美国纽约州纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心胸外科的Harry B. Lengel等分析2532例肺腺癌患者，以确定与转移、转移负荷、器官向性和无转移生存期的临床病理学和基因组学特征。文章发表于2023年4月的《Cancer Cell》在线。

——摘自文章章节

肿瘤转移是决定癌症患者死亡率的重要因素，占所有癌症患者死亡率的90%。肺腺癌（lung adenocarcinoma，LUAD）常转移到特定的器官部位，称为器官向性。LUAD的转移在病程的早期可发生，70%-80%的患者在手术后2年内出现转移。美国纽约州纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心胸外科的Harry B. Lengel等分析2532例肺腺癌患者，以确定与转移、转移负荷、器官向性和无转移生存期的临床病理学和基因组学特征。文章发表于2023年4月的《Cancer Cell》在线。

对2422个LUAD样本作靶向DNA测序分析。肿瘤样本总共分为5个组：第1组，非转移性（nonmetastatic，NM）,共318例LUAD肿瘤原发灶样本。第2组，早期转移性（early stage metastatic，ES-M），有258例I-III期并发转移患者的LUAD肿瘤原发灶样本。第3组，晚期转移性（late stage metastatic，LS-M），有190例IV期患者LUAD肿瘤原发灶样本。第4组，转移性病变（metastatic lesions，ML），1478例转移灶样本。第5组，配对原发-转移灶（matched primary metastatic，MP-M），共336例样本，包括152个原发肿瘤样本和184个配对的转移灶样本。NM、ES-M、LS-M和ML组不重叠，而MP-M队列包含51个来自ES-M和LS-M组的肿瘤原发灶样本和107个来自ML组的转移灶样本。

全外显子组测序：

共231个肿瘤样本，含120个原发灶和111个转移灶，其中110个非该研究人群的LUAD样本。

发生转移的LUAD原发灶呈现明显的临床病理学和基因组学特征：

TP53、KEAP1、CDKN2A、MDM2、PIK3CA、NKX2-1、RB1、MYC、SMARCA4和FOXA1等10个基因改变常见于曾发生转移的肿瘤原发灶，而RBM10改变在NM肿瘤中常见（16%﹕7%；q=0.001）。发生转移的患者较年轻（中位数为67.3岁﹕68.6岁；q=0.032）；男性多发（37%﹕27%；q=0.008）；原发灶中富含微乳头型或实体组织学亚型（18%﹕8%；q=0.002）；突变负荷高（中位数，5.6 mut/Mb﹕4.9 mut/Mb；p=0.003）；染色体不稳定（通过基因组改变的比例，中位数0.47﹕0.26；p＜0.001）和全基因组重复率（40%﹕23%；p＜0.001）。APOBEC突变特征在转移瘤中更为普遍，尤其是肝脏病变。

与转移负担增加相关的临床病理和基因组变化：

分析ES-M和LS-M的特征，年轻患者转移负担大（p=0.002）；实体亚型肿瘤转移负担高，但差异没有统计学意义；FGA较高（p=0.010）以及TP53（p=0.005）和ERBB2（p=0.033）突变转移负担大。

肿瘤抑制基因TP53、SMARCA4和CDKN2A的失活与转移模式、时间位点特异性差异有关：

单因素分析揭示，SMARCA4的失活改变，包括突变，缺失和基因融合的组合与骨和肝脏转移相关；TP53的失活改变与淋巴结转移有关。多因素分析揭示，骨转移患者SMARCA4富集和淋巴结转移患者TP53富集显著，分别为OR=6.47；95%CI，1.70–42.60；p=0.017和OR=2.03；95%CI，1.28–3.23；p=0.003）。SMARCA4失活（OR=3.37；95%CI，1.47-7.73；p=0.004）和CDKN2A改变（OR=2.79；95%CI，1.71-4.56；p＜0.001）与骨转移时间提前有关，而SMARCA4（OR=2.13；95%CI，1.03-4.39；p=0.041）、TP53基因（OR=2.21；95%CI，1.47–3.33；p＜0.001）、p53通路（OR=2.29；95%CI，1.43–3.67；p＜0.001）改变和Nrf2通路（OR=2.29；95%CI，1.43–3.67；p＜0.001）与淋巴结转移时间提前有关。Hippo通路改变与中枢神经系统转移时间较短相关（OR=5.21；95%CI，2.21-12.30；p＜0.001）；Nrf2通路改变与肝转移时间短相关（OR=3.85；95%CI，1.70–8.74；p=0.001）。

在原发性肿瘤和匹配的转移瘤之间共有的体细胞改变，致癌性更强：

匹配标本分析表明，原发性肿瘤和转移灶之间经常有致癌性改变；WGD常见占47.2%；转移样本中FGA较高。与拷贝数改变51.5%﹕24.8%；p＜0.001和融合51.5%﹕28.9%；p＜0.001）相比，突变是最常见的共同改变。与原发灶或转移灶单一突变和拷贝数改变相比，共享突变和拷贝数改变包含更大的致癌变异比例，突变40.3%﹕25.8%；p＜0.001；拷贝数改变60.1%﹕46.5%；p＜0.001，而意义未知的拷贝数改变更常为转移灶的独有病变。仅4%的转移瘤在其匹配的原发灶中未检测到治疗上具备操作性的改变。