《Neurosurgery》 2023 年7月25日在线发表美国波士顿Harvard Medical School的Varun M Bhave  , Nayan Lamba  , Michael C Tjong ,等撰写的《多发性脑转移患者术后立体定向放射治疗降低死亡率和减少放射性坏死。Reduced Mortality and Radiation Necrosis After Surgery With Postoperative Stereotactic Radiation in Patients With Multiple Brain Metastases》（doi: 10.1227/neu.0000000000002626.）。

背景与目的:

虽然立体定向放射治疗(stereotactic radiation therapy, SRT)已取代全脑放射治疗(total brain radiation therapy, WBRT)用于治疗多发性脑转移瘤，但仍未明确手术在这些患者中的作用。尚无随机试验对手术切除联合术后立体定向放射外科(SRS)或立体定向放射治疗(SRT)与单独SRS/SRT作比较。既往关于多发脑转移患者手术治疗的研究通常受到以下因素的限制:样本量小、缺乏合适的比较组，或者关注的是在靶向治疗和免疫治疗出现最新进展之前接受治疗的患者（a focus on patients treated before recent advances in targeted therapy and immunotherapy.）。我们比较了手术切除和术后SRS/SRT与单纯SRS/SRT治疗多发性脑转移瘤患者的预后。

脑转移在晚期实体瘤患者中很常见，是致死致残亡率的重要来源。虽然脑转移患者的预后总体上正在改善，但多发性脑转移患者的预后仍然较差。这些患者的治疗方案包括有颅内疗效的全身性治疗和脑部定向治疗（ brain-directed therapies），如全脑放射治疗(WBRT)、立体定向放射治疗和手术切除。

虽然WBRT在历史上是多发性转移患者的主要选择，但该方法与患者的预后相关，尽管已努力减轻这些不良反应，但仍有显著的短期和长期神经毒性。随机试验发现，在有有限数目的(≤4个)脑转移瘤的患者中，立体定向放射外科(SRS)与神经认知改善相关，并且达到了与WBRT6-12相似的总生存期。进一步的研究研究了与单独SRS治疗多转移性颅内疾病相关的结局，观察性和随机试验的数据表明，与WBRT相比，单独SRS具有神经认知获益，并且对于有限数目脑转移，SRS的总生存期与前者相当。

虽然随机试验和回顾性研究也确定了手术在单发或单发脑转移瘤中的作用，但几乎没有证据支持多发脑转移瘤患者接受手术后的生存获益。在临床实践中，手术通常只用于有已控制的颅外病变(ECD)和转移灶巨大或导致类固醇难治性神经系统症状的患者。尽管如此，确定可从手术中获益的多发脑转移患者越来越重要。

随着全身性疗法的进步，大脑已成为治疗失效的主要部位，围绕如何积极治疗颅内转移的临床决策也在不断发展。在颅内肿瘤负荷显著的情况下，手术切除仍有可能有效地持久控制一个或多个转移灶，尤其是考虑到单独使用SRS治疗较大肿瘤存在局限性。虽然分割立体定向放疗(SRT)是一些体积较大的转移瘤的非手术替代方案，但与手术相比，单独SRT的结局仍有争议。

在这项研究中，我们在一个规模可观的同期队列中回顾性比较了接受手术和术后SRS/SRT治疗的多发性脑转移瘤患者与仅接受SRS/SRT治疗的患者。我们的研究纳入了迄今为止报道的接受手术治疗的最大的多发性脑转移瘤患者群体。

方法:

734例初诊多发脑转移瘤患者纳入研究(手术+ SRS/SRT, n = 228;单独SRS/SRT, n = 506)。前期接受过全脑放疗的患者被排除。我们构建了总生存期和其他颅内结局的Cox比例风险模型。

从2011—2022年，我们在布列根妇女医院(Brigham and Women’s Hospital) / Dana-Farber癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)回顾性确定了新诊断出≥2个脑转移六的患者。所有患者均有多发颅内肿瘤，影像学检查与颅外实体恶性肿瘤转移一致。既往均未接受过全身、放射治疗或神经外科治疗的脑转移瘤。Karnofsky一般表现状态(KPS)<70的患者被排除。

对于体积较大的、单发的或孤立的、引起症状性占位效应、连续影像显示进行性生长、和/或预期导致对类固醇依赖的肿瘤，一般考虑手术治疗。

对于完整病灶，立体定向放疗的计划靶体积外扩为0 - 1 mm，对于术后空洞，立体定向放疗的计划靶体积外扩为0 ~ 2 mm。SRT一般为25 Gy，分5次治疗，未切除肿瘤或肿瘤切除后放疗30 Gy，分5次治疗。邻近或累及脑干和视路的肿瘤一般采用SRT治疗，剂量为25 - 28 Gy，分5次。SRS的剂量一般为20 Gy分1次给量，16 - 18 Gy用于体积较大的肿瘤，肿瘤的最大直径通常为2.0 -2.5 cm。所有患者均未接受过无立体定向放疗的直接WBRT或手术。

颅内治疗后的结局包括全因死亡率、神经系统死亡、局部失效、放射性坏死，以及新发脑转移、经典柔脑膜疾病或脑转移诊断时未出现的癫痫发作。局部失效的定义为在初次切除或放疗后使用挽救性治疗，以治疗与进展性肿瘤一致的颅内病变。

放射性坏死定义为治疗病灶由于放射效应而出现的增强。当无法获得术后病理学资料时，由聚焦中枢神经系统的放射肿瘤科医师采用其他文献中经过验证的方法，通过放射影像学检查将肿瘤进展与放射性坏死区分开来。

神经源性死亡定义为脑内明显的影像学肿瘤进展和相应的神经系统症状，导致死亡而无全身疾病进展或危及生命的全身症状。

结果:

校正潜在混杂因素后，与单纯SRS/SRT相比，手术联合术后SRS/SRT与全因死亡率降低相关[风险比(HR): 0.67, 95% CI (0.50 ~ 0.89)， P = 5.56 × 10-3]。基数匹配后，在部分患者中再次验证了手术切除与总生存期的相关性(HR: 0.64, 95% CI [0.46 - 0.88]， P = 6.68 × 10-3)。与其他类型肿瘤(尤其是非小细胞肺癌)患者相比，黑色素瘤患者从手术切除中获益显著较少。与根治性SRS/SRT相比，瘤腔SRS/SRT可显著降低症状性放射性坏死(HR: 0.22, 95% CI [0.08- 0.59]， P = 2.70 × 10-3)和放射学放射性坏死(HR: 0.23, 95% CI [0.09- 0.57]， P = 1.43 × 10-3)的发生风险。

讨论：

在一个由新诊断的多发脑转移瘤和良好体能状态患者组成的大型当代队列中，与单纯SRS/SRT相比，手术切除联合术后SRS/SRT与延长生存期相关。对多发脑转移瘤患者可采取手术治疗，以改善患者生活质量。在我们的队列中，手术通常被认为可以缓解由占位效应或潜在的类固醇依赖引起的神经症状。然而，我们的结果也提示，直接手术可能带来生存获益。鉴于目前尚无将手术联合术后SRS/SRT与单独SRS/SRT进行比较的随机试验，鉴于脑定向放射治疗以及颅外和颅内疾病的全身性治疗取得了进展，我们的工作为重新评估手术的文献提供了补充。

许多研究比较了手术和术后SRS/SRT与单纯SRS/SRT治疗患者的结局。然而，这些回顾性队列包括很少或没有多发脑转移患者。关于多发脑转移患者手术治疗的其他报道往往因缺乏非手术对照组而受到限制。一些研究还专门关注在靶向治疗和免疫治疗取得进展之前接受治疗的单一肿瘤类型或患者。在异质性但匹配良好的队列子集中。

我们观察到手术与全因死亡率降低之间存在关联，并且缺乏许多预后相关协变量对效应的影响。这些结果提示，与手术相关的生存获益超出了多发性脑转移患者的小亚组。在局部控制或神经系统死亡方面，我们未观察到显著效果。然而，对局部失效的评估可能受到混杂因素的限制，这些混杂因素影响了复发时手术切除和局部挽救治疗转移灶的选择。

与其他肿瘤患者相比，黑色素瘤患者从手术中获益较少，而NSCLC转移患者的手术与全因死亡率和颅内进展导致的神经系统死亡的降低最为相关。虽然黑色素瘤脑转移患者的结局一直较差，但靶向治疗和免疫治疗的进展改善了预后。在有大肿块或大肿块的黑色素瘤患者中，对于有症状的脑转移，手术可减少对类固醇的依赖，并使免疫治疗更有效。尽管有这些进展，但我们的结果反映了一个事实，即发生脑转移的黑色素瘤患者因对全身性治疗的应答不同而表现出一系列结局。总体而言，在黑色素瘤患者中，平衡以脑定向的干预措施与全身性治疗的风险和获益尤其具有挑战性。

尽管多发性脑转移患者有可能接受手术治疗，但切除手术也有一些风险。除开颅手术相关并发症外，手术还可导致全身治疗启动延迟和肿瘤细胞在硬脑膜种植。

另一个考虑因素是直接切除是否会改变放射性坏死的风险，而放射性坏死是SRS/ SRT后的一种可能严重的远期并发症。虽然诊断标准和报道的放射性坏死发生率差异很大，但一些研究观察到空洞和明确的SRS/SRT之间，影像学或病理学定义的放射性坏死发生率相当。这些结果可能反映了一种权衡，采用SRS/SRT治疗时，通常较低的辐射剂量但较大的治疗体积与切除的瘤腔(而不是完整的肿瘤)之间的差异。

我们观察到，与预先进行SRS/SRT相比，术后瘤腔SRS/SRT与症状性放射性坏死和影像学放射性坏死减少相关，这与我们之前在单发脑转移患者中的结果一致。我们的研究结果提示，在评估手术切除的潜在益处时，应考虑放射性坏死风险，尤其是在长期预后较好的患者中。

虽然我们的结果提供了与瘤腔和前期SRS/SRT相关的放射坏死率的见解，但我们的队列在几个方面不同于其他研究。在我们的研究队列中，通常选择瘤腔SRT而非瘤腔SRS，特别是对于体积较大的转移灶，并且与一些常见的瘤腔SRT方案相比，有效剂量通常较低。然而，标准SRS/SRT剂量被用于治疗完整转移灶，在我们的队列中，瘤腔SRS/SRT后的局部失败率优于既往研究。

考虑到在计划的手术切除之前研究了立体定向放疗，或者重新评估了特定患者的手术需求，我们关于放射性坏死的研究结果尤其有意义。与瘤腔SRS/SRT相比，术前SRS/SRT可减少放射性坏死，因为其照射体积更小，且不需要边缘外扩。虽然在本研究中，与瘤腔SRS/SRT相比，完整转移灶SRS/SRT与较高的放射性坏死率相关，但SRS/SRT后切除照射过的肿瘤可能影响后续放射性坏死的发生。

虽然在我们的队列中，与单独的SRS/SRT相比，手术与柔脑膜疾病并无相关性，但术前SRS/SRT也可能通过在手术溢出前对肿瘤细胞进行消毒来降低柔脑膜播散的风险，正在进行的比较术前和术后SRS/SRT的随机试验，可能会阐明这些问题。

局限性

单中心的结果可能无法推广到具有不同患者人群的其他机构;治疗选择和治疗后监测方案;以及外科或放射治疗实践。虽然多变量建模和统计学匹配可以部分解决治疗组之间的基线差异，但回顾性设计必然引入潜在偏倚。由测量的混杂因素(如ECD状态和既往全身性治疗的程度)和未测量的混杂因素引起的选择偏倚可能导致了组间结局的差异。

结论:

对于多发脑转移瘤患者，SRS/SRT治疗前手术切除与降低死亡率和放射性坏死相关。前瞻性研究可能进一步确定即使有显著的颅内疾病负荷，也可从积极的局部脑定向治疗中获益的患者人群。

对于多发脑转移瘤患者，在SRS/SRT治疗前进行神经外科手术切除与降低死亡率和放射性坏死相关。鉴于转移性实体瘤的全身性和脑部定向治疗取得了进展，我们需要开展更多研究来确定从手术中获