《Physics in Medicine and Biology》杂志 2022年8月12日在线发表英国、法国、爱尔兰的Thomas Klinge , Hugues Talbot , Ian Paddick, 等撰写的《即将到来的放射外科半自动生物效应剂量方案的优化。Toward semi-automatic biologically effective dose treatment plan optimisation for Gamma Knife radiosurgery》（doi: 10.1088/1361-6560/ac8965. ）。

目的:

在伽玛刀放射外科治疗中，对于相同的物理剂量，剂量率效应可导致不同的生物效应剂量(BED)。非凸性BED模型依赖于早熟顺序，产生出有意义的治疗计划问题（The non-convex BED model depends on the delivery sequence and creates a non-trivial treatment planning problem.）。我们研究采用逆向计划方法的可行性，利用每个等中心点的照射时长和照射顺序，以生成显示理想BED特征的治疗方案（We investigate the feasibility of employing inverse planning methods to generate treatment plans exhibiting desirable BED characteristics using the per iso-centre beam-on times and delivery sequence. ）。

方法:

我们执行了两个专用的优化算法（We implement two dedicated optimisation algorithms）。一种方法依赖于混合整数线性规划(MILP)，以计算复杂度为代价，使用一个有意开发的凸性低估的BED来缓解局部最小问题[One approach relies on mixed-integer linear programming (MILP) using a purposely developed convex underestimator for the BED to mitigate local minima issues at the cost of computational complexity.]。第二种方法(局部优化)更快，在临床环境中可能有用，但更容易出现局部最小问题[The second approach (local optimisation) is faster and potentially usable in a clinical setting but more prone to local minima issues.]。它依次执行射线照射时长(准牛顿法)和序列优化(局部搜索算法)[It sequentially executes the beam-on time (quasi-Newton method) and sequence optimisation (local search algorithm).]。我们通过评估最终治疗方案的目标函数值和临床参数来研究收敛和求解质量之间的权衡(We investigate the trade-off between time to convergence and solution quality by evaluating the resulting treatment plans' objective function values and clinical parameters. )。我们还使用BED95(照射到95%靶体积的BED)值，研究了初始方案和优化方案的治疗时间依赖性[ We also study the treatment time dependence of the initial and optimised plans using BED95(BED delivered to 95% of the target volume) values]。

主要结果:

在优化射线束照射时长和照射顺序时，局部优化方法的收敛比MILP方法快几个数量级(分钟vs小时-天)，通常达到最终目标函数值的1.2%(0.02-2.08%)以内[When optimising the beam-on times and delivery sequence, the local optimisation approach converges several orders of magnitude faster than the MILP approach (minutes vs hours-days) while typically reaching within 1.2% (0.02-2.08%) of the final objective function value. ]。结果处理方案的质量参数显示，局部优化方法和MILP优化方法之间没有显著差异(The quality parameters of the resulting treatment plans show no meaningful difference between the local and MILP optimisation approaches.)。所提出的优化方法消除了在原始治疗计划中观察到的治疗时间依赖性，所选择的目标成功地促进了更适形治疗(When optimising the beam-on times and delivery sequence, the local optimisation approach converges several orders of magnitude faster than the MILP approach (minutes vs hours-days) while typically reaching within 1.2% (0.02-2.08%) of the final objective function value. )。

意义:

我们证明了在合理的时间框架内使用逆向计划方法的可行性，以确保在不同的治疗时长内实现基于BED的治疗目标，并强调了进一步改善治疗计划质量的前景(We demonstrate the feasibility of using an inverse planning approach within a reasonable timeframe to ensure BED-based objectives are achieved across varying treatment times and highlight the prospect of further improvements in treatment plan quality.)。

引言

在伽玛刀(GK)的立体定向放射外科(SRS)治疗中，一组校准钴60源被用于精确地向颅内靶体积(TV)提供治疗辐射。自50多年前问世以来，GK已成为SRS治疗程序的标准照射方法，且对GK机械单元进行了重大更新。到目前为止，已经有5种商业模型引入了治疗交付的重大变化(例如，辐射单元的几何形状，患者定位系统，准直器的选择)。鉴于治疗是按总物理剂量进行报道的，在假定GK治疗是单次分割剧烈照射的情况下，目前没有考虑GK治疗提供的时域的显著变化（Given that treatments are reported in terms of total physical dose, the significant changes in the time-domain of GK treatment delivery are currently not taken into account under the assumption that GK treatments are single fraction acute exposures）。然而，已有研究表明，GK-SRS治疗的典型时间框架将允许亚致死辐射损伤的修复，这一效应已知与暴露时间有关(it has been shown that the typical time frame of GK SRS treatments would allow for repair of sublethal radiation damage, an effect that is known to be exposure time dependent)。已有大量研究表明，尽管采用相同的物理剂量水平评估，但随着治疗时长的变化接受GK治疗的不同患者的生物效应剂量(BED)会变化[There have been a number of studies that demonstrated how the biologically effective dose (BED) across different patients treated with the GK varies with the treatment time despite being evaluated for the same physical dose levels ]。这些出版物所使用的模型最初是在考虑广义分割持久辐照下不完全修复过程下导出的(The model used for these publications was initially derived for a generalised fractionated protracted irradiation under consideration of incomplete repair processes)，随后，该模型的一个版本使用两个修复率在等效应拟合中提取模型参数( subsequently, a version of this model using two repair- rates was used in an iso-effect fit to extract the model parameters )。最近的治疗结果研究表明，与物理剂量相比，(使用简化版的BED进行回顾性分析)单个等中心三叉神经痛和多个等中心肢端肥大证和垂体腺瘤的SRS治疗与BED的相关性得到改善[More recent treatment outcome studies demonstrated an improved correlation with BED compared to the physical dose for single iso-centre trigeminal neuralgia (Tuleasca et al., 2019), and multi iso-centre acromegaly (Graffeo et al., 2020) and pituitary adenoma Graffeo et al. (2021) SRS treatments (using a simplified version of the BED for retrospective analysis (Jones and Hopewell, 2018)). ]。此外，最近已经证明BED管理将会随着等中心的照射顺序而变化，以及治疗照射的意外中断而变化[ it has recently been demonstrated how the BED will change with the sequence in which the iso-centres are delivered and also due to unscheduled interruptions in treatment delivery (Klinge et al., 2021).]。这是由于BED模型在整个治疗期间(包括射线束关闭期间)跟踪住院患者剂量率分布的所有变化[ This is due to the fact that the BED model tracks all changes in the in-patient dose-rate distribution throughout the entire treatment delivery, including beam-off periods.]。因此，除了常规的治疗计划参数外，任何基于BED的治疗计划的尝试都必须考虑准确的照射顺序[Any attempt at BED-based treatment planning will thus have to consider the exact delivery sequence in addition to the conventional treatment planning parameters.]。

这些研究提出了调查基于BED的治疗计划价值的必要性，特别是考虑到治疗时长、等中心点数目以及现代GK Perfexion (PFX)型和Icon型可能的准直器组合的巨大潜在变化。虽然存在物理剂量GK治疗计划的逆向计划工具，但它们通常依赖于制定一个可以有效解决的凸性治疗计划问题[The performances of these approaches are evaluated in terms of their final objective function values, the quality of the optimised treatment plans, and the required time to convergence to determine the clinical feasibility and quality of the individual approaches. ]。使用包含不完全修复间隔的BED模型增加了问题的复杂性，因为单个等中心的辐射损伤是与其他等中心的特性相联系的，不能独立处理。BED模型的非线性和非凸性使其本质上成为一个难以求解的最优问题。

本研究的目的旨在探讨通过使用局部和全局优化技术来调整射线束照射时长和交付顺序(或靶点顺序)，使用逆向计划创建基于BED的GK治疗方案的价值和可行性[The goal of this study is to explore the value and feasibility of using inverse planning to create BED-based GK treatment plans via adjustments to the beam-on times and delivery sequence (or shot order) using both local and global optimisation techniques]。从使用仅依赖物理剂量的传统方法手工生成的计划开始，我们通过只改变次序和曝露时长(固定等中心位置和准直器设置)来按BED来优化起始治疗计划[Starting from a plan manually generated using the conventional approach relying only on physical dose, we optimise the original treatment plan in terms of BED by changing the sequence and exposure times only (fixed iso-centre locations and collimator settings).]。局部优化方法用于快速求解最有利的射线束开启照射时长(基于梯度）和照射次序(局部搜索)[Local optimisation approaches are used to quickly solve for the most beneficial beam-on times (gradient-based (Byrd et al., 1995)) and delivery sequence (local search (Johnson and McGeoch, 1997)).]。虽然它们是快速的，但BED的非凸性意味着也有被卡在局部最小值的风险，这反过来会导致不太理想的治疗方案。为了解决非凸性问题，提出了一种混合整数规划(MIP)方法，该方法可以同时求解离散的传输序列和连续的等中心光束传输时间。这是利用BED模型的凸性来创建一个混合整数线性规划(MILP)问题来实现的。虽然这种方法确实考虑了整个解空间，但这种非凸函数的全局最优只能通过全局求解器和(可能)无限时间来保证。这种方法是在考虑巨大的解空间和在非无限时间内收敛之间的权衡[This approach is a trade-off between considering the vast solution space and converging within non-infinite time]。

使用起始物理剂量计划作为起点，两种优化策略均应用于前庭神经鞘瘤治疗队列，共14例。这些方法的性能根据它们的最终目标函数值、优化治疗计划的质量和所需的收敛来评估，以确定单个方法的临床可行性和质量（The performances of these approaches are evaluated in terms of their final objective function values, the quality of the optimised treatment plans, and the required time to convergence to determine the clinical feasibility and quality of the individual approaches. ）。

讨论

优化表现：本研究中执行的实验表明，优化每个等中心射线束的照射时长和照射顺序以创建最有利的BED分布是可行的（The experiments executed in this study suggest that it is feasible to optimise the per iso-centre beam-on times and the sequence of delivery to create the most beneficial BED distribution. ）。局部方法似乎收敛到局部最小值，这是显而易见的事实，MILP优化方法通常收敛到较低的目标函数值。然而，这个局部最小值似乎接近全局最优，并且由于目标函数值的差异，没有发现计划质量有意义的退化。此外，与MILP方法(多线程)的小时/天相比，以秒/分钟(单线程负载)的顺序相对较快地达到收敛。

采用凸性低估计方法，可以同时考虑射线照射时长和等中心照射顺序，对局部方法进行改进。然而，MILP模型的复杂性随着等中心的数目急剧增加，以致于在Niso≥ 16队列(03,04,08,12)中的4个案例中，MILP问题无法在确定的计算时间限制内解决到整数最优。因此，对照射时长范围的下一次更新是基于当前的最佳解，这可能是次最优的，并导致从可能的解决方案中排除全局最优。因此，经过长时间优化(在计算集群上长达14天)后的最终结果可能比局部照射时长优化(见案例08)更糟糕。然而，考虑到等中心较少的情况下的结果，这只是计算时长和资源的问题，而不是方法本身的缺陷。此外，该方法在照射时长的限制内提供了全局最优解的下界，而用局部方法无法估计到全局最优解的距离。

计划质量 优化射线束照射时长和序列可以带来相当好的目标函数值，但这取决于个别情况。此外，目标函数值的改进不一定直接转化为计划质量的提高。

如前所述，大多数病例表现出边缘性BED水平超出了所选择的预定BED。因此，优化通常会将处理的BED数值降低到适当的水平，并将选择性提高到类似的覆盖率水平。

选择目标函数是为了在所有方法中容易兼容，并在整个队列中创建合理的治疗计划。它通常会促进覆盖率和选择性，在同一程度上提高优化治疗方案的PCI（Paddick 适形性指数）值。虽然这个相对简单的目标函数可以完全最小化(没有惩罚)来实现完美的覆盖和选择性，但更好的目标函数值并不会直接转化为更好的临床评分。在临床情况下，我们应该在目标函数中纳入计划目标(例如最低95%覆盖率，VOI最大BED阈值)和质量参数，并针对个别患者定制不同目标的权重，以实现最有益的治疗计划。该通用目标函数对PCI整体的改进表明，不仅可以达到与物理剂量计划相同的治疗计划质量，而且可以在此基础上进行改进。看起来，使用不完全修复间隔的BED模型增加了复杂性，也提供了额外的自由度(在时间域)，可以创建比目前可能的更适形的治疗方案。

这方面的一个例子是案例08，其选择性和覆盖率都高于物理剂量计划的原始水平。这一改善是随着目标中心高BED区域的增加而来的。在引入基于BED治疗方案时，人们必须调查处方中适当的BED值和TV中最有益的BED值范围。

BED处方 在本研究中，Jones and Hopewell 选择了处方BED，参考治疗时长为60分钟。对于目前的队列，这恰好代表了相对较低的BED，需要优化来总体降低总体BED水平。当然，这只是一种考虑治疗时长并确定参考BED反应的方法。如果选择更短的治疗时长作为基础，本队列可能表现出比预期更低的BED。然而，本研究的结果表明，优化方法既可以扩大或降低整体BED水平，也可以优化给定案例的适形性。优化后的治疗方案即使不存在一定程度的BED分布异质性，其处方等剂量等BED水平也与临床治疗相似。这表明，在上述方案中优化BED时，GK剂量的固有异质性通常保持不变。

需要进一步的研究来确定合适的处方BED，以表明治疗效果和不良反应发生率之间的有益权衡。例如，Tuleasca等研究了三叉神经痛的治疗，他们发现，将BED值增加到一定阈值以上会增加并发症的风险，但不会进一步增加疼痛控制的概率。准确模拟肿瘤控制概率(TCP)和正常组织并发症概率(NTCP)是确定给定治疗方案的治疗窗口的一个有价值的工具。

勾画VOIs 当使用n逆向规划时，所创建的轮廓将决定体素是属于TV、OAR还是NT的一部分。因此，必须特别注意以确保治疗计划问题的准确表示。在案例09中可以看到，在TV的单个薄层(层厚:1.5毫米)上有一个间隙，优化器不根据其位置/周围组织区分同一类体素，并将相应地调整治疗计划，以最小化目标函数。在这种情况下，通过在这个小间隙中额外保留NT，可以实现较低的目标函数值，这是原始处理计划中没有观察到的特征。这样做可能是为了确保覆盖整个TV。如果采用逆向计划方法，NT(无论其位置如何)的高损失量将受到惩罚，导致该地区观测到的损失量减少[. With the inverse planning approach, these high BED values in the NT (regardless of their location) are penalised which leads to the observed BED reductions in that area. ]。这强调了绘制的轮廓与治疗计划的意图相一致的重要性。如果有意在该间隙接受更高的BED 值，则可以在该位置添加一个更高BED 阈值或更低惩罚权重的附加轮廓。在临床场景中，如果需要适当的靶区覆盖范围，那么治疗计划人员就会调整靶区或轮廓，以确保满足临床目标。此外，轮廓勾画步骤必须包括在TV附近的任何VOIs，需要在治疗计划优化期间考虑。使用逆向计划方法是不可能避免非圈定的关键结构的，人类计划人员在手动计划时可能会意识到这一点。

治疗计划框架的扩展  建立了局部优化方法，使之成为BED治疗计划的合适选择后，下一步将在该优化方法中纳入更多的变量，以探索不仅与原始剂量计划的质量匹配，而且对其进行改进的可能性。一个候选位置是等中心位置。为了使用相同的L-BFGS-B优化框架来模拟优化射线束的开启照射时长和等中心位置，必须做一些近似。首先，假设对于几毫米的小位移，分布的形状保持不变。其次，考虑到位移的连续值，在候选位置线性插值剂量率矩阵。

我们将等中心位置优化整合到我们提出的框架中，图5显示了原始处理的质量参数、局部射线束照射时长和排序方法以及位置和照射时长优化。可以观察到明显的改善，甚至超过了原剂量治疗计划的值。虽然平均覆盖率现在与原始剂量值相匹配，但平均选择性从89.6%增加到95.5%。这些初步结果表明，利用BED模型提供的额外自由度，有可能对治疗计划的质量进行有意义的改善。

此外，照射次序和照射时长的同步优化可以推广到为单个扇区选择最有利的准直器。然后，可以比较优化变量的不同组合，以确定在优化的复杂性增加和治疗计划的预期改进之间的最佳权衡。

演示了基于BED的逆向计划的能力后，下一步是建立半自动工作流程，允许在临床场景中优化单个治疗计划。这将包括使治疗计划个性化的更实际的目标，以及一定程度的互动性，以探索给定治疗计划的可行权衡。一般来说，如果初始“填充”步骤用于Leksell Gamma- Plan中可用的等中心定义，研究的半自动方法可以完全自动化。

基于BED的处方已经达成共识，该方法可以转化为临床工作流程。这就需要对系统的软件开发进行一些投资，例如调整治疗计划的工作流程，以及根据现有的硬件调整优化算法。GammaPlan Lightning是一种被提出的新型逆向规划方法被整合到临床治疗计划系统中的最新例子。

计算代价昂贵的凸性低估方法可以用作评估其他可行的优化方法的基准（The computationally expensive convex underestimator approach could be used as a benchmark to assess other viable optimisation methods. ）。我们可以创建许多人工的测试用例，这些用MILP方法可以优化到非常高的程度。发布这些带有适当结果的测试用例，可以允许其他人对他们的解决方案进行基准测试，而不必自己运行成本高昂的优化。

GK-SRS治疗中的BED的作用

虽然有证据表明，像BED制定中所表达的剂量率效应在治疗效果和不良反应发生率方面影响治疗结果，但它不是影响治疗成功的唯一衡量标准，并不是所有研究都发现BED与所调查的治疗终点之间存在良好的相关性（While there is evidence that dose-rate effects like those expressed in the BED formulation influence the treatment outcome in terms of the therapeutic effectiveness and incidence of adverse effect, it is not the only measure influencing treatment success and not all studies find a good correlation between the BED and the investigated treatment endpoints）。

对于三叉神经痛的治疗，Tuleasca等人(2019)的一项研究确定了一个有益的BED范围，在不影响长期无痛发生率的情况下，将患者发生感觉减退的风险降至最低。由于这些是单等中心治疗，因此可以直接从物理剂量计算BED，而无需考虑需要查阅每个等中心剂量图的各等中心之间的相互作用。

对于多等中心治疗，Jones和Hopewell(2018)开发了几种BED近似方法，可以根据规定的剂量和治疗时间确定边缘BED值（allow for the determination of the marginal BED value from the prescribed dose and treatment time. ）。这些简化的BED模型并不能捕获所提供的3D分布中包含的所有信息，但提供了一种方便的方法来回顾性估计边缘BED值。简化的BED被成功地用于确定SRS治疗肢端肥大症和垂体腺瘤的治疗结果相关性。Hopewell等(2021年)在给编辑的一封信中强调了遵守模型约束的重要性。

也有关于参考剂量率在结果相关性中的作用的讨论。一个重要的区别是，本研究中使用的BED是基于3D住院患者剂量率分布确定的，而参考剂量率值是基于体模中心特定GK单位的校准测量。像准直器大小，扇区阻挡和病人的几何形状等因素使得从一个推断另一个是不可行的。Paddick等人(2019年)提供了这方面的说明例子，在这些例子中，对于不同的参考剂量率(1-4Gy/分钟)，观察到相似的治疗时长和BED值。

另一个需要考虑的因素是α/β-比值。在本研究中，采用Pop等人(2000)测定的2.47 Gy值以及修复率和分配系数。类似于之前的研究，α/β-比值的这个固定值被用于BED的计算。Jones等人(2020年)报告称，改变α/β-比值(1.5-3.0 Gy)对中枢神经系统放射性脊髓炎的等效剂量有轻微影响。在长达5h的等效单剂量的治疗时长内，采用普遍接受的2 Gy值可导致<1%偏差[Using the commonly accepted value of 2 Gy resulted in < 1% deviation of the equivalent single doses for treatment times of up to 5h. ]。如果能够在治疗前提取出所有相关组织的额外和精确的患者特异性信息，那么组织反应可能会得到更好的量化。这些信息可能包括所有相关组织的α/β-比值，以及其他或各种修复率。提出的优化方法允许分配每体素组织参数和任何数量的期望修复率。然后，治疗计划可以针对每个患者的特定靶组织量身定制。然而，在实践中，这些信息目前还不能用于治疗计划。

当然有必要进一步调查可能影响治疗结果的所有因素，为治疗计划人员提供必要的工具，以确保尽可能最好的治疗。其中一个工具就是BED。先前的研究使用BED模型对相同处方剂量水平内的差异进行回顾性研究，并研究结果相关性(如上所述)。相比之下，本文研究了这些发现如何在未来进一步改善SRS治疗。这就需要开发新的优化方法，以便使用Millar及其同事开发的更复杂的BED模型进行逆向规划。目前还没有BED治疗方案和解决方案。这项研究是迈向未来可能的治疗计划系统的重要一步。

结论

本研究展示了多种策略可用于使BED计划在临床环境中具有可行性。BED治疗计划可以显著降低患者间的变异性，并有可能改善GK放射外科治疗的结果。对于我们的队列，局部优化方法足以达到与更复杂的MILP方法相同水平的治疗计划质量。此外，可以同时优化照射时长和照射顺序，以改善仅以照射时长为变量的治疗方案[it is feasible to optimise both the beam-on times and the delivery sequence together to improve on treatment plans created with only the beam-on times as a variable.]。MILP方法虽然不太容易出现局部最小值问题，但由于计算成本太高，无法在优化速度没有进一步显著提高的情况下以目前的形式应用于临床工作流程。尽管如此，它可以帮助提供一个可实现的目标函数值的下限，并可用于基准新的优化方法。使用所述优化方法，有可能(至少)在BED上获得与起始物理剂量治疗计划相同的治疗计划质量。