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·T细胞活化通过共刺激受体提供的正负信号的平衡来调节；

·抑制性免疫受体，也称为免疫检查点，可以下调免疫反应的强度和广度，从而避免正常组织的损伤和破坏。

-在肿瘤的发生、发展过程中，免疫检查点成为免疫耐受的主要原因之一。

-解除这种抑制作用，可以让免疫细胞重新活化，杀死肿瘤细胞。

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Immunune Checkpoint Inhibitors，ICIs

·传统意义上的免疫治疗主要通过诱导产生或强化抗肿瘤免疫反应进行治疗，但由于免疫检查点等抑制性免疫调节作用的存在，往往不能产生持久有效的抗肿瘤免疫效应

·如能有效阻断PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫检查点的抑制性免疫调节作用，相当于“松开刹车再踩油门”，从而间接强化抗肿瘤免疫反应，提高免疫治疗效果

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在晚期肺癌、恶性黑色素瘤、泌尿系统肿瘤、胃肠道肿瘤等多种恶性肿瘤中有效

·CTLA-4抑制剂：

- lpilimumab（伊匹木单抗）

- Tremelimumab（曲美莫单抗）等

·PD-1抑制剂：

用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤等

- Nivolumab（纳武单抗）

- Pembrolizumab（派姆单抗）

- Pidilizumab（匹利珠单抗）等

·PD-L1抑制剂：

-Atezolizumab （阿替利珠单抗）

-Durvalumab （德瓦鲁单抗）

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Immune-Related Adverse Effects， irAEs

·以PD1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂治疗已经是多种肿瘤治疗的主流方法之一，但对这些检查点的治疗性封锁破坏了耐受性和免疫性之间的平衡。

·循环活化的T细胞靶向自身抗原和/或炎性细胞因子可能导致外周组织炎症和/或破坏，导致自身免疫性疾病的临床症状。常常引起器官特异性的炎症反应症状，又称irAEs。

·受irAEs影响的器官系统范围很广，几乎可影响所有器官

·irAEs大部分为轻度至中度，停药之后可自行缓解，无需特殊治疗，但有时会出现一些严重的不良反应，危及患者的生命安全。如：

-免疫相关性肺炎

-免疫相关性心肌炎

-免疫相关性神经毒性

-致死性腹泻等

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·ICIs可以引起神经系统各部位的病变，包括：

-无菌性脑膜炎，脑膜脑炎，坏死性脑炎，脑干脑炎，横贯性脊髓炎等中枢神经系统病变，

-颅神经周围神经病、多灶性神经根神经病、格林巴利综合征、脊神经根神经病、重症肌无力、肌病等周围神经病变

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分级的依据是不良事件对临床管理、日常生活活动、药物剂量调整或停药的潜在影响

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·神经系统irAEs发生的中位时间为6周（1周-74周），所有病例的发生均是急性或亚急性的，并且与肿瘤应答反应相关

·接受ICIs治疗发生irAEs患者中，分别有80%和75%的患者发生于开始接受免疫疗法的前4个月内。

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汇集了已发表文献（n=77）的病例系列和1个中心（n=5）的病历，共包括82名患者。

在23例局灶性综合征患者和1例未分类ICI-iE患者中检测到神经元自身抗体。大多数自身抗体是肿瘤神经元（17/24[71%]），靶向细胞内抗原。

在自身抗体患者中，抗谷氨酸脱羧酶或抗细胞表面抗体患者对治疗有反应，预后良好（100%）。

然而，具有其他自身抗体的患者预后较差（24例中的17例[71%]）。

ICIs主要诱发2种不同的脑炎综合征：①局灶性脑炎（边缘系统或边缘系统外脑炎）和②脑膜脑炎。

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ICIs主要诱发2种不同的脑炎综合征：

·局灶性脑炎，包括：边缘系统（18[22%]）；边缘系统外（21[26%]）脑炎

·脑膜脑炎综合征（36[44%]）。

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用ipilimumab（CTLA-4抑制剂）和pembrolizumab（PD-1抑制剂）治疗后脑干脑炎

·60岁女性，左大腿患有1.5毫米厚的痣黑色素瘤（pT2b）

·FDG-PET/CT示左大腿上三个代谢活跃转移病变。3个月后复查大脑有新病灶，开颅切除术后进行辅助放疗，随后每3周接受ipilimumab*4剂，随后pembrolizumab1剂，2周后突发死亡

·尸检发现PET-CT中可见的肺结节被证明是上皮样肉芽肿。全脑弥漫性小胶质细胞结节活化，脑干有明显的脑实质内和血管周围淋巴细胞浸润。

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·一名67岁女性在本次入院前1年被诊断为非小细胞肺癌，并接受右肺下叶切除

·第一剂Nivolumab后第17天因呼吸困难、意识模糊和先前存在的焦虑症症状增加而住进急诊室。

·第30天如期进行了第二次Nivolumab疗程，三天后，由于出现间歇性定向障碍和流利性失语再次入院。

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·一名64岁男性患有转移性黑色素瘤（4期M1a），2005年，小腿上的主要肿瘤已经通过手术治疗，于2010年出现淋巴扩散

·2014年12月，在接受帕博利珠单抗治疗12个月后，认知能力明显下降

·一名60多岁男性，患有转移性小细胞肺癌，在多次治疗后仍有进展，使用1mg/kg的nivolumab和3mg/kg的ipilimumab进行治疗

·在4天内，患者出现短时记忆丧失和进行性行走困难。大脑磁共振成像显示右内侧颞叶出现新的非特异性T2高信号

·脑脊液分析显示，有核细胞18/uL；（89%的淋巴细胞，11%的单核细胞，0%的中性粒细胞），蛋白质98mg/dL

·血清抗胶质细胞核抗体（AGNA，也称SOX1-lgG）阳性，滴度明显升高（>1：15000），未检测到其他副肿瘤自身抗体

·口服泼尼松60mg，逐渐减量，1个月后神经功能恢复到基线水平

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1997年，76岁的女性被诊断为Ⅲ期黑色素瘤并手术。

2014年5月发现她有肾脏、脾脏和腹膜转移。

2014年6月至8月接受了4个周期的lpilimumab免疫治疗。

免疫治疗完成后2周恢复显示部分反应，但左侧后扣带回（图A）也出现了新的增强病变。

9月中旬改用达巴非尼和曲美替尼治疗，2周后对左后扣带回进行伽玛刀立体定向放射外科治疗（SRS）。SRS后两周，患者因疲劳、记忆丧失和视力改变再次入院，重复MRI显示左侧视神经、左侧下额叶和胼胝体压部出现新的信号异常，其延伸至顶叶，并与SRS治疗的损伤相邻，目前已不再增强（图B）。

高剂量甲强龙5天疗程不能改善临床症状。在SRS后1个月和最后一次ipilimumab剂量后2个月进行左侧脾脏病变的活检，显示没有肿瘤细胞证据的急性/亚急性炎性脱髓鞘（图C-F）。病人接受环磷酰胺治疗后康复出院。她于2015年1月入院3个月后进入临终关怀，1个月后死亡。

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·与副肿瘤自身免疫的经典机制一致，ICIS刺激的抗肿瘤免疫反应可能与中枢神经系统自身抗原发生交叉反应。

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·几乎所有脑膜脑炎综合征患者预后良好，且均无神经元自身抗体。

·无局灶性综合征或自身抗体阴性局灶性综合症的患者预后良好（55例患者中有49例（89%））。

·在自身抗体患者中，抗谷氨酸脱羧酶或抗细胞表面抗体患者对治疗有反应，预后良好（100%）

·在报告时，30名患者（37%）死亡；11人死于脑炎，19人死于其他癌症相关原因

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1.脑炎

·表现：头痛、发热、癫痫发作、精神异常，记忆力障碍等

·辅检：血清学、脑脊液、病原学、细胞学、头+脊髓MRI等

·鉴别：感染性疾病、代谢性疾病、脑转移、脑血管病等

·严重程度分级： G1级-症状较轻，不限制日常生活；G2级-新发中度或严重神经系统症状或体征；G3级/G4级-脑炎伴发精神行为异常

·治疗：G1级-维持ICI治疗，如无好转或症状恶化永久停用ICI；G2级-暂维持ICI治疗，密切监测真症状或体征，除外病毒或细菌感染（除外感染前可经验性应用抗病毒药物或抗生素）；G3级/G4级-永久停用ICI，除外感染后可大剂量糖皮质激素0.5-1mg/kg.d

2.脑膜炎

·表现：头痛、发热、颈强

·辅检：头+脊髓MRI，脑脊液，病原学、细胞学

·鉴别：感染、代谢、肿瘤脑膜播散及肿瘤转移

·治疗：除外细菌或病毒感染后可应用大剂量糖皮质激素

3.横贯性脊髓炎

·表现：截瘫、尿储留、下肢感觉障碍

·辅检：VB12、TSH、HIV、梅毒、风湿、头+脊髓MRI，脑脊液，病原学、细胞学

·鉴别：脊髓转移、脊髓压迫、感染性疾病等

·治疗：大剂量糖皮质激素，若激素治疗无效，可考虑IVIG或血浆交换

4.多发单神经病

·表现： 感觉异常、轻瘫、吞咽困难、面瘫等

·辅检：VB12、电解质、头MRI，脑脊液，细胞学、肌电图

·鉴别：代谢、中毒（化疗、维生素无缺乏）、脑膜转移等

·严重程度分级：G1级-症状较轻，不限制日常生活；G2级-轻度症状，影响日常生活（任意颅神经受累归为G2级）；G3级-严重限制日常生活或呼吸受累

·治疗：G1级-低剂量维持lCI治疗，观察临床症状变化；G2级-暂停ICI治疗，检查症状变化或应用糖皮质激素0.5-1mg/kg；G3级-住院治疗，暂停ICI治疗，并给予大剂量糖皮质激素2mg/kg

5.格林巴利综合征

·表现：感觉异常、轻瘫、吞咽困难、面瘫等

·辅检：脑脊液、肌电图、血气分析、肺功能、GQ1b抗体等

·鉴别：脊髓压迫、感染性疾病（莱姆、HIV、HSV、HZV）、代谢性鉴别、药物副作用、CIDP、血管炎等

·治疗：首选大剂量糖皮质激素治疗，警惕治疗出初期症状恶化；如无改善，可选用血浆交换或IVIG；自主神经功能障碍或呼吸功能障碍的程度决定了是否需ICU进一步治疗。

6.重症肌无力

·表现：上睑下垂、复视、肌肉无力、吞咽困难等

·辅检：血清抗体、EMG

·鉴别：代谢性肌炎、毒物有道的肌无力综合征、多发性肌炎等

·治疗：停用ICI治疗，给予大剂量糖皮质激素（警惕治疗初期症状恶化）；并给予胆碱酯酶抑制剂；初始治疗无效，可采用IVIG或血浆交换。

7.肌炎

·表现：肌肉疼痛无力、吞咽困难、言语不清等

·辅检： CK、EMG、肌肉活检

·鉴别：糖皮质激素肌炎、药物相关肌炎

·治疗：大剂量糖皮质激素，如有呼吸肌受累需密切监测血氧，警惕可能的

心肌受累。

王芙蓉 教授

华中科技大学同济

医学院附属同济医院