脑医汇，由外而内，融“汇”贯通
今天带来的是浙江大学医学院附属第二医院苏立达主任医师在<脑心对话|神经重症多学科高峰论坛>分享的《静脉β阻滞剂在自发性脑出血的应用》内容，欢迎大家阅读。
01
ICH的概念及流行病学
• 自发性脑出血（Intracerebral Hemorrhage，ICH）是指非外伤引起的成人脑部大、小动脉、静脉和毛细血管自发性破裂所致脑实质内出血。是神经内外科最常见的致命性疾病之一。
ICH病因
慢性高血压导致小动脉破裂是主要原因，约占60%；
其他常见原因包括：
• 淀粉样脑血管；
• 抗血栓药导致的凝血功能障碍，使用拟交感神经药物，如可卡因；
• 血管异常如动静脉畸形或海绵状血管瘤；
不太常见原因包括：
• 脑血管炎；
• Moya-Moya综合征；
• 浆果状或真菌性动脉瘤破裂；继发性的，如动、静脉梗塞转化为出血；
脑出血部位
基底节区出血约50%-60%；丘脑出血约10%-15%；脑桥出血、小脑出血、脑叶出血各占约10%；脑室出血约3%-5%。
高血压脑出血（HICH）的诊疗流程
• 高血压脑出血（HICH）：具有明确高血压病史患者突然发生基底核区、丘脑、脑室、小脑及脑干等部位的脑实质出血，并排除外伤、血管结构异常性疾病、凝血功能障碍、血液性疾病、系统性疾病以及肿瘤性疾病引起的继发性脑出血。是自发性脑出血最常见类型。
• ICH的诊疗流程与HICH基本相同
ICH的综合治疗：血压管理是其中重要内容
一般支持治疗；血压管理；血糖和体温管理；病因治疗和并发症治疗；止血治疗；其他药物
指南推荐，ICH急性期控压目标140mmHg是安全的，并且需避免血压波动；围手术期收缩压降至120-140mmHg可能是安全的。
• 收缩压150-220mmHg患者，数小时内将血压降至130-140mmHg（Ⅱ级推荐，B级证据）；
• 收缩压>220mmHg患者，持续静脉输注药物控制血压，收缩压目标值160mmHg（Ⅱ级推荐，D级证据）；
• 避免血压波动，每5-15分钟监测1次（Ⅰ级推荐，C级证据）
• 收缩压在150-220mmHg且无急性降压治疗禁忌症的HICH患者，急性期将收缩压降至140mmHg是安全的（Ⅰ级推荐，A级证据），降至130mmHg以下会增加颅外缺血风险（Ⅲ级推荐，A级证据）；
• 收缩压再150-220mmHg且无急性降压治疗禁忌症的HICH患者，围手术期收缩压降至120-140mmHg可能是安全的（b级推荐，B级证据）
*HICH强调快速降压，维持降压。
Wang等探讨HICH后不同时段（第15-60分钟、第1小时至24小时、第2天至第7天）降压幅度与临床预后之间的关系，发现在随机化后上述不同时间段的降压幅度越高，则不良结局的发生率越低。
提示在接诊后第一小时内将收缩压降低至目标值（140mmHg）并维持7天，脑出血患者恢复最佳。
强调HICH急性期应静脉给药快速平稳降压，可选择乌拉地尔、拉贝洛尔，盐酸艾司洛尔、伊那普利等。
指南推荐高血压急症药物选择--静脉、迅速平稳、靶器官保护
根据药物特点：
起效时间--起效迅速
持续时间--持续时间短
不良反应--轻 易恢复
脏器组织灌注--不影响或改善
根据受累靶器官：
具有心 脑 肾等靶器官保护
原则上，选择短效的静脉降压药迅速降压，同时又要避免过度降压
艾司洛尔是指南推荐的高血压急症静脉用药。
推荐剂量：
• 围术期高血压：0.15-0.3mg/kg/min，IV
• 高血压急症：250-500μg/kg IV，继以50-300 μg/kg/min静滴
起效时间：1~2min
维持时间：10-20min
此外，艾司洛尔也是指南/共识推荐ICH常用降压药物。
艾司洛尔能快速起效，平稳、可控降压，不影响颅内压和脑灌注，靶器官损害小。
• 对冠状动脉无“窃血作用”，抑制交感兴奋，降心率血压，阻断儿茶酚胺对心肌细胞毒性。
• 不增加颅内压，不影响脑灌注，对脑血管无“窃血作用”。
• 红细胞酯酶代谢，对肝、肾功能几乎无影响。
因作用靶点不同，β-阻滞剂可与多种降压药物联用
β-阻滞剂+NO供体药物，如硝普钠、硝酸甘油
硝基扩张血管药，在血管平滑肌内代谢产生一氧化氮（NO），NO具有强大的舒张血管平滑肌的作用
β-阻滞剂+钙通道阻滞剂，如尼卡地平
通过抑制钙离子内流，从而抑制血管平滑肌收缩
β-阻滞剂+α1受体阻滞剂，如乌拉地尔
乌拉地尔作用于中枢5-羟色胺（5HT1A）受体，以及突触后α1受体，调整循环中枢的活性，并且抑制儿茶酚胺的缩血管作用
小结
• 自发性脑出血（ICH）是起病急骤、病死率高、复发率高的疾病；
• 血压管理是ICH内科治疗的重要环节；快速平稳降压、具有靶器官保护作用的药物是首选；
• 艾司洛尔是指南/共识推荐的ICH降压药物，快速起效、平稳降压、不影响颅内压和脑灌注、靶器官损害小；
• β阻滞剂可与多种降压药物联用；艾司洛尔可与乌拉地尔联合使用，可控性平稳性降压效果较好；
02
交感应激是包括脑卒中在内的多种疾病的共同通路
• 交感激活与高血压交互作用，加重高血压；
• 交感应激是脑卒中的重要通路。
短暂交感应激具有保护作用，但过度交感应激对机体有害。
儿茶酚胺水平升高引起心脏损伤，即脑心交互。
自发性脑出血64.5%~93%伴有心电图改变，且与出血部位有关。
平均心率增加与不良预后呈线性相关，平均心率每增加10 bpm，不良结局的概率就增加4.3%
• N=994；不良预后的评估：mRS评分4-6分；
• 不良功能结果的概率从平均心率60 bpm时的22%增加到平均心率120 bpm时的48%，导致平均心率每增加10 bpm，不良功能结果的概率增加4.3%（P=0.001）。
心率变异性与24小时血肿扩大正相关，心率变异性每增加1，血肿扩大的概率增加1.1%
• 血肿扩大定义：体积增加>33%或>6 mL，或在24小时内手术清除血肿，而不考虑术后血肿量。
• HR-ARV：心率-平均真实变异性，反应心率变异性的指标。
心率变异性每增加1，不良预后的概率就增加1.3%
• 在强化治疗组（int.），HR-ARV每增加1，不良功能的概率增加0.6%；而在标准治疗组（St），HR-ARV每增加1，不良功能的概率增加2.2%。
平均心率越高，ICH患者不良预后越高，全因死亡率增加
• 急性脑出血患者，n=413，根据平均心率（mean heart rate）三分位数，分别为: Tertile 1、2、3（平均心率Tertile 1<tertile 2<tertile="" 3<="" span="">）
• 主要指标：严重残疾或死亡的不良功能转归，定义为改良Rankin量表评分4-6
• 次要指标：改良Rankin量表评分的顺序变化和3个月全因死亡率
小结
关注脑出血患者的交感应激，以及由此导致的心脏损伤
• 交感应激是包括脑卒中在内多种疾病的共同通路；交感应激以肾上腺递质尤其是儿茶酚胺增加为主要特征；
• 很多自发性脑出血患者伴有儿茶酚胺增加，且与出血部位、血肿体积、不良结局相关；
• 儿茶酚胺增加导致心脏损伤，心肌标志物改变、心率增快、心率变异性增加，均会引起脑出血患者死亡率增加、导致不良预后；
03
β阻滞剂降低高血压脑出血患者的死亡率
纳入138例高血压脑出血患者，分为：
• 阿替洛尔组（atenolol，n=79）
• 非阿替洛尔组（noatenolol，n=59）
主要终点：1个月时的死亡
次要指标：第15天的全身炎症反应（SIRS）、肺炎（pneumonia）和3个月的功能结果。
β受体阻滞剂阻断儿茶酚胺与受体结合，从而阻断过量儿茶酚胺分泌的有害作用
• 肾上腺素或去甲肾上腺素等儿茶酚胺类激素由神经末梢释放，作用于心肌等靶细胞上的β受体；
• 而β受体阻滞剂与β受体结合，阻断受体与儿茶酚胺类激素效应，从而发挥药理作用；
• 在儿茶酚胺分泌过量时，可阻断过高儿茶酚胺的毒性作用
β阻滞剂通过抑制过度激活的交感神经活性、抑制心肌收缩力、减慢心率发挥降压作用
β-阻滞剂抗心律失常作用的指南共识
艾司洛尔是临床常用的静脉β-受体阻滞剂
艾司洛尔药代动力学特征
超短效：
• 红细胞酯酶代谢，清除半衰期9min
• 停止输注后药理作用10-30min内消失
起效快：
• 分布半衰期2min，静注后1分钟开始起效
• 给予负荷量500 μg/kg，5min内达稳态血药浓度
• 仅予静脉维持量，30min达稳态血药浓度
高选择性：
• 40-100倍高剂量时，β2受体抑制
• 治疗剂量内轻至中度COPD不引起气道阻力或痉挛
易控制：
• 通过调整维持剂量大小即可达到合理的心率控制目标
艾司洛尔 VS 胺碘酮：起效更快、心率控制更有效
• 研究结果：相比胺碘酮，艾司洛尔组心率降低更快更显著
• 安全性：两种药物治疗前后血压降低两组情况相似
总结
• ICH是发病急骤、高病死率、高复发率的疾病；降压治疗是其内科治疗的重要方案，而艾司洛尔是降压的推荐药物，起效快速、降压平稳、靶器官损害小；
• ICH患者中，交感应激是其重要通路；儿茶酚胺升高与血肿体积和不良预后有关，而脑心交互导致的血压升高、心率增快，心肌损伤，以及血压和心率变异性升高，会导致ICH患者不良预后和/或死亡率增加；
• β-阻滞剂是抗交感应激的重要药物，而艾司洛尔是其中常见的静脉制剂，能降低心率、血压，改善心肌损伤，从而改善ICH患者的预后；
讲者简介
苏立达 主任医师
浙江大学医学院附属第二医院
• 博士，主任医师，硕士生导师，浙大二院脑重症医学科，科室副主任
• 主持国家自然科学基金2项，省部级课题2项，厅局级课题3项，浙江大学交叉基金1项，作为主要成员参与国自然4项。发表SCI论文十余篇
• 美国神经重症协会 会员（membership of Neurocritical Care Society）
• 美国神经重症协会 ENLS（Emergency Neurological Life Support）课程高阶培训导师（train the trainer）
• 浙江省神经科学协会神经重症专业委员会 常委兼秘书长
• 浙江省医学会血栓与止血分会 青年委员
• 中国研究型医院学会危重医学专业委员会 青年委员
• 中国研究型医院学会神经科学专业委员会 委员
• 海峡两岸医药卫生交流协会心脏重症委员会 浙江省委员
• 国家自然科学基金项目评审专家
• 浙江省自然科学基金项目评审专家
声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、神内资讯、脑医咨询、Ai Brain 所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。
