【大家说】栏目，关注脑疾病转化医学前沿，综合研究成果概述、研究作者自述和国内权威专家解读。本期栏目，我们特别邀请到来自复旦大学附属华山医院的张荣教授，为我们解读并分享最新发表在The Lancet Oncology的有关质子治疗用于儿童颅咽管瘤的单臂II期临床试验结果。
一、研究概述
颅咽管瘤是一种儿童常见的颅内肿瘤，成人也可见有发病，呈双峰分布。颅咽管瘤在病理上呈良性，但其生物学特性也可具有高度侵袭性，而且容易复发，导致治疗复杂，其相关的下丘脑后遗症问题也严重得多。目前，颅咽管瘤的常规治疗是尽可能的在安全、保证功能的前提下进行根治性手术。神经外科医生会根据肿瘤的生长方式，采用内镜下经鼻蝶入路或开颅行肿瘤切除，但对于术中发现因肿瘤与主要动脉、颅神经、或下丘脑等结构粘连严重的情况时，医生只能倾向于选择局部残留而后联合放疗。
由于颅咽管瘤位于大脑的中央区域，因此在放疗时难以避免周围健康脑组织免受辐射。传统的放疗被称为“光子治疗”，其已将颅咽管瘤的5年存活率提高至90%，但是患者有可能出现放疗相关远期神经认知功能障碍。
然而，放射治疗的最佳方式尚未明确确定。过去，放射治疗通常使用光子放疗，特别是最近的调强放射治疗（IMRT）实现了与目标体积更好的一致性。这种放射治疗在抑制肿瘤生长和预防临床复发方面相对有效，并且具有可接受的不良副作用发生率，主要包括垂体功能减退和继发性肿瘤。垂体功能减退症的治疗在儿童和成人中都是相对简单的，可以使用生长激素治疗。然而，接受到照射的大脑区域很宽，可能会造成损害，尤其是在儿童中可能会导致神经认知缺陷。因此，临床专家尝试对CyberKnife或Gamma Knife等不同放射外科技术进行了不同程度的探索，这些放射治疗手段可以增加输送到肿瘤的辐射剂量，同时最大限度地减少输送到周围组织的剂量。
质子治疗是一种新型的放射治疗手段，质子束具有的独特的物理特性，能够针对性地停留在肿瘤内。这种方法有助于在患者体内实现优越的靶区剂量分布，同时减少对靶区附近结构的照射，使得避免正常脑组织损伤，有可能减少放疗相关的认知障碍。因此，质子治疗已被用于各种儿科肿瘤，以确保规定辐射剂量的目标覆盖范围，同时最大限度地减少可避免的组织损伤。因此，探索这种新型治疗方法在儿童颅咽管瘤中的应用似乎是合适的。
2023年4月18日发表在The Lancet Oncology（IF：51.1/Q1 TOP）上的一项将质子治疗用于儿童颅咽管瘤的单臂II期临床试验结果，证实了更具针对性的质子治疗在患者存活率方面与光子治疗的结果相似，但质子治疗的确有效改善了患者的神经认知预后。
Thomas E Merchant及其同事对94名儿童（<21岁；中位年龄9岁，IQR 6-13）进行了一项为期5年的研究，并与在他们的机构接受光子放疗的101名患者进行了回顾性比较。从结果上看，他们发现在肿瘤影像学改变、血管病变、神经或视觉损伤以及内分泌功能障碍方面，质子治疗与传统光子治疗获得了相似的结果，但他们发现质子治疗与传统放疗相比，神经认知功能障碍显著减少。
该研究纳入未曾接受过放疗或囊内治疗的颅咽管瘤患者，其中男性45名（48%）。受试者接受了被动散射质子束治疗，剂量为54Gy（相对生物效应），临床靶区体积（CTV）边界0.5cm。受试者在接受质子治疗前的手术治疗视个体情况而定，具体包括未手术、钻孔/开颅置入导管和Ommaya囊的单一手术、内镜下切除、经蝶窦切除、开颅或多种手术类型结合。治疗完成后，研究者对受试者进行了临床和神经影像评估，以便了解肿瘤的进展情况，并获得有关坏死、血管病变、永久性神经功能障碍、视力丧失和内分泌疾病的证据。受试者在基线及其后的5年间，每年都进行了神经认知测试，中位随访时间为7.62年（IQR 6.48-8.54）。
结果显示，受试者3年PFS为96.8%（95% CI 90.4-99.0；p=0.89），即94名患者中有3名出现进展。受试者5年PFS为93.6%，而作为对照的光子治疗队列的5年PFS为90.0%，两组之间无统计学差异。5年随访时，94名患者中有2名（2%）出现坏死，4名（4%）出现严重血管病变，3名（3%）出现永久性神经症状；在54名基线状态下视力正常的患者中，4名（7%）患者的视力从正常降至异常水平；最常见的3-4级不良事件是头痛（6/94 [6%]）、癫痫（5/94 [5%]）和血管功能障碍（6/94 [6%]）。截至数据截止日，无死亡事件发生。
与既往队列相比，质子治疗没有改善儿童和青少年颅咽管瘤患者的生存结果，两组的严重并发症发生率也是相似的，但质子治疗对认知结果的改善效果却优于光子治疗。具体而言，在研究的5年中，光子治疗组患者的智商（IQ）分数平均每年比质子治疗组患者多下降1.09分。同样，光子治疗组患者的适应性行为评定量表（由父母填写的自我护理技能报告）分数每年比质子治疗组患者多下降1.48分。并且，研究结束时，质子组患者的认知缺陷情况继续保持稳定。
+ + + + + + + + + + +
文章来源
Merchant TE, Hoehn ME, Khan RB, Sabin ND, Klimo P, Boop FA, Wu S, Li Y, Burghen EA, Jurbergs N, Sandler ES, Aldana PR, Indelicato DJ, Conklin HM. Proton therapy and limited surgery for paediatric and adolescent patients with craniopharyngioma (RT2CR): a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023 May;24(5):523-534. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00146-8. Epub 2023 Apr 18. PMID: 37084748.
二、作者自述
另一位研究作者、St. Jude儿童研究医院外科的Frederick Boop博士接着表示，“这是首次比较儿童颅咽管瘤质子治疗和3D适形光子治疗的前瞻性纵向研究，试验的结果可能会为儿童颅咽管瘤治疗设定一个新的‘金标准’。”
Merchant博士进一步解释说，“颅咽管瘤的独特之处在于其位于大脑的中央区域，与中枢血供、视神经和视交叉、下丘脑-垂体轴和其他与认知预后相关的关键区域有着密切的关联。质子治疗非常有针对性，与光子治疗相比能让正常脑组织的辐射暴露更少，两种疗法的区别就源于此。”
Boop博士补充道，“我们在理论上早就认识到了[质子治疗]的优势，但现在我们已经获得了证据，表明质子治疗的认知副作用比光子治疗更少。”
同样是研究作者的St. Jude儿童研究医院心理学和生物行为科学系Heather Conklin博士接着说，“在确保高存活率的同时，质子治疗可改善智力和适应性功能，这对于确诊颅咽管瘤的患者及其家属来说是一个巨大的胜利。随着接受治疗的脑肿瘤患儿的存活率不断提高，我们也必须要优化他们在接受治疗后的生活质量。”
“如果这些研究结果能够说服护理人员，并让他们相较于根治性手术更愿意推荐质子治疗，或是建议患者转至质子治疗而非光子放疗的话，这些研究结果就有可能改变实践。”Merchant博士最后总结道，"这项试验对于儿童放射肿瘤学领域而言非常重要，因为其实现了一个目标，就是证明质子治疗比光子治疗更有优势。多年来，我们一直盼望着这些研究结果。”
三、张荣教授的权威解读
1
儿童颅咽管瘤（craniopharyngioma，CP）为良性病变，安全保证神经功能下的肿瘤全切除是治疗的首选。目前由于显微镜和神经内镜等手术设备的发展、显微手术器械的更新、以及对颅咽管瘤生长方式的进一步认识和手术技巧的不断提高，颅咽管瘤的全切除率不断上升。但是不可否认的是由于其生长方式、组织学类型、毗邻结构等特点，完全切除（gross total resection，GTR）并避免下丘脑-垂体功能损伤始终是神经外科领域的难题。实际上并非所有患者均能实现100% GTR，且在不同的医学中心中CP术后复发率可达20%-50%。
2
放射治疗（radiotherapy，RT）在术中证实因粘连严重而残留的肿瘤治疗中扮演重要角色，尤其对于与周边组织炎性粘连严重的造釉细胞型颅咽管瘤可能是最后唯一有效的治疗手段。但传统放疗往往会造成对患者造成多种不良影响，包括内分泌缺陷、视力障碍、代谢并发症、认知和心理社会缺陷，会严重损害患者的生存质量。儿童脑白质处于快速发育阶段，放射性白质纤维束受损可显著影响远期预后，年龄越小，认知及适应性功能障碍发生率越高。
3
对于BRAF基因阳性改变的乳头型颅咽管瘤，靶向治疗是一项治疗选项。
1
对于颅咽管瘤，适形放疗（CRT）可以更好地覆盖肿瘤，同时保留周围组织，从而降低不良反应的风险。目前的适形放疗技术包括分割三维适形放疗、调强放射治疗（IMRT）、大分割立体定向放疗（FSRT）和最新的质子放疗（PBT）。质子治疗剂量分布优于常规放疗，可以减少对视神经、视交叉、垂体、脑干、下丘脑、海马、颞叶等正常结构的整体照射剂量。作为儿童颅咽管瘤患者放射治疗的新选择，质子治疗近年来备受关注，很多研究者开始探索质子治疗在这些儿童肿瘤患者中的作用。
2
既往研究显示，接受适形放疗的儿童颅咽管瘤患者发生注意力缺陷的风险远高于低级别胶质瘤或室管膜瘤患者。Merchant教授团队的研究显示，正常脑组织接受的照射剂量可影响儿童的IQ得分等认知功能。Merchant教授团队于2008年发表的研究为儿童颅咽管瘤患者分别制定了扫描束质子治疗计划及适形光子放疗计划。剂量分布结果显示，质子治疗相较于光子放疗可缩小患者脑部的低剂量（0~20 Gy）及中剂量区（20~40 Gy），尤其可显著缩小小脑幕下区脑组织的低剂量区体积。模型预测结果显示，接受质子治疗的儿童患者相较于光子放疗患者其WIAT拼写得分及IQ得分降低得更缓慢，表明质子治疗对儿童患者认知功能的影响更小。2011年，美国圣裘德儿童研究医院（St. Jude Children's Research Hospital）启动了一项使用被动散射（第一代）质子治疗的前瞻性研究。截至2016年初，共有94名0-21岁儿童及成人患者入组。自质子治疗开始，患者在第1年每3个月随访一次，第2-5年每6个月进行一次随访。研究显示，接受质子治疗的患者，其学业成绩得分（阅读和数学）没有显著下降，而接受光子治疗的患者则显著降低。
1
本文是一项圣裘德儿童研究医院及佛罗里达大学医学院联合进行的单臂2期研究，Thomas E Merchant及其同事对2011-2016年间94名儿童患者（<21岁；中位年龄9岁，IQR 6-13）进行了一项为期5年的随访和观察。他们通过成像和内分泌、眼科及神经认知评估来探索质子治疗的急性和晚期效果，并与在他们的机构接受光子放疗的101名患者进行了回顾性比较。从结果上看，他们发现在肿瘤影像学改变、血管病变、神经或视觉损伤以及内分泌功能障碍方面，质子治疗与传统光子治疗获得了相似的结果，同时，结果表明，质子治疗与传统放疗相比，神经认知功能障碍显著减少。
2
本项研究中的患者，仍然使用了被动散射技术，目前质子治疗已经开始广泛使用更加具有适形性的笔形束扫描技术，具有更优越的剂量分布，对周围危及器官（OAR）的影像也更小。
3
在这项研究中，用于比较的对照组基于既往的病例曾接受的诊疗方案及其组合可能与今天的诊疗标准或水平不一致。作为历史对照队列，按照当前的治疗指南，可能没有采用最佳的治疗方案，导致治疗结果对比性存在偏差。
4
质子治疗是一项极其昂贵和复杂的技术，成本远高于传统光子治疗。目前还没有广泛使用，我们需要考虑质子治疗的建设和投资成本，特别是对于资金不足的经济体内的建设成本，以及质子治疗在其他儿童肿瘤的可用性。另外质子治疗对于患者家庭目前尚是沉重的负担。
专家介绍
张荣 教授
复旦大学附属华山医院
医学博士，复旦大学附属华山医院神经外科教授，小儿神经外科组长，国家神经疾病医学中心小儿神经外科联盟主席
国际小儿神经外科协会（ISPN）委员
中国医药教育协会小儿神经外科（互联网）副主任委员
上海市医学会小儿外科学会委员
上海市抗癌协会儿童肿瘤专业委员会副主任委员
曾任中华医学会神经外科学会小儿神经外科学组副组长
上海医学会神经外科学会小儿神经外科学组副组长，中国医师协会小儿神经外科专家委员会委员，中国医师协会胶质瘤委员会生殖细胞肿瘤组副组长，中国医师协会胶质瘤专业委员会小儿组委员
长期从事神经外科临床工作，擅长小儿神经系统肿瘤和先天性畸形的诊断和治疗
声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、神内资讯、脑医咨询、AiBrain 所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。
