【指南共识】《CACA技术指南-神经保护》连载五：药物治疗相关神经损伤

脑医汇-神外资讯特别邀请——《神经保护》的主编万经海教授和中国医学科学院肿瘤医院的王晓东教授、北京电力医院的李忠东教授，对指南中的“肿瘤性神经损伤防治”、“放疗神经损伤防治”、“控瘤药物治疗神经损伤防治”这三大关键要点做了精彩解读（附解读视频），欢迎各位同道交流、学习~！我们将以连载形式分期呈现给大家，敬请期待~！

主编
万经海王晓光

副主编 （按姓氏拼音排序）
曹依群牟永告陶荣杰吴安华

编委（按姓氏拼音排序）
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戴晓芳邓国军初君盛戴晓芳邓国军邓万凯

丁新民董　方董凤菊顾英豪郭海涛郭建忠

韩国强洪新雨华　磊黄　琴黄垂学黄忻涛

季　晶蒋　磊金　勋阚志生李　鹏李　强

李　艺李东海李国文李国元李建峰李少一

李世辉李守巍李文辉李臻琰李忠东梁　静

梁　鹏刘　博刘　颉刘　群刘　艳刘凤强

刘桂红刘秋华刘晓民刘艳辉刘雨桃吕中华

马　辉马　力马　莉莫立根欧　丹蒲　军

邱晓光赛　克宋少军孙才兴孙国柱谭　可

唐　涛唐纯海佟　静万大海汪　洋王　蒿

王　林王成伟王春辉王嘉炜王若峥王知非

尉辉杰吴赞艺夏　亮夏海成肖　瑾肖顺武

杨　宏杨　堃杨海峰杨怡萍杨治花姚凯华

岳君秋曾　辉曾而明曾江正张　慧张　烨

张向阳张学斌赵　兵赵静霞钟春龙周　杰

周开甲

编委会秘书
王嘉炜

执笔（按姓氏拼音排序）
陈莲珍何　洁惠　珂李忠东孟肖利钱海鹏

孙　强田　申万经海王嘉炜王根柱肖　瑾

苑　青张　烨赵　兵

神经保护

ZHINAN

第一章概述

第二章肿瘤合并神经疾病

第三章肿瘤相关神经性疾病

第四章放疗相关神经损伤

第五章药物治疗相关神经损伤

第六章肿瘤相关精神心理损伤的慰灵治疗

讲题：神经保护指南：控瘤药物治疗神经损伤防治

讲者：李忠东

第五章药物治疗相关神经损伤

一

化疗相关神经损伤

（一）前言

化疗致神经损伤包括中枢神经系统（CNS）损伤和周围神经系统（PNS）损伤。神经系统损伤发生与化疗药物、累积剂量、给药方式和患者的潜在危险因素如酗酒、肾功能不全、甲状腺功能减退、维生素缺乏、感染（如HIV）以及自身免疫性疾病等有关。化疗诱发神经系统损伤的发生率在逐渐增加，严重影响患者生活质量，甚至于患者无法完成化疗。

（二）损伤机制

「 1.CNS损伤机制 」

血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）阻止了许多大分子和亲水物质进入CNS，可保护CNS免受全身化疗相关的毒性损伤。在CNS某些区域BBB缺失，化疗药物能直接到达引发恶心和呕吐。腰椎穿刺或脑室内给药避开BBB、放化疗破坏BBB等增加CNS中药物浓度，也增强神经毒性。具体损伤机制有：减少胶质再生、产生大量炎细胞因子和发生慢性神经炎症、损害神经细胞的DNA及遗传背景因素等等。

「 2.PNS损伤机制 」

化疗诱导的周围神经损伤（CIPN）更常见，具剂量依赖性和累积性，有时在停止治疗后毒性作用仍持续很长时间。损伤机制复杂，有抑制快速轴突运输、损伤轴突者如长春花生物碱和紫杉烷类；有影响神经血液供应、导致沃勒氏变性者如沙利度胺；有引起可逆短暂后束脱髓鞘者如顺铂；有破坏电压门控钠通道、导致急性可逆性神经病变者如奥沙利铂。初级感觉神经元的背根神经节因缺乏血脑屏障更易受到化疗药物直接损伤。

（三）临床表现

不同化疗药物、不同给药方式引起的CNS损伤不同；不同损害部位产生的临床症状不同。在脑部，症状可表现为急性意识混乱、视觉改变、幻听、嗜睡、癫痫和小脑症状和慢性的白质脑病、“化疗脑（CRCI）”；在脊髓，表现为鞘内化疗后的横贯性脊髓炎或无菌性脑脊膜炎。CIPN是临床最常见的神经系统损伤，总发病率约为38%。常见症状依次为手脚麻木（30%）、脚和脚趾感觉减退（19%）、手或手指麻木（15%），以及脚趾或脚灼痛或闪痛（13%）。主要特征为对称性的“手套/袜子”分布，以感觉神经系统损伤为主且具剂量依赖性，以及滑行（coasting）现象即有些化疗药物即使停用，症状不缓解甚至加重（表1）。

表1 化疗诱导的神经损伤临床表现

a鞘内给药时；PN，周围神经病变。

（四）诊断流程

「 1.化疗神经损伤诊断 」

化疗诱导中枢神经病变应采用排除性诊断。在早期和程度较轻时，影像学、脑电图或脑脊液等检查缺乏特异性表现，也缺乏明确定位体征，需与肿瘤转移、感染、代谢紊乱、副肿瘤综合征等情况相鉴别，需要自我认知测试、神经心理测验，必要时需神经专科医师和多学科会诊。鉴于临床常见化疗药物引起的CIPN以感觉神经病变为主，应首先进行感觉神经病变判断，再进行其他周围神经病变判断。化疗药物神经系统病变一般诊断流程图（图1）。

「 2.神经损伤常见评估工具 」

CIPN基于患者临床评估工具有EORTC QLQ-CIPN20、EORTC QLQ-CIPN30、FACT/GOG-NTX等；基于医师的评估工具有美国国立肿瘤研究所常见不良事件评价标准（NCI-CTCAE 5.0）和神经病变总体评分（TNS）、炎性神经病的病因和治疗（INCAT）、免疫状态量化评分体系（MISS）以及定量感觉检查（QST）等。

图1. 化疗药物神经损伤一般诊断流程图

（五）治疗

「 1.CNS损伤的治疗 」

（1）药物治疗：

① 糖皮质激素：广泛应用于化疗诱导的无菌性脑膜炎、癫痫发作、急性小脑综合征、肌病以及脊髓病等。如甲泼尼龙大剂量冲击治疗0.5～1g/d。小剂量地塞米松（4mg、bid）可用于预防化疗引起的头痛。

② 抗癫痫药物：苯妥英钠，可单独和联合其他抗癫痫药物对化疗引起的癫痫进行预防和治疗，也可用苯二氮卓类药物和第2代抗癫痫药物左乙拉西坦进行预防。

③ 其他药物：依达拉奉、阿司匹林、布洛芬、巴比妥类、尼莫地平、门冬氨酸钾镁、维生素B1、川芎嗪等有效性在实验室研究中得证实，被认为可能有一定帮助，但目前临床循证依据较少。

（2）非药物治疗：

① 传统运动疗法：如瑜伽、太极以及高强度训练，被认为可以改善与肿瘤相关的认知问题。计算机相关辅助技术应用于认知的康复训练：通过数据预处理技术和特征提取技术对海量数据的内在模式、统计域特征进行挖掘和提取，并通过数据库对数据进行管理和操作，来指导患者进行科学康复训练，提升生活质量。

② 认知行为疗法：认知行为疗法是鼓励患者进行放松训练、角色扮演、小组活动，并负性自我评价，使他们能够通过学习来适应环境，以避免警觉影响生活质量，被认为对“化疗脑”有一定的改善作用。其中，记忆和注意力适应训练是一种简单的认知行为疗法，通过帮助肿瘤患者学习并适应当前环境，以减少认知问题。

③ 其他如食物疗法：适当摄入水果和蔬菜不但提供基础营养，还可减少氧化应激来保护神经元免受化疗所致的炎症性损伤。

「 2.PNS病变的治疗 」

（1）全身药物治疗方案

① 度洛西汀：为5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂剂，循证医学显示其可作为一线药物用于CIPN疼痛的治疗。

② 普瑞巴林、加巴喷丁：RCT试验显示其可优选用于CIPN疼痛的治疗。

③ 阿片类药物如羟考酮：可作为备选方案用于CIPN疼痛的治疗。

（2）药物局部治疗

① 辣椒素贴片：辣椒素占8%，有效成分含量为179mg，敷在身体疼痛部位，最多持续60分钟，最多同时敷4片，可每90天重复一次。使用前用利多卡因乳膏或口服止痛药进行预处理。

② 利多卡因5%贴剂：700mg/片，10×14cm，贴在干燥、完整、无刺激疼痛的皮肤部位，12小时一次，每24小时最多可贴3次。

③ 其他外用制剂：局部应用1%薄荷醇凝胶，每日2次，可缓解CIPN疼痛。

（3）非药物治疗

针灸疗法和运动疗法等。

二

控瘤抗体相关神经损伤

（一）前言

传统靶点的抗体主要靶向瘤细胞或其微环境发挥作用，如抗表皮生长因子受体（EGFR）、抗人表皮生长因子2受体（HER2）以及抗血管内皮生长因子（VEGF）抗体等。抗体偶联药物（ADC）是抗体与高细胞毒性的“弹头”偶联而成，与特异性靶细胞结合后被内化，“弹头”释放到靶细胞中发挥作用，如靶向CD30的本妥昔单抗与具有微管毒性的单甲基澳瑞他汀E偶联而成的维布妥昔单抗。双特异性抗体是同时靶向肿瘤抗原和效应细胞活性受体的抗体，如靶向CD19和CD3受体的贝林妥欧单抗。ICIs是针对免疫检查点分子的抗体，如靶向程序性死亡受体1（PD-1）、程序性死亡受体配体1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）抗体等。

控瘤抗体在临床中广泛使用，神经损伤发生率逐渐增多，临床诊治困难。

（二）临床表现

「 1.表现类型」

控瘤抗体诱发的神经系统损伤多较为严重，CNS和PNS均可累及。CNS损伤相对少见，主要有脑血管事件、可逆性后部脑病综合征、进行性多灶性白质脑病、无菌性脑膜炎、垂体炎、脑炎和横贯性脊髓炎等，具体见表2；PNS损伤主要包括无神经损伤神经性疼痛、周围神经病、格林-巴利综合征、肌炎和重症肌无力等，具体见表3。控瘤抗体可诱发其他病变，如低镁血症、尿潴留、眼部神经病等。

「 2.检查」

控瘤抗体诱发神经系统损伤的早期诊断/鉴别诊断较为困难，需仔细询问病史，尤其是既往药物治疗史，初步判断神经系统损伤类型；完善神经专科检查、实验室检查、脑脊液分析、电生理检查和影像学检查等。累及PNS者重点进行肌电图-神经传导功能检查，肌肉MRI适用于格林-巴利综合征或肌炎者，必要时病理活检；颅神经病和累及CNS的患者重点进行脑和/或脊髓MRI、脑脊液分析及脑电图检查等；任何类型神经系统损伤均需进行自身免疫性抗体检测；怀疑垂体炎者需内分泌功能检测。

「 3.治疗前评估」

（1）诊断与鉴别诊断

一旦怀疑有神经系统损伤，应立即暂停控瘤抗体治疗，完善相关检查，明确诊断与鉴别诊断，详见表2，3。

（2）损伤程度评估

表1. 神经系统损伤程度评估标准

所有≥3级的神经系统损伤必须住院评估。肌炎、重症肌无力和格林-巴利综合征患者必须反复进行呼吸指标评估。

（三）治疗

「 1.靶向药物相关神经损伤的治疗 」

贝伐珠单抗引起脑卒中者立即停药并按一般脑卒中处理。GD2单抗引起的神经性疼痛须将输液时间从5小时延长到10小时；输注速度降至0.875mg/m2/h；给药前、给药期间和给药结束后2小时内静注阿片类药物止痛或加巴喷丁、非阿片类镇痛剂和阿片类药物的三联疗法止痛；严重疼痛（≥3）者须永久停用。ADC引起2～3级周围神经病暂停治疗，直至症状改善至≤1级，然后重新从低剂量开始治疗；若剂量降低后仍发生2～3级周围神经病、发生4级周围神经病患者停止治疗。

「 2.ICIs损伤的治疗 」

1级：暂停ICIs治疗，评估获益/风险后再继续，在病毒PCR检测阴性结果之前，静注阿昔洛韦；

2～4级：停用ICIs并住院治疗，静注甲泼尼龙1～2mg/kg/d，根据症状改善情况逐渐减少类固醇剂量；如出现严重或进展症状或寡克隆带，考虑脉冲静注甲泼尼龙1g/d，持续3～5天，并静注免疫球蛋白0.4g/kg/d连续5天或血浆置换；4～6周后再逐渐减少剂量；如自身免疫性脑病或副肿瘤抗体阳性或糖皮质激素治疗7～14天后无改善，考虑托珠单抗或利妥昔单抗治疗。

「 3.注意事项 」

当高度怀疑神经系统损伤时，必须迅速使用糖皮质激素。如出现严重神经系统损伤，推荐大剂量静注糖皮质激素。但并非所有病人仅采用激素治疗。例如肌炎、重症肌无力和急性多发性神经根神经病（格林-巴利综合征样）除糖皮质激素外，还应考虑静注免疫球蛋白或血浆置换治疗。如果4～6周后无改善，考虑口服免疫抑制剂治疗，如霉酚酸、硫唑嘌呤、氨甲蝶呤等。此外，当肌炎或重症肌无力与心肌炎相关时，应考虑更积极免疫抑制剂治疗，因心肌炎致死率更高。CNS损伤如脑炎或脊髓炎以及周围神经病伴副肿瘤抗体阳性（如Hu或Ma2抗体）患者，预后差。除糖皮质激素外，还需考虑环磷酰胺、英夫利西单抗或利妥昔单抗等。

神经系统损伤得到治疗后，是否继续控瘤抗体治疗须据具体情况而定。肿瘤复发风险高且神经系统损伤轻微者可再次接受控瘤抗体治疗；神经系统损伤导致严重残疾者则不能再接受控瘤抗体治疗。

表2 控瘤抗体诱发CNS损伤的临床表现、诊断与鉴别诊断

缩略词：EGFR，表皮生长因子受体；ICIs，免疫检查点抑制剂；PD-1，程序性死亡受体1；PD-L1，程序性死亡受体配体1；CTLA-4，细胞毒性T淋巴细胞抗原-4；GD2，二唾液酸神经节苷脂。

表3 控瘤抗体诱发PNS损伤的临床表现、诊断与鉴别诊断

缩略词：ICIs，免疫检查点抑制剂；ADC，抗体偶连药物，包括维布妥昔单抗、维泊妥组单抗、维恩妥人单抗、恩美曲妥珠单抗等；GD2，二唾液酸神经节苷脂；MMAE，单甲基澳瑞他汀E。

三

干细胞移植相关神经损伤

（一）前言

造血干细胞移植（HSCT）是化疗和/或放疗后输注造血干细胞从而治疗血液和非血液系统肿瘤的治疗方式。病人先接受大剂量放疗或/和化疗预处理，清除体内瘤细胞和活性骨髓（清髓），抑制其免疫系统；然后接受自体或异体造血干细胞移植，重建正常造血及免疫系统。异体造血干细胞移植后需接受免疫抑制治疗，预防移植物抗宿主病（GVHD）效应。

HSCT神经系统损伤发生率为2.8%-56%。其发生与预处理方案神经毒性、治疗期间免疫力低下、全血细胞减少症、感染、营养代谢障碍和GVHD及免疫移植治疗密切相关。

（二）预处理相关损伤

全身放疗（TBI）广泛用于预处理方案，当TBI剂量超过12Gy时很容易出现神经系统损伤，如头痛、疲劳及延迟性神经认知功能障碍。大剂量化疗也会引起中枢神经损伤，如白消安诱发癫痫、阿糖胞苷引起小脑功能障碍、环磷酰胺引起脑与周围神经病变及后发可逆性脑病综合症（PRES）、小剂量氟达拉滨引起头痛、嗜睡、意识模糊和感觉异常、大剂量引起迟发性进行性脑病伴癫痫发作、皮质盲、瘫痪和昏迷等。此外，阿仑珠单抗增加进行性多灶性白质脑病（PML）风险。这些损伤目前尚无特异治疗或预防措施，因此严密监测症状和体征，及时停药并予对症、支持性治疗。

（三）中毒代谢性脑病

约5%患者移植前或移植后早期发生代谢性脑病。肝肾功能衰竭、电解质紊乱、内分泌紊乱、感染和药物毒性是其可能的诱因。术后长期全肠外营养和维生素B1缺乏导致韦尼克脑病，而血浆渗透压改变和低钠血症的快速纠正会导致中央神经髓鞘溶解症。早诊早治能明显改善代谢性脑病的预后。

（四）脑血管相关性病变

HSCT患者可因血小板减少发生颅内出血，发生率从1.5%到32.2%不等，其中颅内出血死亡风险明显增加。移植患者治疗过程中药物神经毒性、感染等均可诱发缺血性脑卒中、免疫功能低下、脑血栓形成，引起脑血管病变。及时发现和纠正HSCT治疗中血小板减少、凝血功能异常能一定程度上预防脑血管相关性病变。

（五）CNS感染

HSCT患者因免疫功能低下、中性粒细胞减少、粘膜屏障受损及移植后免疫抑制剂治疗等因素容易发生CNS感染，发生率为2.0%-4.9%。最常见是真菌感染，其次是病毒、寄生虫和细菌感染。一旦出现CNS感染症状，需积极进行神经影像学检查、脑脊液分析和血感染指标检测，明确诊断，并在收集血液和脑脊液样本送检后立即开始经验性治疗应，随后根据病原学证据进行调整。

（六）免疫抑制剂相关CNS损伤

钙调磷酸酶抑制剂环孢素和他克莫司经常被用来预防和治疗慢性GVHD，可引起起震颤（30%）和主观感觉障碍（11%）和PRES，在使用过程中需控制血压，预防癫痫发作，必要时减少药物剂量。在PRES得到控制后若出现GVHD可重新加用或更换其他的免疫抑制药物。

四

激素治疗相关神经损伤

（一）前言

用于肿瘤治疗的激素主要是糖皮质激素。它具有多方面控瘤作用，是血液系统恶性肿瘤治疗方案的一部分，可用于减轻脑瘤、脊髓瘤相关水肿，还可以治疗肿瘤放化疗、靶向、免疫治疗神经系统相关并发症。常见副作用有血糖升高、诱发或加重感染、消化道溃疡等。

（二）神经系统损伤

「 1.精神障碍 」

精神障碍发生率从13%到62%不等，常见有易怒、失眠、焦虑、震颤和运动亢进。严重精神症状平均发生率为5.7%，包括抑郁（41%）、躁狂（28%）、抑郁合并躁狂（8%）、精神病（14%）和谵妄（10%）。上述症状可在治疗期间任何时候发生，但大多发生在治疗早期。根据精神症状严重程度，需请神经科或精神科医生干预。如病情允许，类固醇应减量使用。

「 2.认知障碍 」

大剂量、长时间使用激素可能抑制神经发生，使认知功能相关脑区萎缩，海马体积明显缩小，患者常表现为陈述性或言语性记忆缺陷，也可发生急性记忆障碍，与类固醇用量有关。急性记忆障碍在停药后可完全逆转；长期使用激素停药后脑萎缩能否恢复情况尚不清楚。

「 3.类固醇肌病 」

类固醇肌病发生率从6%-60%不等，主要表现为四肢近端无痛性肌无力，具剂量依赖性。在肌电图可显示受累肌肉短暂运动低振幅和多相活动电位。使用最低有效剂量和物理疗法一定程度上可以预防。停药后大多数患者症状能在几周到几月内好转，但少数可能永久存在肌无力后遗症。

「 4.硬膜外脂肪增多症 」

长期激素治疗可致硬膜外脂肪异常堆积，压迫脊髓或马尾神经，出现背痛、神经根病、麻痹或神经源性跛行。MRI能清楚显示脂肪堆积范围和脊髓受压情况。硬膜外脂肪增多症的治疗包括逐渐降低皮质类固醇使用剂量，必要时考虑椎板减压术。

（三）防治

应该使用糖皮质激素的最低有效剂量且治疗时间应尽可能短。脑瘤合并脑水肿类固醇标准初始剂量每天16毫克（4毫克/6小时），无颅内压升高临床表现和体征者，每天4mg地塞米松与每天16mg地塞米松效果相同。如脑转移患者后续不能放疗和/或手术，应谨慎长期使用激素替代控瘤治疗。在需控制顽固性脑水肿时可使用贝伐珠单抗。

突然减量皮质类固醇可致类固醇戒断综合征，最常见表现是抑郁、焦虑和疲劳，其次是头痛、低烧、不适、恶心、双侧髋关节和膝盖关节疼痛、肌痛和其他继发于下丘脑-垂体-肾上腺轴受抑制的症状。通常类固醇剂量应逐渐减少。激素使用不超过2周者可在72小时内完全停药，治疗时间较长者须在4至12周内逐渐减量停药。

敬请期待，下期更精彩~

下期预告：

第六章 肿瘤相关精神心理损伤的慰灵治疗

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