本文来源于公众号：皖弋神内
近期使用维生素K拮抗剂的患者在接受了血管内治疗后会增加颅内出血的风险吗？
尽管在使用VKA的患者中使用EVT并没有引起安全性问题，但在随机试验中，这种疗法与最好的医疗管理进行了比较，此类患者仅占入组人数的一小部分。尽管缺乏证据，2019年急性脑卒中管理指南并未确定VKA的使用或国际标准化比率(INR;(vka抗凝效果的实验室指标)作为决策驱动参数由于这些患者可能比临床试验参与者有更多的共病，治疗性抗凝可能会产生程序上的挑战，而且更大的数据集可能能够检测出较小的影响，因此研究VKA在临床实践中使用EVT的安全性是值得的。 
研究方法
本研究包括2015年10月1日至2020年3月31日期间选择接受EVT并就诊于GWTG -Stroke医院的急性缺血性卒中患者。如果患者正在服用任何非VKA抗凝剂或抗凝剂的组合(直接口服抗凝剂[达比加群，利伐沙班，阿哌沙班或依多沙班]，阿加曲班，磺达肝素，低分子肝素，普通肝素，或其他特定或未指定的抗凝剂)，则被排除。如果患者在医院出现中风症状，被转移出去，在外部医院接受EVT，或缺乏出院状态信息，也被排除在外。为了将研究限制在在整个研究期间符合基于指南的EVT治疗实践的患者，我们也排除了从最后一次已知时间起超过6小时的患者，或呈现美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)得分低于6或缺失得分数据的患者。
主要分组是中风前最近使用VKA与未使用VKA。VKA的使用定义为在病历中记录患者在入院前7天内服用过“华法林”、“华法林钠”等VKA。我们还评估了INR(二分法≤1.7和>1.7)与研究终点之间的相关性。由于高于此值是溶栓治疗是禁忌症，因此我们预先选择1.7的阈值来表示临床显著的抗凝作用然后，根据INR阈值1.7，我们确定同时接受静脉组织纤溶酶原激活剂(tPA)作为跨亚组分层的额外分组。
数据分析
这是一个基于现有的全国中风登记的预先指定的分析。使用描述性统计，包括连续变量的四分位数、中位数和分类变量的百分比计数。文本中提供的描述性统计数据是原始的、未加权的统计数据(加权估计值包括在附录1的表1和表2中)。使用倾向评分重叠加权分析来确定VKA使用和研究终点之间的独立关联。为了创建倾向评分，我们创建了一个多变量逻辑回归模型，使用VKA和不使用VKA作为因变量。模型协变量是先验选择的(并记录在预先指定的统计分析计划中)，包括预期相关的关键人口统计学、临床和医院水平因素中风预后。患者特征包括年龄、性别、种族和民族、保险状况、病史(吸烟、糖尿病、冠状动脉疾病/心肌梗死、血脂异常、房颤、既往卒中、既往短暂性脑缺血发作、心力衰竭、高血压、周围血管疾病、颈动脉狭窄、卒中前的药物(抗血小板、降压药、降脂药、糖尿病药物)、治疗医院或医院外的静脉tPA使用、初始NIHSS评分、最后已知的到EVT开始时间、收缩压和血糖。在这项研究中，我们选择了种族和民族作为研究对象，有关种族和民族的数据由工作人员从各种来源确定，包括由管理人员在注册过程中或在护理摄入表格上记录的患者自我指定。GWTG-Stroke患者管理工具支持多种选择选项，包括种族和民族类别。医院特征包括卒中中心认证状态(主要卒中中心vs综合卒中中心vs无正式认证)、学术状况、年缺血性卒中量、年EVT容量、医院床位数量、地理区域和城乡状况。
重叠加权是一种倾向评分加权方法，用于精确平衡是否暴露于VKA的患者之间的协变量。该方法根据患者的基线特征，给每个患者分配与他们接受替代治疗方案的概率成比例的权重。使用带有广义估计方程的多变量logistic回归模型计算主要、次要和探索性终点对应95% ci的优势比(or)，以解释倾向加权人口的医院内聚类。此外，通过假设身份链接函数，从模型中计算调整后的风险差异。采用类似的统计方法，将接受和未接受静脉注射tPA的患者进行重复分析。提出INR的作用有三种方式。首先，对VKA患者进行了重复分析，将其分为INR为1.7或低于1.7的患者和大于1.7的患者，并将每个亚组的终点与没有使用VKA患者进行比较。其次，我们探讨了VKA (inrs≤1.7和>1.7)与静脉tpa终点的相关性。第三，在接受VKA治疗的患者中，我们建立了单独的logistic回归模型来检验INR的连续测量与每个二元终点之间的调整相关性。我们使用Stone和Koo的加性样条方法来为INR拟合一个带有4个节的样条，并将其图形化描述。
结果
基线特征
共32715例急性缺血性脑卒中患者(中位年龄，72岁[IQR, 60-82岁];(50.7%女性)入选2015年10月1日至2020年3月31日期间在594家GWTG -Stroke医院接受EVT的患者。图1显示了研究人群的流动。总共有29628名患者(90.6%)在中风前没有进行VKA, 3087名患者(9.4%)进行了VKA。表1总结了关键的临床和人口统计学特征(医院水平特征在附录1的表3中进行了总结)。服用VKA的患者年龄较大(中位数，78岁对71岁)，接受静脉注射tPA的可能性较低(42.5%对78.6%)或同时使用抗血小板(28.1%对39.5%)，而房颤的可能性较高(82%对25.5%)。冠状动脉疾病(32.5%vs 22.2%)、心力衰竭(26.2%vs 11.3%)和既往中风(26.2%vs 16.3%)。用NIHSS测量的中风严重程度在VKA组略高(NIHSS中位评分为18 [IQR, 14-23]，而IQR中位评分为17 [IQR, 13-22])。相比之下，起病-EVT时间(中位数，209 [IQR, 154-265]分钟vs 205 [IQR, 152-268]分钟)和动脉闭塞部位的分布在两组之间没有显著差异。在研究登记中，接受VKA和有可能符合EVT的患者(NIHSS评分≥6，在6小时内出现)的基线特征，分为入选EVT的患者和未入选EVT的患者，在附录1中列出。
主要终点
表2显示了根据VKA和无VKA状态对每个终点的未经调整和调整的估计。在3087例接受aVKA治疗的患者中，211例(6.8%)发生颅内出血。29628例未服用VKA的患者中，1904年(6.4%)发生脑出血。经风险调整后，VKA组与无VKA组间差异无统计学意义(校正OR, 1.12 [95% CI, 0.94-1.35];调整后的风险差异为0.69% [95% CI，−0.39%-1.77%])。
次要终点
VKA组危及生命的全身出血率为1.2%，而无VKA组为1.0%(校正OR, 1.42 [95% CI, 0.91-2.23];调整后的风险差异为0.38%[95%CI，−0.14% - 0.91%])。在VKA组中，tpa的住院死亡率或出院至临终关怀病房的死亡率为27.1%，而在无VKA组中为20.6%(校正or, 1.04 [95% CI, 0.93-1.16];调整后的风险差异为0.73% [95% CI，−1.45%-2.92%])。在未经调整的分析中，与未接受VKA的患者相比，接受VKA的患者在脑成像上出现出血并发症的比例更高(20.4% vs 18.8%)(附录1表5)。这些出血并发症包括2型实质血肿(3.6%vs 2.9%)、脑室出血(2.8%vs 2.3%)、蛛网膜下腔出血(6.5% vs 6.2%)，或原发梗死部位远端出血(0.8% vs 0.7%)。
探索终点
风险调整后，EVT前接受VKA治疗的患者更有可能获得改良Rankin量表0 - 1分(11.8% vs 16.2%;调整后OR, 1.27 [95% CI, 1.08-1.50];调整后的风险差异，2.36% [95% CI，0.68%-4.03%])，改良Rankin量表得分为0 - 2分(18.7% vs 23.6%;调整后OR, 1.29 [95% CI, 1.13-1.47];调整后的风险差异为3.73% [95% CI, 1.79%-5.67%])。两组在出院时或出院回家、疗养院或住院康复机构的几率上没有显著差异。
INR和研究终点
在2415名有住院INR记录的患者中，1585名INR为1.7或更低(中位INR, 1.3 [IQR, 1.1-1.5])， 830名INR大于1.7(中位INR, 2.1 [IQR, 1.9-2.5])。基线特征在这些亚组中广泛相似，尽管INR为1.7或低于1.7的患者与INR大于1.7的患者静脉溶栓使用率较高(59.2%vs8.1%)(附录1表6)。与未服用VKA的患者相比，INR大于1.7的VKA患者发生sICH的几率显著更高(8.3% vs 6.4%;调整后的OR, 1.88 [95% CI, 1.33-2.65];(表3)。相比之下，INR为1.7或更低的VKA患者发生颅内出血的几率无显著差异(6.7% vs 6.4%;调整后的OR, 1.24 [95%CI, 0.87-1.76];调整后的风险差异，1.13%[95%CI，−0.79%-3.04%])。当将INR建模为连续变量时(图2)，在INR值的1 - 1.2范围内，症状性出血的概率最低。在INR值的2.2-2.6区间出现稳定之前，在1.2-1.4区间出现了一个平缓的拐点。
与非VKA组相比，INR大于1.7的VKA组中危及生命的全身出血的发生率显著更高(1.6%vs 1.0%;调整OR, 3.2 [95% CI, 1.31-7.86];调整后的风险差异为1.26%[95%CI，−0.07%-2.58%])，但在入院INR为1.7或更低的患者中不存在(0.9% vs 1.0%;调整后的OR值，1.50 [95% CI, 0.61-3.65];尽管INR大于1.7的患者发生颅内出血的风险显著升高，但在风险调整后，与无VKA组相比，住院死亡率无统计学差异(17.7%vs 13.1%;调整后OR, 1.13 [95%CI,0.89-1.42];调整后的风险差异，1.72%[95%CI，−1.73% - 5.17%])。对于探索性终点，使用VKA的患者与未使用VKA的患者相比，INR大于1.7，差异无统计学意义。出院时的行走能力(27.4% vs 36.0%;调整后的OR, 0.95 [95% CI, 0.77-1.16];调整风险差异，−1.05%[95%CI，−4.92%至2.81%])，功能独立性(修正Rankin量表评分为0- 2,16.5% vs 23.6%;调整后的OR, 1.13 [95% CI, 0.88-1.46];调整风险差异，1.60% [95%CI，−1.80%至5.01%])，或无残疾(修正Rankin量表评分0-1,10.5%vs 16.2%;调整后的OR值，1.15 [95% CI, 0.81-1.63];调整后的风险差异为1.18% [95% CI，−1.85%至4.20%])。出院时的行走能力(27.4% vs 36.0%;调整后的OR, 0.95 [95% CI, 0.77-1.16];调整风险差异，−1.05%[95%CI，−4.92%-2.81%])，功能独立性(修正Rankin量表评分为0- 2,16.5% vs 23.6%;调整后的OR, 1.13 [95% CI, 0.88-1.46];调整风险差异，1.60% [95%CI，−1.80%-5.01%])，或无残疾(修正Rankin量表评分0-1,10.5%vs 16.2%;调整后的OR值，1.15 [95% CI, 0.81-1.63];调整后的风险差异为1.18% [95% CI，−1.85%-4.20%])。
结论
在选择接受EVT的急性缺血性卒中患者中，总的来说，7天内的VKA使用与症状性颅内出血显著增加无关。然而，近期出现INR大于1.7的VKA使用与未使用抗凝剂相比，发生颅内出血的风险显著增加。
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