Nature Metabolism：科学家揭示星形胶质细胞线粒体紊乱损害神经元，引起认知障碍 - 脑医汇 - 神外资讯

本文来源于公众号：神经周K

脂肪酸是细胞膜磷脂的组成部分，也可作为富含能量的甘油三酯储存在细胞内的脂滴中。将FAs储存在脂滴中可减少细胞质中游离的FAs，避免损伤线粒体膜完整性，此外，在营养耗竭后脂滴可将FAs作为备用能源输送到线粒体中供其消耗。神经元通常不会产生脂滴，并且其线粒体消耗FAs能力较低。星形胶质细胞可解决神经元这种代谢需求，可产生脂滴和多种抗氧化剂，使它们能够有效地控制氧化应激反应。

肉毒碱棕榈酰基转移酶1A(CPT1A)作为脂肪酸氧化过程中的一种限速酶，调控长链脂酰辅酶A进入线粒体中。乙酰辅酶a羧化酶(ACC1)催化乙酰辅酶a羧化为丙二酰辅酶a,为脂肪酸合成的限速步骤。

2023年7月17日西班牙萨拉曼卡大学Juan P. Bolaños研究团队在Nature Metabolism杂志上发表文章发现星形胶质细胞可氧化内源性脂肪酸的线粒体呼吸链处于低活跃状态，维持活性氧信号稳定，具有调控认知功能的作用。

离体细胞实验发现于神经元相比，星形胶质细胞CPT1A mRNA表达增加，ACC1 mRNA表达降低。此外，星形胶质细胞利用更多的脂肪酸作为线粒体呼吸底物，表明星形胶质细胞线粒体具有脂肪酸氧化作用的优势。

通过构建转基因工具小鼠特异性敲除星形胶质细胞CPT1A后，星形胶质细胞将棕榈酸转化为二氧化碳、生酮的能力减弱，葡萄糖代谢能力减弱、乳酸生成速度减少，ATP相关的氧呼吸能力增强。

图1:敲除星形胶质细胞CPT1A后线粒体代谢障碍

上述研究结果表明星形胶质细胞中氧化内源性脂肪酸的线粒体呼吸链处于低活跃状态，为进一步探究其分子机制，研究人员发现敲除CPT1A可促进线粒体呼吸超合物表达，线粒体呼吸链复合物活性也增强，这进一步降低过氧化氢水平。在敲低呼吸链复合物关键亚基NDUFS1表达后可减弱CPT1A敲除小鼠线粒体呼吸作用，增强ROS水平。

研究人员将神经元与CPT1A敲除小鼠的星形胶质细胞神经元共培养，结果发现神经元抗氧化谷胱甘肽水平降低，线粒体氧化应激反应增加、膜电位紊乱，并引起细胞凋亡。进一步的实验发现星形胶质细胞基础和ATP相关氧消耗速率增加，过氧化氢和线粒体ROS水平显著降低，而临近神经元线粒体基础和ATP相关氧消耗速率降低，过氧化氢和线粒体ROS水平显著增加，表明星形胶质细胞CPT1A缺失导致邻近神经元的线粒体代谢功能障碍。

图2：敲除星形胶质细胞CPT1A损害临近神经元代谢功能

星形胶质细胞CPT1A缺失引起神经元的线粒体代谢功能障碍后是否引起行为障碍？在新事物识别实验中，星形胶质细胞CPT1A敲除小鼠识别新、旧物体的能力减弱，在巴恩斯迷宫实验中这些敲除小鼠存在空间记忆能力障碍，表明星形胶质细胞CPT1A缺失可引起认知功能障碍。

图3：敲除星形胶质细胞CPT1A损害认知功能

本文发现敲除星形胶质细胞线粒体脂肪酸氧化酶CPT1A，诱发临近神经元线粒体代谢功能障碍，进而引起认知障碍。

【参考文献】

https://doi.org/10.1038/s42255-023-00835-6

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