率，fGKRS的潜在益处可能在驱动改变的患者中显着。需要进一步的研究来探索fGKRS的最佳适应证和NSCLC -脑转移瘤的分割方案。