过去十年，扩大经鼻内镜手术（EEEA）已经发展成治疗颅咽管瘤的可靠术式。然而，术后脑脊液（CSF）漏仍然是最紧迫的问题之一。颅咽管瘤常侵犯第三脑室，导致术后第三脑室开放率较高，并可能增加术后脑脊液漏的风险。研究EEEA治疗颅咽管瘤后发生脑脊液漏相关的危险因素具有重要临床价值，但这一问题目前还缺乏系统性研究。既往研究结论不一，存在异质性病理或样本量小等不足。最近，首都医科大学附属北京天坛医院桂松柏教授团队通过分析最大单中心EEEA治疗颅咽管瘤病例数据，系统性地研究了术后脑脊液漏的危险因素，相关成果发表在2023年6月23日的JNS上。

研究表明，术中修复技术在EEEA治疗颅咽管瘤高流量脑脊液漏方面保证了可靠的重建效果。较低的术前血清白蛋白水平和较大的硬脑膜缺损大小被确定为术后CSF漏出的独立危险因素，可为减少术后脑脊液漏风险提供新的思路。术中开放第三脑室与术后CSF漏出无关。对于高流量术中漏出，腰大池外引流可能不是必需的，但这一结论可能需要进一步前瞻性随机对照试验验证。

背景

颅咽管瘤是一种罕见的良性肿瘤，主要为鞍上肿瘤，全球每年总发病率为每100万人0.5-2.5例。切除伴或不伴辅助放疗仍然是主要的治疗选择。既往手术切除颅咽管瘤是通过显微镜下经蝶窦入路或显微镜下开颅手术进行的。在过去的十年中，扩大经鼻内镜手术（EEEA）已发展成为一种可靠的替代术式，并具有全切率高、更好手术视野显露等特点。然而，这种入路也与术后脑脊液（CSF）漏发生率增加有关，发生率为5.0%至23.4%。此外，颅咽管瘤倾向于侵犯第三脑室，导致术后第三脑室开放率较高。这对内窥镜颅底重建造成挑战，进而增加术后脑脊液漏的风险。术后脑脊液漏可引起脑膜炎、张力性气颅，甚至死亡。因此，研究颅咽管瘤EEEA后脑脊液漏的危险因素具有重要的临床价值。

颅底缺损的修复仍然是EEEA治疗颅咽管瘤的一个挑战。已经提出了各种多层重建技术来降低术后脑脊液漏的风险，包括用生物组织胶固定的自体组织、羟基磷灰石、原位骨瓣填充密封或纽扣式封合，但是，尚未制定统一标准。值得注意的是，使用Hadad等人介绍的带血管蒂鼻中隔皮瓣（NSF）可显著降低了术后脑脊液漏的发生率。然而，NSF既不能降低脑脊液的脉动压，也不能提供即时的水密密封，并且可能需要术后腰大池引流（LD），特别是对于术中高流量脑脊液漏，以降低脑脊液漏发生率。然而，更严重的问题是颅底重建可能失败，即使多层重建与NSF相结合，然后进行腰大池外引流。此外，腰大池外引流具有过度引流、感染、神经根病和活动受限等风险，并且其在EEEA治疗颅咽管瘤后的应用仍存在争议。以前的研究涵盖了其他因素的影响（例如，身体质量指数[BMI]和手术修复策略），但这些结果不一致，可能是由于异质性病理或样本量小。到目前为止，还缺乏针对颅咽管瘤EEEA后脑脊液漏危险因素的系统研究。

我们利用目前最大单中心成人颅咽管瘤通过单纯EEEA术式的病例数据进行分析，并系统地研究其与术后脑脊液漏相关的因素，这些因素可能有助于高危病例的围手术期管理和标准化手术修复方案的制定，有效降低脑脊液漏发生。

方法

图2. A和B：术前正中矢状面CT图像显示鞍型窦，其后窦边界位于蝶鞍下方；鞍前型窦，其后窦边界位于蝶鞍前方。C和D：通过ImageJ生态系统分析术中视频捕获图像，该系统通过使用内窥镜器械或手术肉饼作为参考，准确计算硬脑膜缺损的面积。E和F：术前MR扫描显示累及第三脑室的鞍内和鞍上囊性病变。G：手术视图显示，经CPC切除肿瘤后，第三脑室底部保持完整。J和K：术前MR扫描显示鞍上囊性实体瘤延伸至第三脑室。L：术中显示肿瘤后第三脑室和副鼻窦之间的直接联系。通过CPC切除。H、I、M和N：术后矢状面和冠状面MR扫描证实肿瘤的GTR。O和P：术前MR扫描显示第三脑室内实性颅咽管瘤伴梗阻性脑积水。Q：术中图像显示，经内镜经鼻终板入路切除肿瘤后，第三脑室底部完整，脑室前壁宽大。R和S：肿瘤被完全切除，术后MRI显示第三脑室底部被保留。BA=基底动脉；CP=脉络丛；IA=丘脑间粘连；IF=室间孔；MB=乳头体；PCA=大脑后动脉；TVF=第三脑室底部。

所有手术均由一个内窥镜颅底手术团队使用标准技术进行。如先前在我们的研究中所述，获得理想带蒂NSF并将其放置在鼻咽中以备后用。随后行双侧蝶窦切开术和后鼻中隔切除术。然后使用Kerrison咬骨钳切除后组筛窦。根据肿瘤的特点，将蝶鞍连同结节和蝶骨平台一起广泛开放。使用高速钻头和Kerrison咬骨钳，向蝶骨平台前方和内侧视神经-颈动脉隐窝外侧切除骨质。骨分隔和颅底粘膜也被移除，增加了NSF与颅底骨的粘附。切开硬脑膜后，锐性分离蛛网膜。在大多数病例中，肿瘤通过视交叉-垂体通道（CPC）切除。在一些病例中，通过内窥镜经鼻经终板入路（外科医生用剪刀打开终板以暴露第三脑室中的肿瘤）在使用或不使用CPC的情况下进行肿瘤切除。首先进行肿瘤内减压术，然后将肿瘤与邻近的神经血管结构仔细分离，尽可能保留垂体柄。大腿准备在必要时获取自体脂肪和阔筋膜进行颅底重建。

一旦肿瘤被切除，就进行颅底重建。第一层采用人工硬脑膜，将其裁制面积大于硬脑膜缺损，并置于硬膜内，以减少脑脊液对移植材料的影响。在第二层中使用了三种颅底重建技术：1）大多数病例仅用NSF覆盖。2）在大的硬脑膜缺损或NSF缺损的情况下，采用自体阔筋膜和NSF。如果NSF在先前的手术中已经用于重建，并且如果这是可能的，则重复使用NSF。3）用人工硬脑膜和游离组织重建（即自体脂肪和阔筋膜），仅在那些不能用NSF治疗的病例中进行。对于第三层，氧化纤维素和猪纤维蛋白封闭剂被放置在皮瓣的边缘，以防止皮瓣移位。然后使用碘仿纱布或可膨胀海绵填料支撑NSF近两周。使用ImageJ生态系统分析术中视频捕获图像，该系统通过使用内窥镜器械或手术肉饼作为参考，精确计算硬脑膜缺损的面积（图2C和D）。硬脑膜缺损大小由两名不知情的神经外科医生测量并取平均值。两位神经外科医生之间的任何分歧都要进行讨论，直到达成一致意见。此外，将病例分为两组：第三脑室未开放2E-I）和开放（图2J-S）—基于手术后第三脑室和蝶窦之间的联系。

记录颅咽管瘤的病理类型。术后6小时内进行CT扫描。术后2周内行MRI检查，以确定肿瘤切除范围和NSF的血供情况。术后3至9个月进行MRI扫描，此后每年进行一次。全切除（GTR）是指在术中评估和术后MRI上没有任何残留的肿瘤全切除。肿瘤复发被定义为MRI上以前没有观察到的病变的发展或随访期间肿瘤残留的再生长。所有病例至少随访3个月。

根据临床特征和/或生化检查（葡萄糖流出阳性），临床诊断为术后脑脊液漏，并最终通过手术探查证实。从2019年1月到2021年12月，我们在手术后常规进行腰大池外引流，在此期间，由于技术原因，一些患者没有进行术后腰大池外引流，（E椎管狭窄和脊柱侧凸）。在随访期间，我们发现这些没有术后腰大池外引流的患者没有发生术后脑脊液漏。因此，自2022年1月起，我们不再常规进行术后腰大池外引流。此后，术后腰大池外引流仅用于两种特定情况：1）手术后严重颅内感染；2）脑室系统内的血块。因此，对于分析，一组由以200ml/天的速率进行5-7天的术后腰大池外引流的患者组成，其余患者由另一组组成。通常，广谱抗生素治疗是在手术后静脉注射3-5天。

结果

共纳入2019年1月至2022年8月期间进行的364例颅咽管瘤EEEA病例。所有病例均无脑脊液漏或颅脑外伤史。男性191例（52.5%），女性173例（47.5%）。中位（范围）年龄为46.0（18-75）岁。平均（范围）BMI为25.4（15.2-40.5）kg/m²。126例（34.6%）术前有脑积水。其中本组7例（5.6%）术前行脑室腹腔分流术。此外，还评估了肿瘤大小、钙化、囊性成分比例、蝶窦类型、术前血清白蛋白水平、既往放疗和糖尿病史。

354例（97.3%）仅经CPC行内镜手术，10例（2.7%）经内镜经鼻经终板入路行肿瘤切除术。结果，GTR总体发生率为87.6%，初次手术组（258/278例[92.8%]）高于既往手术组（61/86例[70.9%]）。在45例残留肿瘤中，35例（77.8%）未接受治疗，10例（22.2%）术后接受伽玛刀治疗。造釉细胞瘤型271例（74.5%），乳头型93例（25.5%）。共有355例（97.5%）患者接受了血管化NSFs重建，9例（2.5%）患者接受了游离组织重建。在首次手术组中，所有病例均采用NSFS进行颅底重建。而在既往手术组中，68例[79.0%]）的颅底缺损采用原发NSFs（重建，9例[10.0%]），再次使用NSFs（重建。5%]），游离组织（9例[10.5%]）。2例因术后新发脑积水行脑室腹腔分流术。中位（范围）随访20.1（3.0-47.3）个月后，18例（4.9%）复发。

多个变量被评估为与术后脑脊液漏相关的潜在危险因素。有脑脊液漏和无脑脊液漏病例的BMI无显著差异（25.6±4.4kg/m² vs 25.4±3.9kg/m²）（OR 1.013，95%CI 0.896–1.147，p=0.832）。有脑脊液漏的患者血清白蛋白水平低于无脑脊液漏的患者（42.8±4.7g/L vs 45.4±3.4g/L；OR 0.812，95%CI 0.710-0.928，p=0.002）。与对照组相比，既往有手术史的病例有较低的渗漏率（5.4% vs 2.3%；OR 0.417，95%CI 0.094-1.863，p=0.252），但这种差异无统计学意义。

术后脑脊液漏出率因肿瘤质地而异，以实体瘤为主的病例漏出率较高，而以囊性肿瘤为主的病例漏出率较低（8.8% vs 3.1%；OR 0.325，95%CI 0.122-0.869，p=0.025）。有脑脊液漏的病例，其硬脑膜缺损的平均大小大于无脑脊液漏的病例。脑脊液漏（2.4±0.7cm² vs 1.4±0.6cm²；OR 8.293，95%CI 3.711-18.534，p<0.001）。Spearman等级相关分析用于评估所有病例（r=0.16，p=0.002）、有脑脊液漏的病例（r=0.46，p=0.063）和无脑脊液漏的病例（r值0.13，p值0.013）的肿瘤体积与硬脑膜缺损大小之间的关系。此外，第三脑室开放组的术后脑脊液漏出率高于非开放组，但差异无统计学意义（5.4% vs 3.2%；OR 1.718，95%CI 0.548-5.384，p=0.353）。按修补方法分层时，术后脑脊液漏率无显著差异（p=0.727）。在273例LD患者中，5.5%的患者发生了术后脑脊液漏，而无LD患者的发生率为2.2%，尽管这种差异没有统计学意义（OR 2.587，95%CI 0.580–11.537，p=0.213）。此外，年龄（或1.006，95%CI 0.970–1.043，p=0.761），男性（OR 0.620，95%CI 0.231–1.667，p=0.343），既往放疗治疗（OR 2.106，95%CI 0.254-17.476，p=0.490），糖尿病（OR 1.515，95%CI 0.418–5.488，p=0.793），肿瘤体积较大（OR 1.022，95%CI 0.986–1.059，p=0.240），最大直径（OR 1.020，95%CI 0.976–1.067，p=0.371），钙化（OR 1.300，95%CI 0.470–3.597，p=0.613），脑积水（OR 1.725，95%CI 0.649–4.587，p=0.274），鞍型（OR 0.942，95%CI 0.299–2.972，p=0.919），GTR（OR 2.323，95%CI 0.301–17.956，p=0.419）和肿瘤类型（OR 1.121，95%CI 0.356–3.528，p=0.845）没有发现与术后手术的发生显著相关脑脊液泄漏（图3）。

多因素Logistic回归分析显示，硬膜缺损较大（OR 8.545，95%CI 3.684-19.821，p<0.001）和术前血清白蛋白水平较低（OR 0.787，95%CI 0.673-0.919，p=0.002）是术后脑脊液漏的独立危险因素。然而，三脑室开放（OR 1.109，95%CI 0.301-4.082，p=0.876）、术后LD（OR 1.420，95%CI 0.276–7.316，p=0.675）和囊性肿瘤（OR 0.441，95%CI 0.134-1.458，p=0180）与术后脑脊液漏无统计学相关性（图4）。

讨论

EEEA已成为治疗颅咽管瘤的有效手术方法。然而，术后脑脊液漏仍然是最令人担心的并发症之一。有一些与手术技巧无关的因素可能会影响术后脑脊液漏的发生率，但这些因素仍不明确。我们的研究结果显示，某些因素与颅咽管瘤EEEA后脑脊液漏显著相关。

最近的一项荟萃分析和两项系统研究证实，较高的BMI是术后脑脊液漏的危险因素，主要是因为阻碍静脉引流导致颅内压（ICP）升高。此外，Dlouhy等人和Karnezis等人研究发现漏组和非泄漏组的平均BMI值分别为39.2和32.9kg/m²以及36.3和36.1kg/m²。然而，在我们的研究中，有和没有脑脊液漏的病例之间的BMI没有显著差异（25.6±4.4kg/m² vs 25.4±3.9kg/m²；OR 1.013，95%CI 0.896-1.147，p=0.832）。这可能是由于我们队列的平均BMI相对较低，不足以对术后脑脊液漏的发生率产生显著影响。

有趣的是，我们的研究结果显示，术前较低的血清白蛋白水平是术后脑脊液漏的独立危险因素（OR 0.787，95%CI 0.673-0.919，p=0.002）。据我们所知，这一发现在迄今为止的文献中从未报道过。我们的研究结果可能为预防术后脑脊液漏提供新的见解。我们假设较高的白蛋白水平可能导致更好的伤口愈合。需要进一步的实验来证实这一有趣的假设，即在正常范围内更好的伤口愈合和增加白蛋白水平之间的相关性。此外，考虑到糖尿病患者伤口愈合不良，我们的研究评估了原有糖尿病对术后脑脊液漏的影响，尽管这一发现没有达到统计学意义（OR 1.515，95%CI 0.418-5.488，p=0.527）。在另一项研究中，Ozawa等人指出既往糖尿病与术后脑脊液漏无关。此外，放射治疗可能带来放射诱导正常组织损伤的风险，因此在既往有放射治疗史的病例中，可能会有更多的术后脑脊液漏。Kim和Hong报道，接受放射治疗的患者发生术后脑脊液漏的可能性是其他患者的1.87倍。然而，我们的研究显示，既往放疗与术后脑脊液漏之间无显著相关性（OR 2.106，95%CI 0.254-17.476，p=0.490）。这一发现与Ozawa等人的结果一致。Patel等人报道既往放疗与术后脑脊液漏无关。此外，蝶窦气化不良可能会妨碍术中识别骨性标志。对于解剖定位，理论上增加了手术并发症的风险。因此，我们也考虑了蝶窦类型。在我们的研究中，不同蝶骨气化类型的患者术后脑脊液漏率在统计学上是相似的（OR 0.942，95%CI 0.299-2.972，p=0.919）。Kuan等人也报道了蝶骨气化模式的亚组之间在术后脑脊液漏出率方面没有显著差异，这与我们的研究结果相似。

先前的研究提到，较大的硬脑膜缺损会导致更多的术后脑脊液漏。然而，Kim和Hong以及Soudry等人报道缺损大小对术后脑脊液漏无影响。造成这种差异的原因可能是因为这些先前的研究包括了异质性病理，具有不同程度的术中脑脊液漏，或者样本量相对较小。我们的研究通过分析已知的最大的单一机构颅咽管瘤单纯EEEA系列研究，集中于术后脑脊液漏的危险因素，并显示较大的硬脑膜缺损是术后脑脊液漏的独立危险因素（OR 8.545，95%CI 3.684-19.821，p<0.001）。值得注意的是，在我们的队列中，通过使用ImagJ软件精确测量了硬脑膜缺损的大小，这可能使我们的结果更加可靠。我们还发现，在单变量分析中，以囊性肿瘤为主的患者术后脑脊液漏的发生率显著较低（OR 0.325，95%CI 0.122–0.869，p=0.025），尽管这种趋势在多变量分析中并不显著（OR 0.441，95%CI 0.134-1.458，p=0.180）。这是有意义的，因为外科医生可能通过较小的颅底缺损来减少这些肿瘤的占位效应。肿瘤体积与硬脑膜缺损大小之间的Spearman相关性：所有病例（R=0.16，p=0.002），有脑脊液漏的病例（R=0.46，p=0.063）、无脑脊液漏的病例（r=0.13，p=0.013）也进行了分析。根据这些结果，应根据肿瘤的特点仔细考虑肿瘤切除的手术策略。

值得注意的是，以前的研究指出，颅咽管瘤累及第三脑室的患者术后脑脊液漏的风险增加。这更可能导致高流量渗漏，作为肿瘤切除后第三脑室开放的直接结果。Horiguchi和Garcia-Navarro等人，分别介绍了硬脑膜缝合和填充密封，报道了第三脑室开放组和非开放组之间术后脑脊液漏的发生率在统计学上相似。在我们的数据中，第三脑室开放组的术后脑脊液漏出率高于非开放组，但无统计学意义（5.4% vs 3.2%；OR 1.109，95%CI 0.301-4.082，p=0.876）。此外，先前的研究报道，脑积水可导致继发性颅内压升高和/或脑脊液动力学变化；因此，脑积水被认为是术后脑脊液漏的危险因素。然而，在我们的研究中，有和无术前脑积水的病例术后脑脊液漏出率没有显著差异（分别为6.3%和3.8%；OR 1.725，95%CI 0.649-4.587，p=0.274）。

自2006年推出以来，血管化NSF已成为大多数内窥镜颅底修复手术的主力，特别是对于具有高流量脑脊液渗漏的大缺损，并且大大降低了术后脑脊液渗漏的发生率。这主要是因为使用带蒂NSF可以通过促进愈合而不是使用无血管组织来提供益处。在我们的队列中，使用血管化NSF修复的成功率高于使用无血管移植物重建的成功率（95.5% vs 88.9%）。在309例（4.5%）仅在第二层使用NSF的病例中，有14例（4.5%）发生了术后脑脊液漏。在46例自体阔筋膜联合NSF治疗的患者中，2例（4.3%）出现术后脑脊液漏。在9例无NSF可用的患者中，1例（11.1%）在用自体阔筋膜和脂肪重建后出现脑脊液漏。总体而言，修补方法与术后脑脊液漏无关（p=0.727）。此外，先前的手术可能会给重建带来更复杂的挑战。Ozawa等人证实既往手术是术后脑脊液漏的危险因素，主要是因为既往操作可能导致颅底组织变薄或NSF坏死的风险增加。然而，在我们的系列研究中，初次手术组和既往手术组之间的术后脑脊液漏发生率无显著差异（5.4% vs 2.3%；OR 0.417，95%CI 0.094-1.863，p=0.252）。最合理的解释可能是，在我们的既往手术组中，更多的病例（79.1%）既往接受过开颅手术，从而增加了NSF的使用率，以预防术后脑脊液漏。位于前颅窝和后颅窝而不是鞍上区域。弗雷泽等人注意到围术期LD不影响术后脑脊液漏出率。在最近的一项荟萃分析中，Kim和Hong报道，腰大池外引流的使用对术后脑脊液漏出率没有影响。同样，在我们的研究中，术后腰大池外引流患者的术后脑脊液漏出率高于无腰大池外引流患者，但这种差异没有统计学意义（5.5% vs 2.2%；OR 1.420，95%CI 0.276-7.316，p=0.675）。我们的发现与大多数先前发表的研究结果一致。考虑到这项回顾性研究固有的选择偏倚，可能需要更大规模的前瞻性多中心研究来证实我们的结果。

结论

通讯作者简介

桂松柏 教授

首都医科大学附属北京天坛医院

主任医师、博士研究生导师、首都医科大学附属北京天坛医院神经外科学中心神经肿瘤外科3病区主任

中国医师协会神经外科分会神经内镜专业委员会副主任委员

北京医学会神经外科分会内镜学组组长

中国医师协会内镜分会副总干事和常委

中国医师协会神经修复学分会下丘脑修复专业委员会副主任委员

中国医师协会神经内镜医师培训学院副院长及教务长

海归医师协会神经内镜专业委员会副主任委员

中国中西医结合学会神经外科专业委员会常委

中国老年医学会神经外科分会常委

中国解剖学会神经外科分会常委

中国微创外科杂志编委

神经疾病与精神卫生杂志编委

中华神经外科杂志及Neurosurgical review的审稿人