《Stroke and Vasc ular Neurology》杂志 2023年8月16日在线发表法国、美国、土耳其、埃及、西班牙、捷克、加拿大、印度、意大利、多米尼加、的Chloe Dumot  , Georgios Mantziaris , Sam Dayawansa ,等21位专家联合撰写的《立体定向放射外科治疗出血性脑海绵状血管畸形:多中心回顾性研究。Stereotactic radiosurgery for haemorrhagic cerebral cavernous malformation: a multi-institutional, retrospective study》（doi: 10.1136/svn-2023-002380. ）。

背景:

脑海绵状血管畸形(CCMs)常表现为出血。立体定向放射外科(SRS)已被用于治疗不适合切除的CCM。它对降低出血风险的作用仍有争议。本研究的目的是扩展SRS治疗出血性CCM的安全性和有效性。

脑海绵状血管瘤(CCMs)的患病率估计在0.2%至0.5%之间。25%的患者有症状性脑出血(ICH)。以出血或局灶性神经功能障碍(FND)为表现的脑干CCM患者5年再次出血的风险估计高达30.8%。切除术是出血性CCM的主要治疗方法，估计永久性发生率约为3%。然而，这个比率是高度取决于位置的；脑干CCM切除术的致残致死率分别为16%和1.5%。

立体定向放射外科(SRS)可以作为不能切除CCMs患者的另一种治疗选择。尽管有几项研究报道了SRS治疗后出血率的降低，但放射外科治疗CCM仍然是一个有争议的话题。争论的主要观点包括缺乏明确的影像学终点来评估SRS治疗的疗效，以及早期报道中SRS治疗相关并发症的高风险。由于SR治疗S的疗效似乎在2年的潜伏期后才显现，另一个值得关注的问题是，观察到的效果实际上可能反映了CCMs的自然史，因为出血是聚集性的。本研究的目的是评估单次(single session)SRS治疗出血性CCM的安全性和有效性，并确定结果的预测因素。

方法:

这项回顾性多中心研究包括至少有一次出血史的CCM患者接受单次SRS治疗。计算SRS治疗前后的年出血率(AHR)。使用复发事件分析和Cox回归来评估与出血相关的因素。记录放射副反应(AREs)和新神经功能障碍的发生情况。

患者人群和纳入标准

这项回顾性的多中心研究遵循加强流行病学观察性研究报告(STROBE)提出的指导方针。所有接受单次SRS治疗的出血性CCM(散发性或家族性)患者均纳入研究。排除了SRS治疗后缺乏随访或表现为进行性FND和癫痫发作而没有临床和影像学既往脑出血证据的患者(在线参考图1)。该研究包括1995年至2021年间在国际放射外科研究基金会11个中心接受治疗的381例患者。每个中心都获得了共享未识别数据的批准(内部审查委员会编号:17972)。每个队列的数据都被检查内部一致性，任何缺失的数据或差异都由合作者要求解决。

SRS技术

SRS使用每个参与中心提供的Leksell伽玛刀进行照射。立体定向、高分辨率脑MRI和/或CT扫描用于计划。

随访和研究终点

临床和影像学随访由参与中心根据当地协议进行，通常在SRS治疗后2年每6个月进行一次，此后每年进行一次。治疗前后分别定义Zabramski分期（the Zabramski stage）。结局指标包括SRS治疗前和SRS治疗后症状性脑出血发生率作为主要终点，神经功能障碍的发生和发展，放射副反应(ARE)的发生和癫痫的发展。

该研究遵循血管瘤联盟科学顾问委员会（ the Angioma Alliance Scientific Advisory Board）制定的标准，将出血定义为“一种涉及急性或亚急性发作症状(任何头痛、癫痫发作、意识受损或与CCM解剖位置相关的新的/加重的局灶性神经功能障碍)，并伴有影像学、病理学、外科或很少仅脑脊液证据表明近期病变外或病变内出血的”临床事件。该定义既不包括没有其他近期出血证据的CCM直径增加，也不包括存在含铁血黄素环[a clinical event involving acute or subacute onset  symptoms (any headache, epileptic seizure, impaired  consciousness or new/worsened focal neurological  deficit referable to the anatomic location of the CCM)  accompanied by radiological, pathological, surgical, or  rarely only cerebrospinal fluid evidence of recent extra-  or intralesional hemorrhage.  The definition includes  neither an increase in CCM diameter without other  evidence of recent hemorrhage, nor the existence of a  hemosiderin halo’.]。神经症状分为改善、稳定和恶化。病情恶化定义为出现新的永久性症状和/或至少一种神经症状恶化。癫痫(新发或已存在)和头痛均未纳入神经症状演变的评估。AREs被定义为病灶周围T2高信号或囊肿发展。其被分为有症状和无症状。

在GammaPlan软件中在T2或T1上勾画CCM体积，用于治疗目的，并使用钆以使得CCM更清晰可见。将含铁血黄素边缘除在外，对每层片均勾画病变轮廓。最后随访时采用相同序列比较CCM。如果最后一次随访时病变体积比SRS治疗靶体积增大20%以上，则定义病变体积演变为增大；如果病变体积比基线减少20%以上，则定义为缩小；否则定义为稳定。在SRS治疗之前至少有一次癫痫发作的患者被分为四类:没有额外的癫痫发作和没有抗癫痫药物，药物治疗后没有癫痫发作，药物治疗后癫痫发作的频率和/或强度至少改善50%，以及药物治疗后癫痫发作难治性。最后随访时采用Engel分类定义SRS治疗后癫痫发作结果。

结果:

研究纳入381例患者(中位年龄:37.5岁(Q1-Q3: 25.8-51.9岁)，414例CCM。从诊断到排除首次出血的SRS治疗的AHR为11.08 / 100CCM-年，治疗后降至2.7 / 100 CCM -年。在复发事件分析中，SRS与出血风险降低相关( HR 0.27 ，95% CI 0.17 - 0.44， P<0.0001)；而存在发育性静脉异常(DVA)与出血风险增加相关，(HR 1.60， 95% CI 1.07 - 2.40， p=0.022)。SRS治疗后首次出血的累积风险在5年时为9.4% (95% CI 6% - 12.6%)，在10年时为15.6% (95% CI% 9 - 21.8%)。边缘剂量>13 Gy,( HR 2.27 ,95% CI 1.20 - 4.32， p=0.012), 存在DVA，(HR 2.08 ,95% CI 1.00 -4.31， p=0.049)是SRS治疗后出血的高概率相关因素。381例患者中有22例(5.8%)出现SRS肿块后出血症状，表现为短暂性(15/381)或永久性(7/381)神经功能障碍。11.1%(46/414)的CCM患者出现ARE, 3.9%(15/381)的患者出现一过性神经功能障碍，1.1%(4/381)的患者出现永久性神经功能障碍。边缘剂量>13 Gy和CCM体积>0.7 cc与ARE风险增加相关。

人口统计资料

共纳入381例患者，其中211例(55.4%)为女性，中位年龄37.5岁(Q1-Q3:25.8-51.9岁)。导致CCM发现的表现为94.5%(360/381)的患者出血，2.4%(9/381)的患者无出血证据的癫痫发作，1.6%(6/381)的患者进行性FND, 1.6%(6/381)的患者偶然发现。13例诊断时未出现出血的患者在诊断和放射外科之间的时间间隔内出现出血事件。2例患者发现基因突变(0.6%):1例为CCM1/KRIT1突变，另1例为CCM2突变(表1)。24例(6.3%)患者在同一次SRS治疗中治疗了一个以上的CCM: 18例有两个病变，4例有三个CCM, 1例有四个CCM, 1例有五个CCM;共纳入414个CCM。19例患者(5%)曾接受过对21个CCM(5.1%)的手术治疗;从切除到SRS的中位时间为3年(Q1-Q3: 1-6)。7例患者术后出血;其余14例接受复发/残留CCM治疗。大多数治疗的CCMs(171/414(41.3%))位于幕上叶区或脑干(155/414 (37.4%))；基底节区和丘脑区CCM(60/414(14.5%))或小脑区CCM(28/414(6.8%))较少见。中位边缘剂量为12 Gy (Q1-Q3: 12.0-14.0)，中位靶体积为0.6 cm3 (Q1-Q3: 0.2-1.5)(表2)。

出血风险

SRS治疗前累计出血528次;414个CCM中有324个(78.3%)发生单次出血，71个(17.1%)发生2次出血，16个(3.9%)发生3次出血，1个(0.2%)发生4次出血，最后2个(0.5%)发生5次出血。计算出的SRS治疗前AHR因使用的方法而异;3.31 / 100 CCM-年(出生后随访:15 931.2年;528例出血)，43.35例/ 100CCM-年(随访从诊断开始:1218岁;528例出血)和11.08例每100 CCM-年(诊断后随访:1218年;135例出血后排除导致CCM诊断的出血)。SRS后的AHR为2.7 / 100 CCM-年，在1850.9年的随访期间共发生50例出血。具体而言，414例CCM患者中有34例(8.2%)发生单次SRS治疗后出血事件，414例中有5例(1.2%)出血两次，414例中有2例(0.5%)出血三次。其中34例发生在SRS治疗后的头两年。在累计随访750.2年的情况下，在SRS治疗后的前2年，AHR为4.53 / 100 CCM-年。在1108.3年的随访中，2年后发生16例出血，导致2年后AHR为1.44 / 100 CCM-年。与SRS治疗前(排除首次出血后的诊断)和SRS治疗后相比，SRS治疗后的出血率有统计学显著降低(- 8.33 / 100 CCM -年，95% CI 6.67至10,p<0.0001)。可以找到不同的计算AHR(表3，图1A)。在多因素复发事件分析中，SRS (HR 0.27, 95% CI 0.17 - 0.44, p<0.0001)与出血率的显著降低相关。存在的DVA与出血风险增加相关(HR 1.60, 95% CI 1.07至2.40,p=0.022)(表4)。SRS治疗后第一次新出血的2年、5年和10年累积概率分别为7.2% (95% CI 4.4%至9.7%)、9.4% (95% CI 6%至12.6%)和15.6% (95% CI 9%至21.8%)(图1B)。在多变量Cox回归分析中，边缘剂量>13 Gy(风险比2.27,95% CI 1.20至4.32,p=0.012)和存在的DVA(风险比2.08,95% CI 1.00至4.31,p=0.049)与SRS治疗后出血的高概率相关(表5，图1C)。从SRS开始的中位影像学随访为3.1年(Q1-Q3: 1.8-6.1)， 412例患者中有232例CCM体积稳定(56.3%)，412例患者中有171例CCM体积减小(41.5%)，412例患者中有9例CCM体积增大(2.2%)。在9例CCM容积增加的患者中，8例CCM再出血。在378个CCM中使用了SRS治疗前和SRS治疗后Zabramski量表。最后随访时，288例(76.2%)患者未见明显变化(表2)。

讨论：

出血风险降低

这项多中心研究包括381例患者，其中有414个出血性CCM。仅纳入至少有一次发作出血的CCMs，以确保更均匀的人群。据我们所知，这是迄今为止关于SRS管理的出血性CCM的最大报告。使用复发事件分析，SRS似乎显著降低出血风险(HR 0.29, p<0.001)。一些出版物强调了对经常性事件使用具体统计方法的重要性。由于出血次数是评估SRS治疗CCM疗效的主要指标，也是证实的后续出血的危险因素，我们认为PWP-GT模型更合适。虽然先前文献报道了SRS治疗后AHR的降低，但这是第一次使用复发事件分析模型来评估SRS的疗效。这种方法的优点是它考虑了有多次出血的CCM自然病程，它们对未来出血事件风险的影响。这些结果与最近的一项荟萃分析一致，显示SRS在预防未来出血方面具有很高的疗效(86%，95% CI 81%至90%)，长期致病率低(10%，95% CI 7-13%)，而观察的发生率分别为77% (95% CI 75%-83%)和21% (95% CI 16%至28%)。关于SRS疗效的一些不确定因素是，观察到的风险降低源于CCM倾向于表现为紧密间隔的大量出血，其间穿插着较长的无出血间隔。目前尚不清楚出血风险是否以及何时恢复到基线水平。遗憾的是，只有前瞻性的对照临床试验才能完全阐明SRS对出血风险的影响。进行这样一项临床试验的困难之处在于无法招募到足够的患者。然而，在Lee等的一项回顾性研究中，在SRS治疗后的前2年，将多次出血后治疗的患者与单次出血后治疗的患者进行比较，没有观察到出血率的显著差异。

值得注意的是，这些风险因素与反复出血的进袭性行为相关的危险因素还没有被很好地理解，并且与自然史研究进行了比较，尚不清楚反复出血的行为。这是有偏倚的，因为他们中的大多数只包括第一次出血。更好地了解自然史和成像方案或血浆生物标志物的发展可以帮助更好地确定SRS的疗效。

有趣的是，我们发现边缘剂量>13 Gy (HR 2.27, p=0.012)与SRS治疗后新出血风险增加相关。这种联系最初可能看起来违反直觉。Shin等人证实，在新出血后切除的照射过的CCM中，存在血管内皮生长因子(VEGF)染色的小毛细血管和小静脉。他们提出假设，这些血管是新生血管的中心，可能发展为导致随后出血的特征性薄壁大管腔血管。Kim等人在体内研究表明，单次超过20或30 Gy照射内皮细胞可增加产生血管内皮生长因子A (VEGF-A)。鉴于伽玛刀放射外科外科通常使用50%等剂量线，最大剂量>26Gy将经常与>13 Gy的处方剂量一起使用。虽然这种放射生物学机制可以支持我们的结果，但缺乏关于最佳照射剂量的数据，该剂量可以充分降低出血风险，同时不诱导VEGF过度表达。同样，SRS治疗后2年及以后再出血的原因也可能是不同的病理生理现象。这种关联以前从未被描述过，大多数研究要么报告SRS治疗后出血率在剂量功能上没有差异，要么没有调查相关的危险因素。

存在DVA（HR1.60,PWPGT，p=0.022)，是SRS治疗后新出血的危险因素，与文献一致。尚不清楚放射外科治疗CCM的的意义，除了不建议针对DVA，因为并发症的风险增加据报道，位于脑干的CCM具有较差的自然史，并且与SRS治疗后较高的再出血风险相关，这一发现未在我们的模型中得到验证。同样，与单次出血患者相比，多次SRS治疗前出血患者的SRS治疗后出血风险没有增加。

放射副反应

46例(11.1%)CCM发生AREs, 15例伴有短暂性神经系统症状，4例伴有永久性症状，2例伴有癫痫发作。最近的一项荟萃分析报告由于ARE,有4%的永久性障碍风险。体积>0.7 cc (OR 5.19, p<;0.001),边缘剂量>13 Gy (OR 5.17, p<0.001)与ARE风险增加相关。这与其他文献报道相一致。由于铁含量升高，血红素环被假设为放射增敏剂。这一特点可以解释与动静脉畸形相比,相同剂量、体积和位置的ARE风险更高的原因。目前建议在治疗方案中避免使用血黄素。

局限性

尽管多中心设计可以部分减轻个体中心偏差的影响，但其追溯性使其受到选择偏差、医疗机构治疗实践和报告偏差的影响。尚不能可靠地确定对患者进行SRS治疗而非手术的原因。由于癫痫发作控制不是治疗的主要目标，完整的Engel分类没有被用于报告结果。影像没有集中复查。在本研究中，新出血被定义为急性或亚急性出血的证据，新症状也被推荐。未发现无症状出血，出血率可能被低估。由于患者治疗间隔时间较长，因此使用了各种MRI序列和/或CT扫描。这可能会在评估出血量、DVA和ARE时引入偏倚;然而，这种偏倚的方向无法确定，并且对新症状的发作进行了仔细的描述。此外，尽管本研究的中位随访时间与最近一项评估CCM自然史的荟萃分析研究相当，但可以想象，延迟并发症，如放射副反应或新发CCM，可能会被遗漏在纳入研究的CCM中，5.1%在SRS治疗前进行了手术治疗。这一比例与开放手术报告中发现的残余或复发率(4.3%至6.6%)一致。由于影像的可用性和技术随着时间的推移而发展，无法可靠地捕捉到术后残余或复发CCM的差异。0.6%的患者被证实有基因突变。由于基因检测的可用性和纳入的患者治疗时间较长，在所有参与研究的中心对患者进行的基因突变检测并不统一。因此，携带与CCM形成相关的基因突变的患者数量可能被低估了。我们选择了广泛的纳入标准，而不是排除特定的患者亚组(具有家族性形式，既往手术)，以更接近临床实践。这种选择会增加队列的异质性。

普适性（Generalisability）

由于该研究的多中心性质，该结果适用于放射外科治疗的出血性CCM，但不适用于没有明确新出血证据的进行性FND组。

结论:

单次SRS治疗出血性CCM与出血率降低相关。边缘剂量≤13 Gy似乎是可取的。

单次SRS可降低出血性CCM再次出血的风险。需要进一步的证据来证实SRS治疗的有效性和改进病例选择。处方剂量≤13 Gy可降低与SRS治疗相关并发症和再次出血风险。