《Advances in Experimental Medicine and Biology》 2023年7月刊载[1405:421-455.]台北医科大学的Tai-Tong Wong , Min-Lan Tsai , Hsi Chang,等撰写的综述《起源于生殖细胞系细胞的脑和脊髓肿瘤。Brain and Spinal Tumors Originating from the Germ Line Cells》（doi: 10.1007/978-3-031-23705-8_16.）。

原发性中枢神经系统生殖细胞肿瘤(CNS GCTs)是儿童和成人GCTs的一部分。这种肿瘤具有地域差异、年龄和性别偏好。发病分布有出生后几个月和青春期两个年龄高峰。CNS GCTs在组织病理学亚型、部位和肿瘤标志物(AFP、β-hCG)分泌方面具有异质性。

在WHO中枢神经系统肿瘤分类中，GCTS分为生殖细胞瘤和非生殖细胞瘤性GCT (NGGCT)，不同亚型(包括畸胎瘤)。除成熟畸胎瘤外，其余均为恶性(NGMGCT)。在畸胎瘤中，应重点关注生长性畸胎瘤综合征（growing teratoma syndrome）和畸胎瘤伴躯体型恶性肿瘤（teratoma with somatic-type malignancy）。常见的颅内部位为松果体区、神经垂体(NH)、松果体区-神经垂体(NH)双病灶、基底节区和脑室。

超过50%的颅内GCTs (iGCTs)表现为梗阻性脑积水。脊柱肿瘤罕见。年龄、部位、脑积水、血清/脑脊液β-hCG滴度与临床表现相关。发生在神经垂体、双病灶和基底节区的肿瘤常被延迟诊断，导致身体功能障碍和激素缺乏的增加。分期检查包括在治疗开始前对肿瘤细胞进行脑脊液细胞学检查，以及对肉眼可见的脑和脊柱转移进行增强MRI检查。

CNS GCTs的治疗方法综合了部位、组织病理学、分期、肿瘤标志物水平和治疗分型。治疗策略包括手术活检/切除、化疗、放疗(单一或联合)。具有一致影像学表现的分泌型肿瘤可能不需要组织病理学诊断。原发性生殖细胞瘤对放疗具有高度敏感性，采用最佳的放疗方案联合或不联合化疗以维持较高的生存率是其治疗目标。原发性NGNGCTs的放射敏感性较低。治疗目的是利用更强的化疗和放疗来提高生存率。预后不良因素为治疗结束时有残留病灶及诊断时血清或脑脊液AFP水平≥1000 ng/mL。对于难治性或复发性NMGGCTs，除大剂量化疗外，需要新的治疗方法。分子谱分析有助于转化研究。儿童脑肿瘤幸存者在颅脑放疗后常发生与癌症相关的认知功能障碍、肢体残疾、垂体激素缺乏和其他CNS并发症。持续监测和评估有助于改善治疗方案、跨学科干预、治疗后康复和生活质量。

16.1背景和流行病学

16.1.1背景

在人类，生殖细胞肿瘤(GCTs)发生于性腺、尾椎、纵隔、腹膜后、脑和脊柱(罕见)(gonads, coccyx, mediastinum, retroperitoneum, brain, and spine (rare))。原发性中枢神经系统(CNS) GCTs占儿童GCTs的18%，好发于男性。男女发病有两个年龄高峰。第一个峰值和第二个峰值分别分布在出生前后和青春期（The first peak and the second   peak distribute around the time of birth and in   adolescence）。绝大多数中枢神经系统GCTs起源于颅内。椎管内肿瘤罕见。颅内GCTs (iGCT)发生于所有年龄段，中位年龄为16岁。脊柱GCTs的中位发病年龄为24岁，无性别偏好。诊断和治疗CNS GCTs的六个主要临床因素是:就诊时的年龄、肿瘤位置、组织病理学、肿瘤标志物、脑积水和分期。

在第一个发病年龄高峰中，最常见先天性畸胎瘤(仅为未成熟畸胎瘤)，主要分布在脑室。iGCTs主要产生于松果体，神经垂体(NH)、多灶性(包括双灶性)、基底神经节(BG)、脑室和其他罕见部位。椎管内GCT常分布于胸椎和胸腰椎区。中枢神经系统GCT的组织病理学具有异质性，包括不同恶性程度的生殖细胞瘤和非生殖细胞瘤GCT [NGGCT] 。生殖细胞瘤和NGGCT均可在血清或脑脊液中分泌蛋白标志物[a-甲胎蛋白(AFP)和/或人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)]。不同组织病理学亚型的滴度不同。约60%的iGCT诊断为梗阻性脑积水。中枢神经系统GCT的分期包括在开始治疗前诊断时的脑脊液细胞学分期和影像学分期。

中枢神经系统GCT患者的临床表现与诊断年龄、肿瘤部位、β-hCG滴度和脑积水相关。颅内肿瘤的延迟诊断很常见。除CT扫描外，脑和脊柱磁共振成像(MRI)是目前CNS GCT最常见和最敏感的诊断工具。诊断性脑MRI特征可以帮助术前与NGGCT和其他肿瘤实体鉴别诊断生殖细胞瘤。

年龄、组织病理学、肿瘤位置、血清/脑脊液标志物(AFP和β-hCG)、脑积水和分期构成了中枢神经系统GCT的综合治疗途径。所提出的iGCT治疗分类是治疗这些不同恶性程度肿瘤的主要指南。组织病理学诊断是通过手术切除(活检，根治性切除)准确分类的必要条件。非分泌性畸胎瘤和NGGCT合并生长性畸胎瘤综合征(GTS)可以在全切除术后治愈。存在富血管iGCT，可能影响肿瘤手术风险。除了非分泌性畸胎瘤和合并GTS的NGGCT外，对中枢神经系统生殖细胞瘤和恶性NGGCT均采用不同强度的放疗联合/不联合化疗。与恶性NGGCTs (NGMGCTs)相比，生殖细胞瘤和成熟畸胎瘤的存活率较高。高度恶性的NGGCT，存活率很低。对于NGMGCT瘤，治疗的目的是通过最佳的放疗方案来维持较高的生存率。

在NGMGCT中，治疗目的是提高生存率。神经认知功能障碍、垂体激素缺乏、身体残疾和其他抗癌治疗的后期影响发生在诊断时患有iGCT的儿童和幸存者中。除认知功能外，晚期放疗并发症还包括脑坏死、颅内大血管闭塞性病变、海绵状血管瘤、继发性肿瘤等，且随累积发生率的增加而发生。也注意到身体残疾(Physical disability)。通过早期诊断、保护性治疗、终身监测和幸存者干预管理进行初级预防至关重要。

16.1.2流行病学

报告的年龄标准化发病率(每百万人年ASR)和中枢神经系统肿瘤中GCT的发病率因地理区域、登记、队列系列、时间段和年龄跨度而异(表16.1)。儿童(0-14岁或0-19岁)，亚洲国家/地区(如韩国、日本)的ASR更高(4.5-4.9 /百万)，中枢神经系统或脑肿瘤的发病率约为10.6-14.0% 。在台湾(仅登记的恶性肿瘤)和香港，报告的ASR分别为2.3和5.7 /百万人。香港儿童脑肿瘤的ASR(5.7)和发病率(21.9%)非常高。在以加拿大和美国为代表的西方国家，报告的儿童ASR分别为1.06 /百万和2.3 /百万。在美国亚太岛民族群中，ASR为每百万人年3.6例，接近韩国和日本的ASR。在包括儿童和成人在内的年龄组中，日本(熊本县)的ASR和中枢神经系统肿瘤发病率分别为1.7 /百万人和1.1%，而美国为1.0 /百万人和0.4% 。中枢神经系统GCT的发病率有两个年龄高峰，在生命的最初几个月和青春期。男性偏好发生在9-30岁之间。在0-14岁或0-19岁的儿童中，性别比从1.6到3.8不等(表16.1)。

16.2遗传学、免疫学和分子生物学

中枢神经系统GCT在出现部位、组织病理学和分泌标志物上是异质性的。放疗联合/不联合化疗对生殖细胞瘤和NGMGCT的局部、转移性疾病和复发的疗效不同。在分子时代，了解生殖细胞瘤和NGGCTs的分子生物学和微环境是必不可少的。分子预后标志物和治疗靶点识别将有助于个性化和精准治疗，以及生物靶向治疗和免疫治疗的发展。报告了一些新的进展。

16.2.1 KIT-RAS-MAPK和AKT-MTOR通路

颅内GCT (iGCT)的新突变已被发现。其中KIT-RASMAPK和KIT-AKT-mTOR信号通路是大家熟知的。总体而言，53%的iGCT在这两种途径中有一种或多种遗传变异。26%的肿瘤发生KIT突变，19%的肿瘤发生KRAS/NRAS突变，KRAS/NRAS位于KIT受体酪氨酸激酶下游，激活MAPK通路。KIT受体的下游通路由AKT1和mTOR组成。AKT1扩增率为19%，mTOR基因改变率为6.5%。与Wang等人的报告相反，54例NGGCTs中有6例(11.1%)鉴定出KIT突变。NF1、CBL等与MAPK通路相关的基因也发生了突变。CBL是受体酪氨酸激酶(如KIT)的负调节因子。它的失活可能影响KIT-RAS和AKT-mTOR通路。

16.2.2纯生殖细胞瘤与NGGCT基因突变的区别

KIT-RAS-MAPK和AKT-mTOR突变主要发生在纯生殖细胞瘤中，但在NGGCT中较少发生。在生殖细胞瘤中，观察到KIT和RAS互斥突变。根据iGCT的遗传特征，40%的纯生殖细胞瘤有涉及KIT的突变，但只有在NGGCT中占6%。RAS突变在20%的纯生殖细胞瘤中观察到，而在NGGCT中仅为3%。事实上，许多具有KIT-RAS突变的NGGCT实际上是混合型GCT。因此，与纯粹的生殖细胞瘤不同，NGGCT的基因突变似乎独立于KAT-RAS和AKT-mTOR信号通路。

表16.1年龄标准化发病率(每百万人年ASRs)和GCT在不同地理区域、时间段和年龄跨度的报告登记和队列系列中在中枢神经系统肿瘤中的发病率。

16.2.3 BCORL1和JMJD1C

由于iGCT显示地理(东亚国家)、性别和年龄偏好，因此考虑了遗传易感性。最近的研究发现，BCORL1(一种位于X染色体上的转录辅抑制因子和肿瘤抑制因子)和JMJD1C(一种染色质修饰基因和雄激素受体(AR)的辅激活因子)存在一种复发性体细胞突变。有趣的是，在日本人群中观察到JMJD1C显著富集，并在日本iGCT患者中进一步富集(约5倍)。表明JMJD1C变异与发生iGCT的风险之间存在强烈关联。通过与AR的相互作用，JMJD1C可能是东亚地区iGCT发病率增加和男性优势的原因。

16.2.4染色体畸变与颅内生殖细胞瘤(iGCT)

在睾丸GCT (TGCT)中，几乎在所有肿瘤中都观察到12p染色体的增加[i(12p)为主]。然而，染色体12p增加在iGCT中发生得少得多。在性腺外(包括中枢神经系统)GCT中，其他具有临床意义的常见染色体畸变包括染色体X和21，分别与Klinefelter综合征【译者注：先天性曲细精管发育不全综合征，是一种较常见的性染色体畸变的遗传病。特点为患者有类无睾身材、男性乳房发育、小睾丸、无精子及尿中促性腺激素增高等。】和唐氏综合征（Down syndrome）有关。

16.2.5上皮间充质转化(EMT)特征和免疫学

iGCT涉及EMT基因特征和免疫学。在对14个iGCT(6个生致细胞瘤和8个NGGCT)的mRNA阵列研究中，OCT4和NANOG在生殖细胞瘤中高表达。相反，在NGGCT中，两个关键的EMT调控因子SNAI2和TWIST2大量表达。在基因本体(gene Ontology, GO)分类的基因集富集分析中，生殖细胞瘤中的过表达基因位于DNA损伤检查点和与免疫系统过程相关的基因中，而在NGGCT中，分化和形态发生(尤其是神经发生)基因显著富集。应用荧光免疫组化(FIHC)和基因表达谱分析在一系列睾丸GCT (TGCT)队列中发现，精原细胞瘤与CD3 + T细胞浸润增加、调节性T 细胞(Tregs)减少、PD-L1增加以及PD-1/PDL-1空间相互作用增加有关。非精原细胞瘤显示高中性粒细胞和巨噬细胞富集。晚期TGCT 与T细胞和NK细胞特征降低以及Treg、中性粒细胞、团细胞和巨噬细胞特征增加相关。在一项对100例颅内生殖细胞瘤内景观的研究中，93.8%在免疫细胞中表达PD-1，而73.5%在肿瘤细胞中表达PD-L1。有报道称，EMT特征与头颈部鳞状细胞癌的预后和肿瘤微环境有关。这些研究为难治性和复发性颅内NGMGCT的免疫治疗提供了理论依据。

16.3组织病理学和形态学

在2016年世卫组织分类中，CNS GCT分为生殖细胞瘤、(成熟、未成熟)畸胎瘤、伴畸胎瘤伴躯体型恶性肿瘤(TSM)、胚胎癌(EC)、卵黄囊瘤(YST)、绒毛膜癌(CC)和混合型GCT [germinoma, teratoma (mature, immature), teratoma with somatic-type malignancy (TSM), embryonal carcinoma (EC), yolk sac tumor (YST), choriocarcinoma (CC),   and mixed GCT ]。这种分类与性腺和其他性腺外部位的GCT的分类相同。在睾丸和卵巢中，生殖细胞瘤分别被称为精原细胞瘤和生殖细胞异常瘤。除生殖细胞瘤外的GCT统称为非生殖细胞瘤性GCT (NGGCTs)。在组织学和形态学上，GCT再现了原始生殖细胞(PGC)和/或胚胎和胚胎外发育的各个阶段。组织病理学亚型的分布因其出现地点而异(表16.4)。

16.3.1生殖细胞瘤

生殖细胞瘤的肿瘤细胞类似于PGCs，呈片状或小叶状排列。它们大而圆或多角形，有少量微弱的嗜酸性或透明的细胞质（have a moderate amount of faint eosinophilic or clear cytoplasm）。核圆，中心，囊状，有明显的核仁，有时有几个较小的核仁（Their nuclei are round, central, and vesicular and have a prominent nucleolus or sometimes a few smaller nucleoli.）。有丝分裂很频繁。成熟淋巴细胞，非肿瘤性，可丰富或缺乏，总是存在。组织细胞，其中一些聚集形成肉芽肿，也可见。在极端的例子中，淋巴细胞和/或组织细胞可以突出，而生殖细胞隐藏在活性细胞中。在这种情况下，免疫组织化学染色，如PLAP(胎盘碱性磷酸酶;c-kit/CD117(膜染色)或OCT3/4(八聚体结合转录因子3/4，核染色)有助于鉴别生殖瘤细胞。否则，病变可能被错误地标记为淋巴细胞或肉芽肿性炎症。偶见β-HCG免疫反应的合胞滋养细胞巨细胞(syncytiotrophoblastic giant cells，STGCs)。由于与血清/脑脊液标志物(HCG)相关，凸显STGCs的生殖细胞瘤(图16.1)。

图16.1 a - d生殖细胞瘤，a为淋巴细胞背景的生殖细胞瘤(H&E X400)， b为肉芽肿(H&E 100)， c为合胞滋养巨细胞(STGCs) (H&E X400)， d为核免疫反应性为OCT3/4的生殖细胞瘤肿瘤细胞(OCT3 / 4,100)。

16.3.2畸胎瘤和生长性畸胎瘤综合征

16.3.2.1畸胎瘤（teratoma）

畸胎瘤是由代表胚胎胚层(即外胚层、中胚层和内胚层)的多种组织混合而成。进一步分为成熟畸胎瘤、未成熟畸胎瘤和畸胎瘤伴躯体型恶性肿瘤(teratoma with somatictype malignancy，TSM)。成熟畸胎瘤由完全成人或完全分化的组织组成，包括皮肤及其附属物、呼吸组织、胃肠组织、脂肪组织、骨、软骨、骨骼肌、神经组织、脉络膜丛等。未成熟畸胎瘤是含有胚胎或胎儿组织的畸胎瘤，也可能含有成熟组织。它可以包含任何形式的未成熟组织，其中最常见的是神经外胚层组织和原始间充质组织。TSM是指其上皮成分(癌)或间质成分(肉瘤)发生恶性变化的畸胎瘤[TSM is the teratoma with malignant change of its epithelial component (carcinoma) or mesenchymal component (sarcoma)]。畸胎瘤在免疫组织化学上表现出与原生体细胞相似的抗原。未成熟畸胎瘤的胃肠道组织和肝脏组织中存在甲胎蛋白(AFP)，成熟畸胎瘤中不存在甲胎蛋白。畸胎瘤常见于混合性GCT。由于成熟畸胎瘤的治疗是手术切除，而未成熟畸胎瘤往往需要联合放化疗，因此成熟和未成熟畸胎瘤的组织病理学区分很重要(图16.2)。

图16.2 a - e成熟畸胎瘤，a成熟的鳞状上皮(H&E X200)， b成熟的肠黏膜(H&E X200)， c成熟的软骨、骨性和间质组织(H&E X100)， d成熟的脂肪和平滑肌组织(H&E X100)。未成熟畸胎瘤，未成熟畸胎瘤伴未成熟神经上皮因子(箭头)(h&e40)。

16.3.2.2生长性畸胎瘤综合征(GTS)

在一小部分GCT患者中描述了一种综合征，在最初诊断时切除的组织中含有畸胎瘤成分。随后，在治疗期间或治疗结束后，影像学复发与标准化肿瘤标志物发展。在对增大的肿块进行病理检查后，完全确定了成熟畸胎瘤成分。这种独特的综合征曾在成人和儿童有颅内或颅外GCT 中有报道。

16.3.3卵黄囊瘤（Yolk Sac Tumor）

卵黄囊瘤(YST)是一种卵黄囊分化的GCT。在形态上，肿瘤细胞从扁平到长方体不等。最常见的图案是网状图案。其他类型包括实性、囊性、泡状腺状、多泡卵泡状、管状和乳头状。Schiller-Duval 小体（body）由位于囊腔内的肿瘤细胞包围的血管组成，可用于诊断。基质中可见黏液样基质。细胞内和细胞外均可见嗜酸性透明球。当排列成实片状时，应与生殖细胞瘤区分开来。由于AFP在YST中分泌，而不是在生殖细胞瘤中分泌，因此AFP是一种有用的免疫组织化学标志物。glypican 3的免疫表达也是一种有用的YST标志物(图16.3)。

图16.3 a - d卵黄囊肿瘤，a内胚层窦型(H&E X200)， b Schiller-Duval小体(H&E X200)， c微泡型(H&Ex200)， d透明球。(HEX400)。

16.3.4绒毛膜癌（Choriocarcinoma Choriocarcinoma）

绒毛膜癌(CC)非常罕见，表现为滋养细胞(胎盘)分化。它由细胞滋养层和合胞滋养层组成，排列成双相模式。细胞滋养层细胞为圆形至多边形的单核细胞，胞质透明。合胞滋养细胞是嗜酸性细胞质的多核细胞。仅存在的合胞滋养细胞成分是没有资格作出这样的诊断。坏死和出血是常见的。β-hCG免疫组化染色有助于确认合胞滋养细胞成分。CC通常表现为混合性生殖细胞瘤的一个组成部分(图16.4)。

图16.4 a - d绒毛膜癌，出血背景下的合胞滋养层细胞、细胞滋养层细胞和中间滋养层细胞混合。a H&Ex40, b H&E x400, c β-HCG x400, d OCT3 / 4 X400

16.3.5胚胎癌（Embryonal Carcinoma，EC）

胚胎癌(EC)， 更常见于睾丸GCT，在iGCT中最罕见。它很少是纯的，主要是混合GCT的组成部分之一。呈实性、腺性或乳头状生长。肿瘤细胞原始大，细胞核多形性，核仁突出。有丝分裂象频繁出现。CD30免疫组化染色有助于确诊(图16.5)。

图16.5 a - c胚胎癌，a不规则腺型，肿瘤细胞核多形性，实性或合胞型(H&E X200)， b肿瘤细胞对CD30免疫反应(CD30, 200)， c细胞核表达OCT3/4 (OCT3/4 200)

16.3.6混合性生殖细胞瘤

颅内混合GCT是由多个组分组成的GCT。约10-30%的iGCT 为混合性肿瘤。根据组成成分和恶性程度，这些肿瘤进一步分为生殖细胞瘤和畸胎瘤、生殖细胞瘤和/或畸胎瘤(主要)合并其他恶性因素、恶性GCT(主要是YST、CC或EC)合并其他因素。在iGCT中，只有生殖细胞瘤和畸胎瘤可能作为纯粹的肿瘤类型，其他类型大多是混合GCT的一部分。混合GCT的免疫染色与纯GCT的相似。

16.3.7肿瘤标志物

除单纯的生殖细胞瘤和成熟畸胎瘤外，其他颅内GCT能够分泌肿瘤标志物，包括AFP和/或β-hCG，可在血清和脑脊液中检测到。在92例原发性iGCT患者中，36例患者血清AFP和/或HCG升高。标志物升高的范围与组织病理学亚型有关。伴有STGCs的生殖细胞瘤血清β-hCG滴度升高(40-690 mIU/ml)。绒毛膜癌(CC)和混合型GCT(主要是CC)中，β-hCG滴度显著升高(分别为2120 - 32000 mIU/m和6000 mIU/ml)。卵黄囊瘤(YST)和混合型GCT(主要为YST)血清AFP滴度较高(分别为2700 - 9500 ng/ml和3380 - 6700 ng/ml)，且/或AFP发生在未成熟畸胎瘤(分别为30 - 590 ng/ml和7.5 - 500 ng/ml)、胚胎癌(EC)(分别为83 - 700 ng/ml)、混合型生殖细胞瘤和畸胎瘤(分别为61 - 143 ng/ml和7.3 - 143 ng/ml)和混合型EC(主要)(分别为110 - 58 ng/ml) 。同步样本患者血清和脑脊液肿瘤标志物水平相关，血清和脑脊液β-hCG和AFP呈线性相关。血清和/或脑脊液AFP 25 ng/ml或血清和/或脑脊液β-HCG 50 mIU/ml。对于分泌性肿瘤，无需手术诊断即可开始治疗。在SIOP-CNSGCT-96颅内生殖细胞瘤试验中，患者血清/CSF AFP水平必须≤25 ng/ml, HCG水平必须≤50 mIU/ml 。NGGCT患者血清/CSF AFP <1000 ng/ml被认为是高危疾病，需要强化化疗。在婴儿中，应仔细解释血清或脑脊液AFP水平，因为新生儿AFP水平高，随着年龄的增长而降低。研究表明，足月出生时血清AFP水平正常升高(平均血清水平41,687 ng/ml)， 37孕周前早产儿血清AFP水平正常升高(平均血清水平158,125 ng/ml)，在6个月至2岁之间逐渐下降至平均8 ng/ml 。

16.3.8分期

分期用于确定局部或播散性中枢神经系统GCT 。分期检查包括脑脊液细胞学检查肿瘤细胞，脑和脊柱MRI检查大体播散。SIOP-CNS- 96试验中的转移iGCT被定义为存在1个颅内病灶(除了双病灶肿瘤)、脊柱转移、中枢神经系统外转移或脑脊液中的肿瘤细胞。包括大体转移和/或脑脊液细胞学阳性，生殖细胞瘤(n = 235)和NGGCT (n = 149)的转移发生率分别为19.1% (n = 45)和22% (n = 33) 。

16.3.9组织发生

人类的全能细胞（totipotent cells）来自受精卵。随着囊胚发育到早期，形成内细胞团(ICM)和滋养层(滋养外胚层)[As proceeding to the early blastocyst, inner cell mass (ICM) and trophoblast (trophectoderm) are formed]。胚胎干细胞(ESCs)在ICM中被识别。在囊胚晚期，ICM产生外胚层和原始内胚层(下胚层)谱系。滋养外胚层形成胎盘未来的胎儿部分，下胚层产生卵黄囊，多能外胚层衍生干细胞(EpiSC)产生未来胚胎的三个胚层和原始生殖细胞(PGC) 。

“生殖细胞理论”最初是由Teilum总结的。他假设性腺GCT从分化的原始生殖细胞(PGCs)转化为精原细胞瘤或不同类型的NGGCT 。1998年，佐野（Sano）通过对颅内GCT (iGCT )的临床观察，对单细胞理论的有效性提出了质疑。与分化程度最高的GCT (EC、YST和CC)相比，生殖细胞瘤(未分化程度最高的GCT)的表现与良性肿瘤的相似，在所有恶性iGCT中生存率最高。他假设在GCT中，生殖细胞瘤可能是唯一真正来源于PGCs的肿瘤。其他NGGCT可能来源于胚胎发生不同阶段的被包裹和错位的胚胎细胞。Oosterhuis和Looijenga报告了所有GCT起源的综合发育发病模型。作者强调，GCT的不同组织学类型是由其起源细胞的潜在发育和重编程潜力决定的。

生殖细胞瘤的特征是整体低甲基化（global hypomethylation），这表明它的原始生殖细胞瘤（PGC）起源。在对61例组织学证实的iGCT和睾丸GCT的基因组学和表观基因组学联合研究中，作者认为MAPK/PI3K通路突变是大多数类型iGCT的主要驱动因素。他们提出iGCT的发展源于携带PGC的突变。生殖细胞瘤可能直接由突变的PGCs引发。其他类型的iGCT是由突变的PGCs通过表观遗传重编程分化而形成的。

PGCs在特异性分化之后迁移（PGCs migrate after specification）。在小鼠中，PGCs在E7.5时首先出现在后原始条纹中，通过内胚层、后肠组织和中胚层迁移(E8-E9.5)，然后作为性腺形成的组成部分向两侧的性腺脊移动(E10.5-E11)[PGCs appear first in the posterior primitive streak at E7.5 that migrate through the path of endoderm, hind gut tissue, mesoderm]。PGCs在到达性腺时停止迁移。PGCs在人体内的迁移与小鼠相似。该研究采用受孕后（post-conception）5 - 14周的人类标本进行。从受孕第6周(wpc)开始，通过上肠发育中的神经纤维与交感神经系统之间建立的连接从隐藏的上肠向双侧生殖嵴的PGCs迁移，(the migration of PGCs from the hid gut to the bilateral gonadal ridges passes through the established connections of the developing nerve fibers in high gut with the sympathetic system)。对于未到达性腺嵴的存活的PCG，沿交感干和身体中线的异位迁移可能发生并停止在生殖道外组织(包括中枢神经系统)，从而引起生殖道外生殖细胞瘤。

16.4影像学和影像组学特征

16.4.1位置

中枢神经系统GCT的位置与诊断年龄、临床表现和组织病理学亚型分布有关。颅内GCT (iGCT)位于松果体区、神经垂体(NH)、多灶性(包括双灶性肿瘤)、基底节区(BG)、脑室等罕见部位。脑室GCT(主要是未成熟畸胎瘤)尤其在产后早期被诊断出来(图16.6和16.7)。

图16.6。增强T1WI显示颅内生殖细胞肿瘤的不同起源部位，包括a NH(鞍上区)、b松果体区、c双灶性肿瘤、d基底节区、(e)下丘脑和f小脑。

图16.7。3个月大男孩先天性未成熟畸胎瘤。增强T1WI a - c显示一个巨大的非均匀增强肿瘤占据双侧侧脑室。d肿瘤根治后随访CT图像。

椎管内肿瘤(主要是生殖细胞瘤)很少见，主要分布于胸椎或胸腰椎区。具有弥漫性室管膜下播散的生殖细胞瘤是多灶性的独特实体(图16.8)。双灶肿瘤以松果体- NH（神经垂体，neurohypophysis）肿瘤为主。这些肿瘤的主要部位可能位于松果体或NH区(图16.9)。BG（基底节） GCT可为单侧或双侧(罕见)(图16.10)。表16.2显示了iGCT出现位置的比较。

表16.2在5个选定队列中颅内生殖细胞肿瘤位置的比较。

图16.8 16岁男孩的生殖细胞瘤伴弥漫性室管膜下播散，增强T1WI显示肿瘤弥漫性室管膜下播散累及双侧脑室和第三脑室(a和b中的箭头)。

图16.9 T1WI增强显示，松果体主要(a)和NH主要(b)双灶性生殖细胞肿瘤。

图16.10 a-c基底节区生殖细胞瘤(预测性诊断)，血清β-hCG滴度正常。T2WI典型表现为右侧基底节区、丘脑区(白色箭头)和大脑脚萎缩(黑色箭头)的小浸润性病变。

儿童iGCT在5个最常见的颅内位置的发生率为松果体区(71.2-80.8%)， NH(鞍上隔室)(19.1%)，双灶松果体-NH(95.5%，台北VGH未报道数据)，BG(70.8%，台北VGH未报道数据)和脑室(8.5%)(表16.3)。在非分泌性IGCT中，我们必须与这些部位出现的其他肿瘤实体进行区分(图16.11、16.12和16.13)。发生在松果体区、BG（基底节）、双病灶和脑室的GCT的性别比例远高于NH区的GCT 。在报道的队列系列I和报道的队列系列II 中，不同颅内解剖位置的GCT亚型分布相似。然而,然而，在系列II中，第一年发生了7例脑室未成熟畸胎瘤(表16.4)。

表16.3在5个常见神经解剖部位的颅内生殖细胞瘤及其他肿瘤实体比例。

表16.4颅内不同部位GCT亚型分布比较。

图16.11 a - f增强T1WI显示了除累及松果体区域的生殖细胞肿瘤外的不同肿瘤实体:a松果体细胞瘤，b松果体母细胞瘤，c星形细胞瘤，d间变性星形细胞瘤，e不典型畸胎瘤/横纹肌样瘤，f脑膜瘤。

图16.12 a-f神经垂体(鞍-鞍上隔室)肿瘤。增强T1WI显示不同的肿瘤实体:12岁中枢性DI女孩的生殖细胞瘤(预测诊断为垂体柄增粗，血清AFP和β- HCG滴度正常)，9岁中枢性DI女孩的混合生殖细胞瘤，c, d颅咽管瘤和e, f视神经胶质瘤。

图16.13 a-e基底神经节肿瘤。增强T1WI显示不同类型的肿瘤:a生殖细胞瘤，b非生殖细胞瘤生殖细胞瘤，c神经节神经胶质瘤，d星形细胞瘤，e间变性星形细胞瘤。

CT脑扫描是颅内GCT (iGCT)最早的影像学检查工具。脑和脊柱轴的钆增强MRI是目前最强大的。它有助于中枢神经系统GCT与其他不同颅内位置和影像分期的肿瘤实体的诊断和鉴别。(生殖细胞瘤和NGGCT)影像学特征可以确定，相关脑积水，血管，大体转移状态和复发。生殖细胞瘤的增强可呈均匀性或异质性。NGGCT仅呈非均质增强，常伴有大小囊肿。

16.4.2生殖细胞瘤(见16.3.1)

在CT扫描中，生殖细胞瘤是一种界限清晰的等密度至高密度肿块，实性部呈均匀强化。在MRI上，与灰质相比，T1WI和T2WI上通常表现为清晰的圆形、卵形或分叶状肿块，等信号至低信号(图16.12a和16.14)。实性部分通常表现为均匀增强和弥散受限。如果肿瘤较大，可能由于微囊形成和坏死，常可见不均匀强化(图16.15)。可出现小囊肿或孤立囊性成分(图16.16)。特定部位的影像学特征可能有助于预测生殖细胞瘤的诊断，如垂体柄增粗(神经垂体肿瘤)，弥漫性室管膜下浸润(多灶性肿瘤)，基底节区-丘脑和大脑脚萎缩(基底节区肿瘤)，局部浸润(松果体肿瘤)(图16.8、16.10、16.12a、16.14b和16.17)。

图16.14 a-c松果体生殖细胞瘤。a 12岁男孩，血清β-hCG滴度正常，松果体区小的T2高信号肿瘤(箭头)。b、c T1WI增强显示另2例松果体生殖细胞瘤(箭头)。

图16.15 a-c对比增强T1WI检测到神经垂体生殖细胞瘤的肿瘤大小、位置、增强、囊性成分和向鞍上延伸。

图16.16 a - c增强T1WI (a、b)和T2WI (c)显示鞍上生殖细胞瘤的特征性微囊。

图16.17 a、b基底神经节生殖细胞瘤。圆形肿瘤，T2WI呈不均匀低至高信号(A箭头)，增强T1WI呈良好强化(b箭头)。

16.4.3畸胎瘤和颅内生长性畸胎瘤综合征(GTS)(见16.3.2)

中枢神经系统畸胎瘤通常表现为不均匀的表现，具有不同的衰减和信号强度。在CT扫描中，畸胎瘤通常表现为不同程度的钙化、脂肪和囊性成分的肿瘤。在MRI上，畸胎瘤通常在T1WI上呈低信号至等信号，而在T2WI上呈高信号。肿瘤的实性部分总是有很好的增强。在成熟畸胎瘤中，边缘良好的肿块伴脂肪是诊断特征(图16.18a, b)。与成熟畸胎瘤相比，未成熟畸胎瘤的钙化和囊性成分较少。在未成熟或恶性畸胎瘤(畸胎瘤伴躯体型恶性肿瘤)中，肿瘤边缘模糊，轮廓不规则，均匀强化，有时周围脑组织出现局灶周围水肿。未见脂肪和钙化成分，这与良性畸胎瘤有很大不同(图16.18c, d)。颅内先天性畸胎瘤通常表现为具有多囊性成分的大型异质肿瘤。脊髓硬膜内畸胎瘤非常罕见，可能与脊柱发育异常有关(图16.7)。NGGCT与GTS的影像学特征显示，在辅助治疗期间/之后，具有标准化肿瘤标志物的蜂窝状多囊肿增加。

图16.18 a-d畸胎瘤。a, b成熟畸胎瘤，T1WI和T2WI信号均不均匀(b中箭头)，同时存在脂肪信号(a中箭头)，肿瘤标本中可见脂肪组织和牙齿结构。c, d实性鞍上未成熟畸胎瘤，T1WI小病灶高信号(A箭头)。注射对比剂后可见不均匀强化(b箭头)。

16.4.4其他非生殖细胞瘤性恶性GCT (NGMGCT)(见16.3.3 - 16.3.5)

单纯颅内NGMGCT包括卵黄囊瘤(YST)、绒毛膜癌(CC)和胚胎癌(EC)非常罕见，主要发生在松果体区。YST是最常见的。影像学表现可以是非特异性的。在平扫MRI上，囊肿表现为不规则的低信号至等信号病变。增强图像可能显示肿瘤出血和坏死的均匀或不均匀增强(图16.19)。CT平扫，CC呈非均匀高衰减。对比增强非常明显。存在的血液产物（The presence of blood products）显示T2序列和固有高T1信号可能是与生殖细胞瘤的分化。ECs非常罕见，但具有进袭性。MRI示T1WI轻度低信号，T2WI信号不均匀，有瘤内出血的可能。对比剂注射后均质或非均质性强化。

16.4.5混合GCT(参见16.3.6)

混合GCT出现在所有常见的颅内位置。虽然仅靠CT和/或MRI无法获得明确的组织学诊断，但影像学有助于检测畸胎瘤成分，特别是脂肪成分，有助于诊断预测(图16.19c, d)。

图16.19 a、b 16岁男童松果体卵黄囊肿瘤。在松果体区发现一个不规则的小肿瘤。T1WI显示肿瘤内异质高信号强度(a中箭头)，对应肿瘤出血。注射造影剂后可见不均匀增强(b中的箭头)。c, d一例9岁男孩的混合生殖细胞肿瘤，在松果体区有大的边缘良好的肿瘤。T1WI可见肿瘤内高强度脂肪成分的异质信号(c中箭头)。灌注对比剂后实质部分轻度强化(d中箭头)。组织学表现为混合性生殖细胞瘤，伴生殖细胞瘤、畸胎瘤、卵黄囊肿瘤成分。

图16.20 a, b一名9岁男孩的绒毛膜癌，松果体区T1高信号肿瘤异质等(a中箭头)。对比增强T1WI显示异质强化(b中箭头)。

16.5临床表现

CNS - GCT的临床症状与患者年龄、病变大小、肿瘤位置、相关脑积水、血清或脑脊液β-hCG滴度有关。颅内GCT (iGCT)的诊断常常被延迟，而不考虑其中大多数的明显恶性性质。随着肿瘤进展，症状可能在诊断前数月至数年就已出现。症状延迟发作到治疗的时间因肿瘤部位而异，分别为神经垂体(NH)的31.6个月、基底神经节(BG)的27.9个月、双灶性(松果体NH)的21.7个月和松果体GCT的8.1个月。对于大肿瘤或相关的肿瘤性脑积水，iGCT患者可能表现为颅内压升高(IICP)。新生儿先天性颅内畸胎瘤常见于巨头畸形。分泌β-hCG的GCT可能导致男孩和女孩的性早熟。

松果体GCT 最常表现为脑积水和颅内压升高(IICP)征象。在大约50%的患者中发生重要的眼部体征，Parinaud综合征。也可能出现中枢性尿崩症(DI)。NGGTC患者在诊断时往往有更大的肿瘤和更严重的神经系统损害。

神经垂体(鞍上隔室)GCT可能是局部或广泛浸润，并引起垂体/下丘脑功能障碍。最常见的症状是中枢性尿崩症(CDI)，其次是IICP、视觉症状、性发育异常、垂体功能减退和孤立性生长失效(IICP, visual symptoms, abnormal sexual development, panhypopituitarism, and isolated growth failure)。身材矮小，性早熟，体重增加或减少可能在诊断前出现。在双灶性松果体- NH GCT中，患者还可能出现Parinaud综合征和脑积水。基底神经节GCT最常见的症状是偏瘫。可能出现锥体外系征象(如舞蹈病)、CDI和性早熟。双侧肿瘤患者通常表现为痉挛偏瘫、构音障碍和精神恶化（spastic hemiparesis, dysarthria, and mental deterioration）。

16.6治疗途径

中枢神经系统GCT的治疗方法综合了定位、组织病理学、分期、肿瘤标志物水平(见16.3.1-16.3.7)和治疗分类。其他临床因素(如大小、血管分布、脑积水)也应考虑在内。1997年Matsutani博士提出的IGCT治疗分类是治疗颅内不同恶性肿瘤GCT (IGCT)的基本指南。根据纯GCT 的亚型和混合GCT 的组成，分为三个治疗预后组(好、中、差)。不同强度的细胞毒性治疗方案,根据该分类应用于患者。在分泌性和非分泌性中枢神经系统GCT中，手术干预有助于缓解症状，获得准确的组织病理学诊断，并研究分子生物学以进行精确的靶向治疗和开发新的治疗方式。iGCT和血清/CSF标记物(AFP和/或βhCG)图像一致且高于国家规定的方案阈值的患者可能不需要在治疗前进行组织学诊断。在SIOPCNS-GCT-96颅内生殖细胞瘤试验中，血清/CSF AFP水平必须≤25 ng/mL, HCG水平≤50 IU/L才能治疗生殖细胞瘤。全肿瘤切除后，畸胎瘤(非分泌性)和ngGCT合并生长畸胎瘤综合征(GTS)是可以治愈的。生殖细胞瘤具有高度的放射敏感性，而非生殖细胞瘤恶性GCT (NGMGCT )的放射敏感性较低。1997 - 2019 - 2011年原发性生殖细胞瘤的治疗目标是使用最佳放疗方案加/不加化疗组合来维持高生存率。在原发NGMGCTs,目的是利用更强化的化疗和放疗来提高生存率。

16.6.1手术干预

iGCT的手术策略包括活检、根治性切除和分流手术。对于无图像引导的活检，手术技术包括神经内镜、立体定向和开放式活检。

神经内镜活检用于诊断位于神经垂体(NH)、松果体、多灶/双灶和其他脑室周围区域的非分泌性iGCT。内镜下经鼻蝶窦手术(EETS)仅限于NH或累及蝶鞍的双侧肿瘤。立体定向活检可以选择性地在基底神经节或松果体肿瘤中进行。肿瘤活检期间或之后可能发生肿瘤出血。根治性切除非分泌性畸胎瘤和NGGCTs有助于实现疾病的治愈。

此外，在NGGCT尤其是混合性GCT中，根治性切除有助于早期症状缓解，并为准确的组织病理学和分子生物学研究提供足够的肿瘤样本。残余肿瘤治疗结束后伴有复发和预后不良的NGMGCT，建议手术切除。iGCT根治性切除术的入路和并发症因其位置、大小和延伸而异。

对于松果体NGGCT，已确定的根治性切除手术入路包括经顶叶入路(Dandy 1921)、枕部经小脑幕入路(Jamieson 1971)、后经脑室入路(Van Wagenen 1931)、经脉络膜入路(Viale etal . 2001)、经胼胝体间入路(Winkler etal . 2000)和幕下小脑上入路(Stein 1971)[parietal transcallosal approach, occipital transtentorial approach, posterior transventricular approach , transchoroidal approach , transcallosal interforniceal approach , and infratentorial supracerebellar approach (Stein 1971)]。最近开发了另一种侧卧位的外侧幕下/小脑上入路(Kulwin et al. 2016)。对于较大的松果体肿瘤，可能需要幕上/幕下联合入路(Ziyal et al. 1998)。最佳手术入路应考虑肿瘤与大脑内静脉的相对位置(Azab et al. 2014)。对于孤立性NGCT，根据肿瘤是否延伸至蝶鞍，选择内镜下经蝶窦入路或开颅入路进行肿瘤切除(Esfahani et al. 2020)。对于较大的基底节区NGGCT，采用术前锥体束识别、术中神经导航以及皮质下定位技术进行根治性切除。发生在脑室的NGGCT主要是婴儿未成熟畸胎瘤，很少有混合性GCT。脑室内畸胎瘤需要根治性切除，但高血管性肿瘤可能导致围手术期死亡率。

偶尔会遇到富血管iGCT，并可能影响肿瘤切除的风险。术前栓塞、化疗或放射外科可以避免技术上具有挑战性的手术切除。60%以上的iGCT诊断为梗阻性脑积水。发病率随肿瘤位置的不同而不同。治疗方法选择根治性肿瘤切除术、内镜下第三脑室造瘘术(ETV)、临时长束脑室外引流术(EVD)和脑室腹腔分流术(VP)植入。

16.6.2化疗和放疗

排除NGGCT中的成熟畸胎瘤和生长性畸胎瘤综合征(GTS)， CNS生殖细胞瘤和NGGCT均采用放疗联合/不联合化疗。对于局限性GCT，传统上，生殖细胞瘤和NGMGCT均采用颅脑脊髓照射(CSI)和肿瘤瘤床调强治疗。在NGMGCT(分泌性肿瘤)的基础上给予新辅助化疗。为了减少放射治疗的长期毒性(如神经认知功能障碍和内分泌病变)，研究人员研究了替代治疗策略，包括仅化疗、化疗前局灶放疗和化疗后减少剂量的脑室照射。

16.6.2.1初始主要化疗

仅用于治疗生殖细胞瘤和NGMGCT的化疗无效，约有50%复发或进展。

16.6.2.2局部肿瘤的治疗策略

对于局部肿瘤，iGCT采用新辅助化疗加局灶放疗。在生殖细胞瘤中，SFOP研究的无事件生存率为84%。但10例复发患者中有8例肿瘤在放射野外的脑室周围区域复发。在NGMGCT中，一项SIOP试验(CNS-GCT-96)也评估新辅助化疗后对原发肿瘤床进行54 Gy放射治疗的可行性。5年无进展生存率为72%。新辅助化疗后的脑室照射已被用于此目的。在生殖细胞瘤中，减少剂量的脑室照射(21.6-25.5 Gy)和原发肿瘤床增强(30-30.6 Gy)联合/不联合化疗可使3年无事件生存率达到90% ，并保留了神经认知功能。在NGMGCT中，一项COG试验(ACNS1123)采用了减少剂量和体积的放疗(脑室野30.6 Gy，肿瘤床54 Gy)。62例患者的3年无进展生存期与ACNS0122的结果相当。但有8名患者作为远处脊髓播散复发。

16.6.3转移(诊断时)、复发或难治性肿瘤

对于诊断时有转移的GCT，颅脑脊髓轴照射(CSI)是必不可少的。对于复发性生殖细胞瘤，补救性CSI对生存是有效的。对于难治性或复发的NGMGCT，低肿瘤负荷和大剂量化疗联合自体干细胞拯救(HD -ASCR)有助于提高生存率。血清或脑脊液中AFP>1000 ng/mL为负面预后指标，需加强化疗。

16.6.4新的治疗方式

16.6.4.1靶向生物治疗

KIT-RAS-MAPK和KIT-AKT-mTOR信号通路经常参与颅内GCT (iGCT)(见16.2.1)，其中6.5-8%显示mTOR突变。突变的mTOR上调AKT通路蛋白(AKT和4EBP1)磷酸化，从而增强软琼脂集落的形成(enhances soft-agar colony formation)。这一事件可以被mTOR抑制剂(pp242)抑制，具有靶向治疗难治性iGCT的潜力。

在儿童和成人GCT中分别发现了高表达的CDK4和CDK6。此外，在分化程度更高的GCT中，视网膜母细胞瘤蛋白(pRB)表达强烈。pRB被CDK4/6磷酸化(与细胞周期蛋白D结合)导致细胞通过G1-S界面。许多恶性肿瘤的发病机制可能与CDKs的失调(过表达或扩增)有关。在儿童和成人GCT中，CDK4/6抑制可阻止pRB磷酸化，并诱导细胞周期阻滞和凋亡。帕博西尼（Palbociclib）是一种有效的CDK4/6抑制剂，在一项2期试验中，29名可评估的难治性颅外GCT患者使用Palbociclib获得了良好的预后。尽管在1例pRB高表达的颅内GTS患者中记录了帕博西尼的稳定作用，但(与阿贝西利[Abemaciclib]相比)帕博西尼通过血脑屏障的吸收相对较差。进一步分析CDK4/6和pRB在IGCT中的表达可能是将其应用于治疗难治性IGCT或GTS患者的必要条件。

16.6.4.2免疫治疗(见16.2.5)

免疫疗法已被用于治疗难治性睾丸GCT(TGCT )。针对抗PD -1 (派姆单抗Pembrolizumab)和抗PD - l1 (阿维单抗Avelumab)的临床试验因无效而终止。德瓦鲁单抗（Durvalumab）无应答或Durvalumab加曲美单抗（Tremelimumab）针对抗PD -L1的试验应答率低。还有其他正在进行的临床试验评估免疫疗法在癌症患者和GCT患者中的应用。

16.7随访与预后

16.7.1随访

儿童脑肿瘤的幸存者在治疗数月至数年后经常出现与癌症相关的认知功能障碍。危险因素包括宿主因素(诊断时年龄小、身体残疾、共病、遗传易感综合征、先前存在的神经发育状态、神经和垂体激素缺乏)、手术相关并发症、颅脑照射和化疗。对身体残疾、垂体激素缺乏和生活质量的持续监测和评估可能导致治疗方案、跨学科干预和治疗后康复的改进。

16.7.1.1认知功能障碍

年幼和颅脑照射是认知功能障碍的最重要因素。CNS GCT可能发生在幼龄婴儿(主要是畸胎瘤)。在非婴儿患者中，大多数是生殖细胞瘤和NGMGCT 。治疗需要不同剂量和体积的放射治疗，并伴有/不伴有化疗。对于复发或难治性肿瘤，需要更强化的挽救性治疗(HD - ASCR，再程照射)来控制肿瘤。iGCT涉及的非婴儿患者的解剖结构对正常的性和认知发育至关重要。减少长期残疾是一项重大挑战。早期诊断可减轻部分肿瘤相关危险因素。iGCT患者在放疗前后发生明显的神经认知障碍，这与肿瘤的位置有关。基底神经节肿瘤患者在大多数神经认知功能领域的表现明显差于其他部位。此外，肿瘤位置(基底神经节)和照射范围/剂量似乎是与某些神经心理、情绪、行为功能障碍和生活质量相关的关键因素。化疗(除放疗外)对颅内生殖细胞瘤的不良影响相对有限。

16.7.1.2颅脑放疗后其他晚期中枢神经系统并发症

抗癌治疗后晚期中枢神经系统并发症发生在放疗后6个月至数年。在中位随访86个月的85例中枢神经系统GCT幸存者中，分别有19例、3例和4例患者出现照射后脑萎缩/坏死、颅内大血管闭塞性病变和继发性肿瘤。继发性肿瘤包括2例胶质母细胞瘤和2例脑膜瘤。SEER 1973-2004 CNS GCT数据分析纳入405个生殖细胞瘤和94个NGGCT。纳入标准为:诊断时年龄0 - 30岁，初诊后生存时间至少5年。与同龄人相比，在生殖细胞瘤中，中风死亡的风险增加了近59倍。在整个队列中，在25岁时，后续恶性肿瘤(SMN)的累积发病率为6.0%，肉瘤在生殖细胞瘤中更为常见。

16.7.1.3身体残疾和垂体激素缺乏

在对25名年龄≥6岁的iGCT幸存者的结局测量中，全垂体功能低下是最常见的长期并发症，并观察到显著的身体残疾。在85例中枢神经系统GCT幸存者中，87%(74/85)的患者由于严重的运动轻瘫、视力障碍或认知功能障碍而有低Karnofsky表现量表的身体后遗症，其中26例患者。68%(58/85)的患者需要激素替代。所有神经垂体肿瘤患者及部分松果体肿瘤患者均存在垂体功能障碍。

16.7.2预后

在iGCT中，根据肿瘤标志物和分期进行治疗分类后，生殖细胞瘤、伴合胞滋养细胞巨细胞(STGC)的生殖细胞瘤、成熟畸胎瘤和NGMGCT的5年总生存率(OS)分别为95.5% - 98.6%、83.3%;93 - 100%;分别为76.1% 。在SIOP-CNS-GCT 96的临床试验研究中，接受颅脑脊髓放疗联合/不联合化疗的患者的局限性生殖细胞瘤的5年OS分别为0.95±0.02和0.96±0.03 (P = 0.72)。与局限性疾病和转移性疾病相比，生存率无差异。对于局部和转移性NGMGCT的OS生存率，5年OS分别为0.82±0.04和0.75±0.08，无生存差异(P = 0.37) 。

利用美国SEER数据库对诊断年龄为0-30岁的中枢神经系统生殖细胞瘤和NGGCT的5年幸存者进行了分析。405例生殖细胞瘤幸存者中，随访10年、20年和30年的OS分别为92.3%、84.1%和61.9%。83例NGGCT存活者中，10年、20年和30年生存率分别为92.7%、86.7%和86.7%。如果所有GCT的OS是按几十年的诊断来分层的，那么在最近的治疗中没有生存率的改善。死亡原因可归因于复发、原发疾病进展、第二次肿瘤、中风等(表16.4)。NGMGCT的预后因组织病理学亚型而异。未成熟畸胎瘤和纯NGMGCT(即胚胎癌、卵黄囊瘤和绒毛膜癌)的5年生存率分别为86%和27.3% 。畸胎瘤合并恶性转化、卵黄囊瘤和胚胎癌的3年生存率分别为50%、33%和20%。绒毛膜癌患者在一年内死亡。脊髓成熟畸胎瘤的存活率与颅内畸胎瘤一样好。在混合性肿瘤中，预后不同于组织学成分和存在的躯体型恶性肿瘤。根据肿瘤的恶性程度和组织学成分的比例，将混合肿瘤分为3个亚组(混合生殖细胞瘤和畸胎瘤，混合肿瘤主要由生殖细胞瘤或畸胎瘤组成，混合肿瘤主要由CC、EC或YST组成)。5年生存率分别为84.7%、52.5%和9.3%。对于颅内生殖细胞瘤，阴性预后因素包括肿瘤位置的不典型部位(基底节区和大脑皮层)、染色体不稳定性(2q和8q增加，5q、9p/q、13q和15q减少)和NOS2表达。阳性预后因素是肿瘤细胞计数较低(免疫细胞浸润较高)和CD4高表达。肿瘤转移、治疗结束时残留肿瘤、血清HCG水平和伴有STGC的肿瘤不影响预后。

表16.4颅内不同部位GCT亚型分布比较。

对于胎儿颅内畸胎瘤，大多数胎儿在出生前或出生后立即死亡。此外，90例颅内畸胎瘤胎儿的总生存率为7.8% 。颅内生长性畸胎瘤综合征(GTS)的预后对于及时根治性切除至关重要。对于颅内NGMGCT，治疗结束时的残留疾病、诊断血清或脑脊液AFP水平≤1000 ng/mL 以及化疗后血清AFP或HCG的对数下降是影响预后的因素。转移性疾病在生殖细胞瘤和NGMGCT中均无预后意义。

16.8 结论

在儿童中，年龄标准化发病率(ASR)在亚洲国家(韩国、日本)和美国亚太岛民族裔群体中较高。亚洲国家(日本、韩国、台湾)儿童中枢神经系统肿瘤队列系列中GCT的发生率较高(Kang et al. 2019;Makino et al. 2013;Wong et al. 2005)。中枢神经系统GCT在组织病理学分类、位置、肿瘤标志物分泌、遗传学、分子生物学、免疫学和肿瘤微环境中的细胞型富集方面存在异质性。诊断和处理涉及临床表现、诊断、影像学、肿瘤位置、组织病理学诊断、分期、诊断时肿瘤标志物水平、分子预后因素和治疗结束时残留肿瘤。在局部生殖细胞瘤中，减少剂量的脑室和肿瘤床强化放疗伴/不伴化疗可产生90%的3年无事件生存率和保留神经认知功能。对于复发性生殖细胞瘤，补救性CSI对生存是有效的。在SIOP-CNS-GCT 95研究中，在235例颅内生殖细胞瘤中，肿瘤分期显示30例有肉眼转移，另外15例基于细胞学阳性诊断转移。对于诊断时有转移的生殖细胞瘤，据报道，颅脑脊髓轴照射(CSI)是必不可少的。然而，全脑照射(WBI)在CSI中对整体智力表现可能产生的影响应引起注意，因为它是在仅通过脑脊液细胞学阳性诊断为转移的生殖细胞瘤患者组中给出的。难治性或复发性NGMGCT、低肿瘤负荷和高剂量化疗联合自体干细胞拯救(HDC-ASCR)有助于提高生存率。对于这类患者，开发新的治疗方法是必要的。CNS GCT的诊断治疗算法总结于图16.21，排除了M1转移患者(仅CSF细胞学阳性)。

图16.21中枢神经系统生殖细胞肿瘤的诊疗流程。