本文来源于公众号：神经影像石大夫

本文为 天津医科大学总医院放射科、天津市功能影像学重点实验室  zhangjing（张敬）  教授作为通讯作者 2021 年发表于 Neurosci Bull. 的工作，题为“Selective Aberrant Functional–Structural Coupling of Multiscale Brain Networks in Subcortical Vascular Mild Cognitive Impairment ”。DOI：10.1007/s12264-020-00580-w。

Abstract

皮质下血管性轻度认知障碍（svMCI）是血管性痴呆的常见前驱期。尽管越来越多的证据表明几个单脑网络指标存在异常，但很少有研究探讨svMCI中功能和结构连接网络之间的一致性。在这里，我们在30名svMCI患者和30名正常对照中构建了这样的网络，使用静息态fMRI构建功能连接，并使用扩散张量成像构建结构连接。然后将功能网络划分为拓扑模块，对应于几个定义明确的功能域。最终在多尺度网络层面（全脑和模块层面）对功能网络和结构网络之间的耦合进行了估计和比较。我们在全脑功能-结构耦合方面没有发现显著的组间差异；然而，在svMCI组中，背侧注意模块内的功能-结构耦合显著增加，腹侧注意模块的功能-结构耦合减少。此外，svMCI患者表现出视觉、感觉运动和背侧注意模块的模块内连接强度降低，以及功能网络中几个模块之间的模块间连接强度降低，主要包括视觉、感觉运动、背侧注意、腹侧注意和额顶控制模块。svMCI患者模块水平功能-结构耦合的改变与认知表现之间没有显著相关性。这些发现首次表明，svMCI反映在多尺度脑网络中的选择性异常拓扑组织中，并可能提高我们对svMCI潜在病理生理机制的理解。

Keywords: Resting-state fMRI;  Diffusion tensor imaging;  Functional-structural coupling; Modular architecture; Subcortical vascular mild cognitive impairment

血管性认知障碍（VCI）是指由脑血管疾病引起的各种程度的认知障碍，包括从轻度认知能力下降到广泛性痴呆的一系列认知缺陷。VCI有三种亚型：VCI无痴呆、血管性痴呆（VaD）和混合性痴呆（通常是阿尔茨海默病伴血管性痴呆）。VaD是痴呆症的第二常见病因，仅次于阿尔茨海默病。VCI无痴呆，也称为血管性轻度认知障碍（vMCI），被认为是正常老化和血管性痴呆之间的潜在过渡状态。皮质下vMCI（svMCI）的特征是MRI上多发腔隙性梗死和皮质下结构中广泛的白质高信号。最近，svMCI引起了人们的关注，因为它作为皮质下VaD的前驱期具有潜在的可逆性。因此，表征svMCI的功能和结构异常可能为延迟从svMCI向VaD的转变提供有价值的信息。尽管在过去的十年里对svMCI进行了一些研究，但其神经病理学机制仍知之甚少。

图论是一种广泛应用的评估数据关系的方法，经常用于测量大脑成像数据中的结构和功能连接。基于图的网络分析可以解释大脑中的神经活动，并从网络和信息处理的角度揭示潜在的生理或疾病过程。事实上，最近神经科学研究表明，VCI患者的脑网络拓扑结构发生了变化，尤其是在svMCI患者中。例如，皮质下VCI，其最常见的亚型之一，已被证明在功能网络中表现出广泛的全局效率和聚类系数的降低，以及特征路径长度的增加。此外，聚类系数和全局效率与皮质下VCI的认知表现密切相关。此外，在一项针对21名svMCI患者和26名健康对照的研究中，Yi等人发现，患者组的全局功能网络拓扑结构被破坏，顶叶下小叶和顶叶上小叶的模块性、路径长度和模块间连接显著增加。此外，模块间连接的增加与患者较差的认知表现有关。除了异常的功能网络特性外，VCI患者还表现出结构网络参数的改变。具体而言，Jang等人报告称，与晚发性皮质下VCI患者相比，早发性患者表现出更严重的结构网络破坏，如额叶区域平均节点强度下降和额叶-执行功能障碍。此外，最近的研究表明，这种改变并不局限于VCI中的全球网络架构。例如，Sang及其同事报告称，随着皮质下缺血性VCI患者功能网络中认知障碍的恶化，局部和全局效率逐渐降低。然而，这些研究主要集中在单个网络的属性上。svMCI中人类功能和结构网络之间的相互作用尚未得到充分研究。人脑已被建模为功能和结构域的大规模集成复杂网络。人们越来越认识到，结构连接对网络中的功能连接施加了解剖学约束，反过来，功能连接通过大脑可塑性对结构连接产生影响。绘制功能和结构连接图将扩大我们对功能-结构（F–S）关系如何成为人类认知和行为基础的理解。因此，在网络层面探索F–S关联可能会对svMCI的潜在机制提供更深入的见解。

F–S耦联是一种新兴的将功能与结构网络联系起来的综合测量方法，它被认为是比任何单一模态指数更敏感的检测大脑活动细微变化的模态。近年来，有人认为，大规模网络可能在F–S关联的建立中发挥关键作用。具体而言，在几种神经精神疾病中，如精神分裂症、特发性全身性癫痫和心因性非癫痫发作，揭示了大规模网络中F–S耦合的破坏。由于人脑是一个复杂的网络，通过特定的连接模式在功能上同时分离和整合，因此仅研究大规模（全脑）F–S耦联可能是不够的。最近，还报道了区域性的F–S耦联减少，例如在额叶-纹状体、额叶-颞叶和额叶-丘脑区域、海马体和尾状核。这些研究有助于加深我们对特定功能分离域中F–S关系的理解。

功能分离涉及在模块内的脑区之间进行的神经元处理。人脑网络的模块化结构在拓扑上由一组互连的节点组成，其特征是它们内部的局部集成用于特异的功能。尽管功能耦联模块的数量和分布各不相同，但它们有助于平衡功能分离和整合，同时节省布线长度、高效的模块内信息处理、快速的模块间信息交换以及对网络节点或连边故障的高弹性。人类功能脑网络包含定义明确的模块化组织，对应于许多众所周知的功能，如躯体感觉/运动、听觉、注意、视觉、皮层下和默认模式系统。人们认为，svMCI患者在执行、语言、视觉空间和记忆功能方面表现出认知障碍；因此，在功能模块水平上对F–S耦联变化的进一步研究可能会提高我们对这种疾病的神经病理学基础的认识。

在先前工作的基础上，我们研究了多尺度网络上svMCI中的F–S耦联是如何变化的：首先，我们测试了全脑F–S耦联是否显示出任何变化；其次，我们研究了与功能域重叠的模块化组织是否表现出异常的F–S耦联，如果是，疾病相关的改变是否与认知障碍相关。基于整个大脑和特定功能认知障域的功能和结构连接网络的广泛拓扑破坏结果，我们假设在svMCI中，F–S耦联在多尺度网络层面（整个大脑和模块层面）受到影响。目前的发现可能为svMCI的早期识别和预防从svMCI向痴呆的转变提供重要的见解。

本研究共包括64名参与者：33名svMCI患者和31名性别、年龄和教育程度匹配的正常对照（NC）。所有患者和NCs均接受蒙特利尔认知评估（MoCA），以评估其认知功能。

所有患者均符合纳入标准：（1）年龄在50至75岁之间；（2）其照顾者报告的主观认知能力下降；（3）认知障碍，MoCA评分＜26；（4）临床缺血性脑卒中病史，MRI显示解剖上相应的皮质下梗死直径＜1.5 cm；（5）中风发病时间≥3个月；（6）认知能力下降不足以满足DSM-V痴呆症诊断标准；（7） Hachinski 缺血性评分≥7；以及（8）接受MRI和神经心理检查的意愿。排除标准如下：（1）卒中前已有认知障碍；（2）由于头部创伤或其他精神障碍造成的认知障碍；（3）急性期脑血管病；（4）酗酒或吸毒；（5）MRI的严重禁忌症。

MRI data were obtained using a 3T Siemens Prisma MR scanner equipped with a 64-channel head coil at Tianjin Medical University General Hospital. Foam padding and earplugs were used to minimize head movement and scanner noise. During the scan, all participants were instructed to remain motionless, keep their eyes closed, and think of nothing. Sagittal high-resolution three-dimensional T1-weighted images were collected using a magnetization-prepared rapid gradient-echo sequence: repetition time (TR)/echo time (TE) = 2000/2.26 ms; inversion time = 900 ms; field of view (FOV) = 256 × 256 mm²; matrix size = 256 × 256; flip angle = 8°; slice thickness = 1 mm; voxel size = 1 × 1 × 1 mm³, and 192 sagittal slices without interslice gaps. Resting-state functional images were obtained using a single-shot echo-planar-imaging (SS-EPI) sequence: TR/TE = 750/30 ms; FOV = 222 × 222 mm²; matrix size = 74 × 74; flip angle = 54°; slice thickness = 3 mm; voxel size = 3 × 3 × 3 mm³; 48 transverse slices; and 640 volumes. Diffusion tensor images were also acquired using an SS-EPI sequence: TR/TE = 2500/70 ms; FOV = 256 × 256 mm²; flip angle = 90°; slice thickness = 2 mm; matrix size = 128 × 128; voxel size = 2 × 2 × 2 mm³; 68 transverse slices; 64 noncollinear directions (b = 1000 s/mm²), and 1 b0 (b = 0 s/mm²) images. To increase the signal-to-noise ratio, the entire sequence was repeated twice using posterior-to-anterior and anterior-to-posterior phase-encoding directions.

Fig. 1Flowchart of data analysis. A Schaefer-300 parcellation for both structural and functional connectivity network construction. B Whole-brain deterministic fiber tracking in native diffusion space. C Computation of the individual structural connectivity matrices. D Pearson correlations of the mean time series in each region. E Computation of the individual functional connectivity matrices. F Whole brain. G Seven functional modular structures defined by Yeo et al., H Whole-brain F–S coupling analysis within the whole brain. I Module-level F–S coupling within the modular structures. F–S coupling, functional-structural coupling.

为了检验F–S耦联的模块水平影响并评估组间差异，我们使用了Yeo等人给出的标准7网络划分定义了功能模块，并将Schaefer-300模板中的每个节点分配给7个模块中的一个：视觉、感觉运动、背侧注意、腹侧注意、边缘和额顶控制模块，以及默认模式网络（Figs 2 and S1）。Schaefer-300模板中的脑区标签和相应模块如Table S1所示。

Fig. 2 Brain regions belonging to each module in the left and right hemispheres. The concentric gray and orange histograms represent the mean intramodular functional connectivity strength of each region within each module in the svMCI and NC groups, respectively. DMN,default mode network; DOR, dorsal attention module; FPC, frontoparietal control module; LIM, limbic module; LH, left hemisphere;NC, normal control; RH, right hemisphere; SOM, somatomotor module; svMCI, subcortical vascular mild cognitive impairment; VEN, ventral attention module; VIS, visual module.

比较各组参与者特征，包括性别、年龄、受教育年限和认知表现（MoCA分数）。分类变量采用χ²检验，连续变量采用独立样本t检验。非参数置换检验用于评估全脑和模块F–S耦联以及模块内和模块间连接强度的组间差异。首先，对于给定的测量，计算各组之间的实际平均差异。其次，在每组参与者人数不变的情况下，将所有参与者随机重新分配到每组，重复测量计算，并计算各组之间的置换平均差。重复置换过程10000次，我们计算出给定测度的置换平均差高于实际平均差的置换次数。第三，在除以置换总数之后，获得P值。使用错误发现率（FDR）方法校正了多次比较。此外，我们还探讨了F–S耦联的改变是否与认知功能下降有关。为此，以性别、年龄和受教育年限为混杂变量进行了多元线性回归。

四名参与者（三名患者和一名健康对照）因运动过大而被排除，定义为大于±2 mm 的平移运动或±2°的旋转运动。Table 1 显示了svMCI患者和NC的人口统计学和临床特征。结果显示，两组在年龄（P=0.740）、性别（P=0.301）或受教育年限（P=0.431）方面没有任何显著差异。然而，svMCI组的MoCA评分明显低于NC组（P＜0.001）。

Table 1 Demographics and clinical characteristics of the participants.

在非零结构连接的约束下，在参与者的整个大脑网络中，对功能连接及其结构连接对应连接进行了相关性分析。全脑功能连接与结构连接值呈正相关，与先前的研究一致。在患者组中，整个大脑都保留了F–S耦联。具体而言，全脑F–S耦联的强度在各组之间没有显著差异（NC与svMCI:0.1043±0.0485（范围，0.0144–0.1977）vs 0.1118±0.0505（范围，0.0026–0.2008），P=0.5894，FDR校正，10000次置换）（Fig.3）。类似地，当应用30%的稀疏度阈值时，全脑F–S耦联没有显著差异（NC与svMCI:0.0819±0.0517（范围，0.0143–0.1892）vs 0.0962±0.0484（范围，0.0076–0.1689），P=0.2771，FDR校正，10000次置换）（Fig.S2）。

每个区域的平均模块内功能连接强度如Fig.2所示。与NC相比，svMCI患者在功能连接网络的视觉（P=0.0245，FDR校正，10000次置换）、感觉运动（P=0.0347，FDR校正，10000次置换）和背侧注意（P=0.0464，FDR校正，10000次置换）模块内连接强度降低（Fig.4A）。此外，统计分析显示，svMCI患者在功能连接网络中的8对模块中表现出模块间功能连接强度的降低（see Table S2 for details）。相反，在组之间没有发现结构连接网络的模内和模间连接强度的显著差异（Fig.4B）。

Fig. 4 Intramodular connectivity strength in the functional and structural connectivity networks. A Decreased intramodular connectivity strengths within the visual (P = 0.0245, FDR corrected), somatomotor (P = 0.0347, FDR corrected), and dorsal attention (P = 0.0464, FDR corrected) modules in the functional connectivity network in svMCI. B Intramodular connectivity strengths in the structural connectivity network does not significantly differ between groups. Violin plots show the distribution of intramodular connectivity strength and its probability density. For the box plot inside violin plots, the top of the rectangle indicates the third quartile, the horizontal line near the middle of the rectangle indicates the median, and the bottom of the rectangle indicates the first quartile of intramodular connectivity strength. Its maximum and minimum values are marked by the two endpoints of the vertical line. *FDR corrected P＜0.05, CS, connectivity strength; FCN, functional connectivity network; FDR, false discovery rate; NC, normal control; SCN, structural connectivity network; svMCI, subcortical vascular mild cognitive impairment.

这是第一项从整个大脑和模块水平的F–S连接的关联角度研究svMCI的研究。主要有三个发现：（1）F–S耦合在全脑水平上得以保留，这表明svMCI患者大脑中存在完整的宏观网络组织；（2）在模块水平上，svMCI患者的背侧注意模块中的F–S耦合显著增加，而腹侧注意模块的F–S耦合显著降低；和（3）svMCI患者在视觉、感觉运动和背侧注意模块中表现出模块内连接强度降低，以及功能连接网络的几个模块之间的模块间连接强度降低。全脑F–S耦合的保留和两个注意系统中不一致的F–S耦合变化反映了svMCI患者复杂网络的分离和整合紊乱，为更好地理解svMCI的病理生理机制提供了途径。

在本研究中，我们研究了svMCI患者整个和模块化脑网络中的多尺度F–S关系。与先前在大规模脑网络中的F–S耦联研究一致，患者和NC在全脑功能和结构网络相关矩阵之间显示出明显的正相关。全脑F–S耦联没有显示出显著组间差异，这表明svMCI患者的大脑整合中存在整体完整的F–S关联。在本项工作中，在svMCI患者中发现了模块水平F–S耦联的改变：特别是，腹侧注意模块中的F–S耦联减少，背侧注意模块的F–S耦联增加，这表明两个模块内的功能和结构连接网络之间的一致性发生了变化。腹侧注意模块参与对显著感觉刺激的注意力重定向，而背侧注意模块负责内源性注意力定向过程。先前的工作表明，VCI患者的腹侧注意模块受损。我们的研究结果也与之前的一项研究基本一致，该研究表明，vMCI患者在背侧注意模块（额下回和前顶下小叶）的关键结构内表现出更大的激活，而VaD患者在这些区域表现出更低的脑激活。这一发现表明，svMCI患者背部注意模块中F–S耦联的增加可能是代偿性的。如上所述，svMCI患者的全脑F–S耦联得以保留。因此，我们得出结论，模块依赖的F–S耦联可能在捕捉svMCI中神经活动的轻微变化方面具有优先权。此外，视觉、感觉运动和背侧注意模块的模块内连接强度显著降低，功能网络中几个模块之间的模块间连接强度降低，主要连接视觉、感觉运动、背侧注意、腹侧注意和额顶控制模块。复杂的模块内和模块间功能失连接以及保留的结构连接可能是模块水平F–S耦联异常的原因。

在本研究中，svMCI组的模块水平F–S耦联与认知表现没有显著相关性。这一结果有几个潜在的原因：（1）无论认知障碍的严重程度如何，患者模块水平F–S耦联的变化都可能是特征性的，持续干扰大脑功能和结构；（2）定义诊断的模块水平F–S耦联可能不是导致认知能力下降更严重表现的异常指标；以及（3）相对较小的样本量可能产生用于检测显著相关性的检验的低统计效能。

Conclusions

总之，我们的多尺度F–S关系研究结果表明，svMCI中存在选择性异常F–S耦联。具体而言，F–S耦联在整个大脑水平上得以保留，但在腹侧注意模块内减少，在背侧注意模块中增加。此外，发现视觉、感觉运动和背侧注意模块的模块内连接强度降低，主要连接视觉、感觉运动、背侧注意、腹侧注意和额顶控制模块的功能网络中几个模块之间的模块间连接强度降低。总之，这些发现可能为更好地理解svMCI的病理生理机制提供有价值的见解。