《JAMA》 2023年8月1日刊载[ Aug 1;330(5):421-431.]挪威 Haukeland University Hospital,的Dhanushan Dhayalan , Øystein Vesterli Tveiten , Monica Finnkirk , 等撰写的《对于中小型前庭神经鞘瘤，先期放射外科手术与等待-扫描法的比较:V-REX随机临床试验。Upfront Radiosurgery vs a Wait-and-Scan Approach for Small- or Medium-Sized Vestibular Schwannoma: The V-REX Randomized Clinical Trial》（doi: 10.1001/jama.2023.12222.）。

要点

问题

对于患有中小型前庭神经鞘瘤的患者，先期放射外科治疗对肿瘤体积的影响是什么?与仅在有影像学记录到肿瘤生长时才给予治疗的等待扫描方法相比，对4年后的肿瘤体积有什么影响?

发现

本随机临床试验纳入100例患者，试验结束时肿瘤体积与基线的平均比值(V4:V0)，先期放射外科治疗组为0.87，等待扫描组为1.51，差异有统计学意义。

意义

在中小型前庭神经鞘瘤患者中，与最初的等待扫描方法相比，由先期放射外科组成的治疗策略在4年减少肿瘤体积方面更有效。

重要性:

目前治疗中小型前庭神经鞘瘤的指南建议，或先期进行放射外科治疗，或等到影像学检查发现肿瘤生长后再进行治疗。

目的:

探讨先期放射外科治疗对中小型听神经瘤的疗效是否优于等待扫描。

前庭神经鞘瘤是起源于第8颅神经前庭部分雪旺细胞的良性肿瘤。据估计占所有颅内肿瘤的8%，是桥小脑角最常见的肿瘤。特征性症状为同侧听力下降、耳鸣、头晕和失衡，但具有占位效应的大肿瘤和脑积水可能表现更严重的症状。显微外科手术是大型前庭神经瘤的首选治疗方法。然而，随着时间的推移，诊断时的肿瘤大小已经缩小，并且大多数新诊断的肿瘤是小的或中等大小的。对于这些肿瘤，治疗指南建议采用先期立体定向放射外科治疗，或者在发现肿瘤生长后采用观察性等待-扫描方法进行治疗。立体定向放射外科为肿瘤提供了高度适形的单次照射剂量，并在靶区外有陡峭的剂量梯度衰减。

放射外科治疗前庭神经鞘瘤的目标是防止肿瘤进一步生长。在2019年的一个系列中，94%的患者实现了肿瘤生长的长期控制。然而，研究表明，相当一部分未经治疗的肿瘤可能在诊断后的10年内没有生长。因此，在肿瘤生长时进行连续成像和治疗的初始等待-扫描方法已成为早期放射外科的热门替代方案。目前仍缺乏关于放射外科疗效的随机试验，对中小型前庭神经瘤的治疗存在争议。V-REX(前庭神经鞘瘤，放射外科或期待，Vestibular Schwannoma, Radiosurgery or expected, V-REX)试验旨在确定先期放射外科手术是否比等待-扫描方案更有效，即在4年观察期，只有在肿瘤生长后才开始治疗，以缩小肿瘤体积。

设计，背景和参与者:

100名新(<6个月)诊断为单侧前庭神经鞘瘤的患者参加随机临床试验，磁共振成像测量桥小脑角肿瘤的最大直径小于2 cm。参与者于2014年10月28日至2017年10月3日在挪威国立前庭神经鞘瘤治疗中心(Norwegian National Unit for Vestibular schwanoma)被纳入。4年随访截至2021年10月20日。

研究设计

试验是在Haukeland大学医院挪威国家前庭神经鞘瘤单位（Norwegian National Unit for Vestibular Schwannoma, Haukeland University Hospital. ）进行的一项研究者发起、随机、研究者盲法的优势临床试验。2014年10月28日开始招募，2017年10月3日结束;最后一次随访是在2021年10月20日。研究方案和统计分析计划见附录1。这项研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》，并得到地方和机构区域伦理委员会的批准。患者在参与前获得了关于试验的口头和书面信息，并提供了书面同意书(补充1)。除个人身份信息外，所有数据均输入由第三方机构(DIPS AS, Oslo, Norway)管理和监控的密码保护数据库。

参与者

挪威国家前庭神经鞘瘤单位常规管理挪威所有前庭神经鞘瘤患者的医疗。我们邀请了所有符合条件的连续患者(18-70岁)，这些患者新诊断为单侧前庭神经鞘瘤(6个月)，磁共振成像(MRI)测量的最大肿瘤直径小于2厘米。关键的排除标准是患者或一级亲属有严重的合并症或神经纤维瘤病2型。

随机化

符合条件的参与者以1:1的比例随机分配，接受前期放射外科或遵循等待扫描方案，只有当肿瘤生长被影像学记录时才给予治疗(图1)。两名研究协调员和一名生物统计学家在没有研究者参与的情况下进行了登记和随机化过程。我们使用顺序编号的不透明密封信封(块block大小为2、4和6)进行排列块随机化，并根据年龄和肿瘤在招募时是管外型还是管内型进行分层。

干预措施:

参与者被随机分为两组，一组接受先期放射外科治疗(n = 50)，另一组接受等待-扫描方案(等待-扫描方案仅在影像学证实肿瘤生长时给予治疗，n = 50)。参与者每年接受5次研究访视，包括临床评估、影像学检查、听觉前庭测试和问卷调查。

干预措施和评估

被分配接受先期放射外科治疗的参与者在2个月内接受随机化治疗(表1)。所有参与者都接受了基线和年度4次研究访问，包括影像检查、临床评估和由盲法技术人员和评估人员进行的听觉前庭测试。此外，参与者还填写了标准化的问卷，以解决患者报告的结果测量。根据一个独立于盲法研究者的多学科团队的研究，等待扫描组中有肿瘤生长记录的参与者在2个月内接受了治疗。研究协调员和盲法调查人员不参与治疗决策。

放射外科治疗

使用(Elekta Instrument AB)Leksell伽玛刀Perfexion型(2014-2019)和Leksell伽玛刀Icon型(2019-2021)进行立体定向放射外科治疗。在40%到60%的可变等剂量线范围内，我们给肿瘤边缘处方以12 Gy。我们经常努力限制脑干和耳蜗轴（the modiolus of the cochlea）的剂量衰减。辐射剂量计划的详情载于附录二的表1。

影像学

参与者在基线和每年接受钆剂增强T1加权脑MRI，持续4年，每次使用相同的方案。我们从2014年到2016年使用了MAGNETOM Sola 1.5 T (Siemens Healthineers AG)，从2016年到2021年使用了SIGNA Artist 1.5 T (GE Healthcare)。没有其他的扫描，比如放射外科治疗过程中的扫描，被用于研究目的。一名不参与治疗的技术人员替换了所有的书面图像信息，然后将MRI扫描上传到分配给研究的试验服务器。研究者无法比较单个患者的扫描结果。为了测量肿瘤体积，我们使用了iPlan Brainlab Elements (version 2.4.0, Brainlab AG)中的SmartBrush功能。盲法研究者在每张层面上手工勾画出肿瘤边缘，并掩盖非肿瘤增强结构，如颈静脉球。程序软件根据所选区域生成三维肿瘤模型，并以立方厘米为单位计算肿瘤体积。每次检查进行4次分割勾画（The segmental outlining ）;在轴位和冠状位序列上分别进行两次测量，并记录4次测量的平均值。此外，一名没有参与试验的神经影像学家将扫描作为临床常规的一部分进行检查。试验方案包含体积测定程序的详细描述。

临床评估

所有参与者都接受了盲法神经科顾问医师的现场访谈和颅神经检查(完整的检查表格见附录1)。参与者戴着覆盖在额头上的磨砂帽，以掩盖立体定向框架留下的任何疤痕。神经科医生要求参与者对前庭神经鞘瘤患者常见的8种症状(听力丧失、耳鸣、头晕、平衡问题、疲劳、头痛、面部疼痛、味觉变化)[(hearing loss, tinnitus, dizziness, balance problems, fatigue,headache, facial pain, changes in taste)]回答“是”或“否”。检查者用牙签测试针刺感觉，用棉球评估由三叉神经(第V颅神经)支配的面部区域的轻触感觉。将一束棉花轻轻涂抹在角膜上，用来评估角膜反射。通过检查面部运动来评估面神经(面神经)，并根据House-Brackmann量表(I级，面神经功能正常，VI级，完全瘫痪)对结果进行评分临床评估的其他信息在试验方案中提供(补充1)。

听觉前庭（Audiovestibular）测试

用声调测听法和言语测听法（ tonal and speech audiometry.）测量听力敏锐度（Hearing acuity ）。纯音平均值是500hz、1000hz、2000hz和4000hz的听力灵敏度平均值。单词识别评分是一个10步量表，报告了通过耳机给患者使用时正确重复单词的百分比。根据美国耳鼻喉头颈外科学会(AAO-HNS)的分类系统，这两项测试的结果提供了评分数据，A级和B级认为听力正常，C级和D级认为听力不正常。详细说明见议定书(补充1)。使用SMART EquiTest (NeuroCom)和NeuroCom感觉组织测试（ the SMART EquiTest (NeuroCom) and the NeuroCom Sensory Organization Test）进行动态姿势照相（ Dynamic posturography），该方案是一项6条件评估，提供了3种感觉系统(体感、视觉和前庭系统)对平衡表现的相互作用信息。该测试产生一个综合分数，即6种不同感官条件下平衡分数的加权平均值，范围从0到100；分数越高表明平衡性表现越好。不稳定性被定义为低于制造商提供的经年龄调整的标准值的综合得分。采用视频眼球震图检测前庭眼反射。冷热试验不对称百分比（Caloric asymmetry percentage）是用Jongkees公式计算的。冷热试验不对称超过25%为管性麻痹。听力-前庭测试的详细描述见试验方案(补充1)。

患者报告的（Patient-Reported）结果

参与者对宾州听神经瘤生活质量(PANQOL)量表做出反应，这是一种经过验证的前庭神经鞘瘤特异性生活质量评估量表，由26个问题组成，每个问题有5个回答选项这些反应产生PANQOL总分和焦虑、面部功能、一般健康、平衡、听力、能量和疼痛的7个领域得分。得分范围从0到100，分数越高表明生活质量越好。PANQOL总分的最小临床重要差异(MCID)为11分。关于患者报告结果的其他信息在试验方案中提供(补充1)。

主要结局和指标:

主要结局是4年试验结束时的肿瘤体积与基线的比值(V4:V0)。本试验有26项预设的次要结局，包括患者报告的症状、临床检查、听觉前庭检查和生活质量结局。安全性结局是补救性显微手术的风险和与放射相关并发症。

结局

主要终点是4年试验结束时肿瘤体积与基线的比值(V4:V0)。例如，对于个体，对应于肿瘤大小增加50%，V4:V0值为1.5。

第4年评估的次要结局是出现8个患者报告的症状(听力损失、耳鸣、头晕、平衡问题、疲劳、头痛、面部疼痛、味觉变化)，3个临床颅神经检查(角膜反射、面部感觉和面神经麻痹，根据House-Brackmann评分，等级I-VI)，听力学听力结果(纯音平均，0-100 dB;单词识别得分，0 - 100%;和AAO-HNS听力分类，等级a - d)，体位成像结果2个(综合平衡评分0-100，客观不稳定性定义为综合评分低于年龄调整正常值)，视频眼震成像结果2个(冷热试验不对称，0- 100%，管性瘫定义为冷热试验不对称>25%)，8个 PANQOL评分(总分0-100;MCID 11;7个领域得分，0-100)。5维5级(EQ-5D) EuroQol反应和健康经济结果数据是预先规定和获得的，但本文未报道。安全性指标为补救显微手术和与放射相关并发症的风险，包括脑积水、脑干坏死、放射诱发肿瘤和前庭神经鞘瘤的恶性转化。在事后分析中，比较了不同时间点的肿瘤体积和次要结局。此外，根据AAO-HNS分类，我们检查了在基线听力可用的参与者在试验结束时保留听力的可能性。

样本大小

功率计算采用双侧t检验，显著性水平为0.05，功率为80%我们使用前瞻性管理前庭神经鞘瘤数据库中的现有数据并进行功率分析。由于放射外科的目标是防止肿瘤生长，因此我们选择肿瘤体积变化(V4:V0)作为主要结局和功率分析的基础。主要结局没有确定MCID。V4:V0比值的均值估计差值为0.80，先期放射外科治疗组的估计标准差为0.99，等待扫描组的估计标准差为1.73。以1:1的比例分配，分析产生了100例患者的样本量，以证明肿瘤体积的差异。听力灵敏度作为潜在的主要结果进行检查。然而，估计600名患者的样本量需要证明听力结果的差异或相似被认为是不可行的。

结果:

在100例随机分组的患者中，98例完成了试验并被纳入主要分析(平均年龄，54岁;42%的女性)。在先期放射外科治疗组中，1名参与者(2%)在肿瘤生长后接受了再次放射外科治疗，2名(4%)需要补救性显微外科手术，45名(94%)没有其他治疗。在等待扫描组中，21例患者(42%)在肿瘤生长后接受了放射外科治疗，1例(2%)接受了补救性显微外科手术，28例(56%)未接受治疗。对于试验结束时肿瘤体积与基线的比值这一主要结局，在直接放射外科治疗组和等待扫描组中，V4:V0的几何平均值分别为0.87 (95% CI, 0.66 - 1.15)和1.51 (95% CI, 1.23 - 1.84)，表明直接放射外科治疗患者的肿瘤体积缩小幅度显著较大(等待扫描与直接放射外科治疗的比值，1.73;95% CI: 1.23 - 2.44;P = 0.002)。在26项次要结局中，25项无显著差异。未观察到与放射相关的并发症。

总的来说，142例新诊断(<6个月)前庭神经鞘瘤(桥小脑角<2厘米)的成年患者被筛选为合格；100名患者入组，随机分为先期放射外科治疗组(n = 50)和等待扫描组(n = 50;图1)，有两名患者，均被分配接受先期放射外科治疗，在随机化后立即拒绝干预，并正式退出试验。其余98名参与者完成了试验并被纳入分析。所有患者在基线时的人口学、影像学和临床特征在两组之间基本平衡(表1)。诊断时的几何平均肿瘤体积为381 mm3(中位数为350 mm3;算术平均值:637mm3;范围:29-2914毫米(3)。所有患者均无脑积水。基线时最常见的症状是听力损失(89%)和耳鸣(81%)。75%的患者为AAO-HNS听力A级，49%的患者动态体位不稳定，52%的患者为肿瘤侧椎管麻痹。在先期放射外科治疗组，3例患者(6%)在干预3年后因肿瘤持续生长需要额外治疗;1例(2%)接受了再次放射外科，2例(4%)接受了补救性显微手术(图1)。在等待扫描组中，21例(42%)患者在肿瘤生长后接受了放射外科:1年后14例，2年后6例，3年后2例。1例(2%)患者在未接受放射外科治疗3年后进行了显微手术。其余28例患者(56%)肿瘤未生长，未接受积极治疗。

主要结果

先期放射外科治疗组4年肿瘤体积与基线的比值(V4:V0)显著低于先期放射外科治疗组(几何平均值，0.87;95%CI,0.66-1.15;差,0.62 - -1.49;范围，0.02-5.53)比采用等待扫描方法的患者(几何平均值，1.51;95% ci, 1.23-1.84;差,0.96 - -2.57;范围0.12 - -6.79;图2和表2)。几何平均的等待扫描方法与先期放射外科治疗的比值为1.73 (95% CI, 1.23-2.44;P = 0.002)。个体患者的体积曲线，包括治疗时间，见附录2中的eFigure。

次要结果

在26个预先设定的次要结局中，只有临床检查时面部感觉的减少在试验结束时显示出显著差异(试验结束时，先期放射外科治疗组有6个，等待扫描组没有;作为背景，在基线时具有不对称面部感觉的人数分别为6和3)。其余25项次要指标无显著差异(表2)。根据纯音测听，两组在研究期间的听力敏锐度均有所下降(图3 B和C;4年时，先期放射外科治疗组的平均纯音平均值为60 dB，等待扫描组为61 dB;从基线到4年听力学纯音平均值的平均恶化，先期放射外科治疗组为18 dB，等待扫描组为20 dB(平均差- 2 dB;95% CI，−8db ~ 5db)。4年后，先期放射外科治疗组的平均单词识别分数为42个百分点，等待扫描组为47个百分点;先期放射外科治疗组单词识别评分平均降低35个百分点，等待扫描组平均降低29个百分点(平均差值为- 6;95% CI， - 19 - 7)。

关于前庭功能，两组的综合平衡评分均随着时间的推移有所增加(第4年，先期放射外科治疗组的平均评分为68分，等待扫描组的平均评分为72分)，从基线到第4年的平均变化为1分，先期放射外科治疗组的平均变化为5分(平均差值为- 4;95% CI，−10 ~ 2;图3和补充2中的表2)。冷热试验不对称随着时间的推移而增加(4年时，先期放射外科治疗组为48%，等待扫描组为48%)，两组从基线到第4年的平均绝对变化为15%(平均差值为0;95% CI，−12 - 12;图3E和附录2中的表3)。从基线到第4年，两组PANQOL总分均无显著变化。第4年，先期放射外科治疗组的得分为68分，等待扫描组的得分为71分;先期放射外科治疗组从基线到第4年的平均变化为- 4 (95% CI， - 7至0)，等待扫描组为- 1 (95% CI， - 5至2)(组间平均差异为- 2;95% CI，−7 ~ 3;图3F和附录2中的表2)。

安全性结果

试验期间未发生死亡或辐射相关并发症，包括脑积水、脑干坏死、辐射诱发肿瘤或恶性转化。两组的显微手术风险均较低，先期放射外科治疗组为4%，等待扫描组为2%。除1例患者出现一过性吞咽困难外，其余患者均未出现其他并发症。

事后分析（Post Hoc Analysis）

1年后的绝对体积无显著差异(几何平均值，514 mm³ vs 567 mm³;P =0.30;图3 a)。从2年后开始，与等待扫描组相比，接受先期放射外科治疗的患者在每个时间点的肿瘤体积缩小都较大。各组间各时间点肿瘤体积差异见附录3表3。4年的绝对肿瘤体积在术前放疗组的几何平均值为333 mm³，在等待扫描组的几何平均值为533 mm³。在术前放疗组，根据AAO-HNS听力分类系统，34例基线听力可用的患者中有18例(53%)在4年随访时听力不可用。在等待扫描组中，相应的数字为41例患者中的22例(54%)。我们提供了所有次要结果的描述性统计，包括纵向相关性，以便在补充2中的表4中计算未来的样本量。

讨论：

在这项随机临床试验中，与初始等待-扫描方法相比，初始先期放射外科的治疗方法在4年时缩小了显著较大地肿瘤体积。在26项次要结局(包括患者报告的症状、临床检查、听阈检查和生活质量结局)中，只有1项有显著差异。两组患者均表现出相似的单侧进行性听力下降。补救性治疗的发生率低，试验期间未发生死亡或与辐射相关的并发症。

虽然放射外科治疗前庭神经鞘瘤的目的是防止肿瘤生长，但据我们所知，目前还没有随机临床试验比较直接放射外科治疗和等待-扫描治疗的疗效。两项前瞻性非随机、非盲法研究发现，先期放射外科与较小的肿瘤大小相关。本试验的结果支持这些发现，并支持放射外科是治疗肿瘤生长的有效方法。然而，近几十年来，前庭神经鞘瘤的治疗已经发展到优先考虑功能结局而非影像学治愈。放射外科治疗和自然病程对颅神经障碍(尤其是听力)的影响是一个特别令人关注和有争议的领域，之前的两项研究在这方面存在冲突。Régis等得出结论，先期放射外科治疗与听力保留相关，而Breivik等发现先期放射外科治疗在症状和生活质量方面并无益处。最近的一项回顾性匹配比较发现，在接受放射外科治疗或单纯观察的患者中，听力损失无统计学显著差异。两项系统综述发现，在有有效听力的患者中，在放射外科治疗后2 - 5年内，听力保留率为60% ，这与在单独观察的最广泛患者系列中发现的听力结局相当。在这项随机试验中，不同治疗策略之间的听力减退结局无显著差异。然而，有效听力差异的95%CI较宽，这表明本研究的统计学功效不足以就听力损失风险提供确凿证据。

脑部MRI的广泛应用提高了与轻度症状相关的小型前庭神经鞘瘤的检出率，令人担心可能出现过度治疗.在本试验中，由于没有肿瘤生长的证据，等待-扫描组56%的患者在4年后仍未接受治疗。如果进一步的试验证实推迟放射外科手术不会恶化临床结局，从卫生经济学的角度来看，这些发现确实支持初始的等待-扫描方法。

对等待-扫描方法提出的一个主要担忧是失访患者的情况。虽然本研究中的大多数患者坚持随访，但这可能并不适用于所有国家。在法国的一项研究中，16%的患者在等待-扫描研究的第一年内失访。由于放射外科治疗明显降低了未来肿瘤生长的风险，因此在失访患者中，先期治疗可能降低了肿瘤失控生长的风险。

局限性

本研究有几个局限性。首先，由于放射外科的目标是防止肿瘤生长，因此选择肿瘤体积作为主要结局指标。然而，这是一个影像学参数，不一定是临床有效治疗的可靠替代指标。本试验的统计学功效不足以检测听力结局，因为我们认为无法达到证明这些差异所需的估计600例患者。因此，本试验中对有关临床听力结局的数据应谨慎解读。其次，我们纳入了肿瘤最大桥小脑角直径为2 cm的患者，因此我们的发现可能不适用于较大的肿瘤。第三，对于每年的随访，我们可能忽略了急性一过性不良事件。第四，部分病例在放射外科治疗后3年内出现可逆性肿瘤扩大的现象，即所谓的假性进展，可能会干扰主要结局。虽然计划在2024 - 2027年的时间框架内对本试验进行10年随访，但目前无法对4年试验期之后的结局得出结论。

结论和相关性:

在新诊断的中小型前庭神经鞘瘤患者中，相比采取等待-扫描措施，且在在肿瘤生长时治疗，先期放射外科治疗在4年时显示出显示出较大的肿瘤体积缩小。这些发现可能有助于为前庭神经鞘瘤患者的治疗决策提供信息，我们需要进一步研究远期临床结局。

试验注册:ClinicalTrials.gov标识符:NCT02249572。