《Brain Tumor Pathology》杂志 2023 年4月刊载[40(2):124-132.]美国Mayo Clinic, Rochester和The University of Tokyo Hospital的Hirokazu Takami , Christopher S Graffeo , Avital Perry ,等撰写的《肿瘤标志物对中枢神经系统生殖细胞肿瘤诊断、治疗和预后的影响:与临床实践和组织病理学的相关性。Impact of tumor markers on diagnosis, treatment and prognosis in CNS germ cell tumors: correlations with clinical practice and histopathology》（doi: 10.1007/s10014-023-00460-x. ）。

中枢神经系统生殖细胞肿瘤(GCT)的肿瘤标志物包括人绒毛膜促性腺激素(HCG)和甲胎蛋白(AFP)，这两种标志物具有重要的诊断意义，因为其中任何一种的升高都会导致临床诊断为非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤（GCT），而无需组织病理学证实，证明强化化疗和放疗是合理的。目前的研究基于一组组织病理学验证的GCT国际队列，这些GCT接受活检(n = 85)或切除术(n = 76)，旨在更好地定义来自血清和脑脊液的肿瘤标志物在这一具有挑战性的患者群体中的临床作用和预后意义。

我们发现HCG仅在有生殖细胞瘤或绒毛膜癌成分的患者中升高，两者之间存在明确的临界值。在没有卵黄囊肿瘤成分的GCT中，尤其是未成熟畸胎瘤，AFP经常升高。52例中3例仅CSF中HCG升高，49例中7例仅血清中AFP升高，强调血清和CSF研究的潜在应用价值。未成熟畸胎瘤表现出与肿瘤标志物无关的不良预后，其5年总生存率为56%；然而，同时存在的生殖细胞瘤成分表明预后较好。综上所述，研究结果强调了对中枢神经系统GCT中肿瘤标志物进行常规评估和谨慎解释的重要性。

引言

中枢神经系统(CNS)生殖细胞肿瘤(GCT)是一类以恶性肿瘤为主的肿瘤家族，影响儿童、青少年和青年人群，诊断时的中位年龄为12 - 16岁。总体而言，GCT患者以男性居多，90%为松果体病变，约50%的神经垂体病变发生于男性。GCT主要发生在中线结构，包括最常见的松果体和神经垂体，其次是基底节区、丘脑、大脑、小脑和脊髓。

组织病理学上，生殖细胞瘤占GCT的50-60%，而非生殖细胞瘤性GCT (NGGCT)是少数。根据WHO的分类，NGGCT包括成熟畸胎瘤和未成熟畸胎瘤(MT和ImT)、畸胎瘤伴体细胞型恶变、卵黄囊瘤(YST)、绒毛膜癌(CC)、胚胎癌(EC)和混合性GCT，其可能表现为上述组织学成分的任意组合[ NGGCTs include mature and immature teratoma (MT and ImT), teratoma with somatic-type malignancy, yolk sac tumor (YST), choriocarcinoma (CC), embryonal carcinoma (EC), and mixed GCT, which may demonstrate any combination of the aforementioned histological components]。生殖细胞瘤对铂基化疗和全脑室放疗(WVI)反应良好。长期随访研究中90%的生存率。相比之下，NGGCT对预后不利，特别是在有恶性成分的肿瘤(YST、CC和EC)中，长期生存率仅为60-70%。相应的，治疗方案更具积极进取性，经常结合铂剂和烷基化剂化疗和放疗的强化化疗方案，尽管因治疗地点和积极的临床试验参与而异，以及其他因素，辐射覆盖方案是异质性的。

畸胎瘤生物学是异质性的，尽管MT（成熟型畸胎瘤）表型的进袭性较小，治疗主要围绕手术切除，但ImT（未成熟型畸胎瘤）治疗仍然是一个积极研究的领域。目前，COG临床试验包括ImT与如果肿瘤标志物升高或诊断已得到组织病理学证实的其他NGGCT；SIOP协议允许在个体化基础上制定ImT治疗计划。在日本，ImT被归类为“中等风险组”，促使化疗和放疗的治疗比生殖细胞瘤方案更强化，但比具有显性恶性成分的NGGCT的积极性更小。相应地，生殖细胞瘤、MT/ImT和表型恶性NGGCT之间的诊断区分在治疗途径、患者教育和预后咨询方面具有重要意义。

GCT诊断是通过多种方法建立的，这些方法可能包括影像学发现、组织病理学标本和血清或脑脊液(CSF)中的肿瘤标志物。在COG和SIOP方案中，肿瘤标志物阈值被定义为NGGCT(带有恶性成分)的诊断，这反过来又提示基于方案的治疗分配。然而，先前的报道认为，肿瘤标志物的升高并不局限于具有恶性成分的NGGCT，而另一项研究表明，HCG RNA在所有组织学亚型中都有表达。相应地，仅根据肿瘤标志物建立GCT诊断并进行强化治疗仍然存在争议和潜在风险。同时，基于一个小的活检标本的组织病理学诊断容易出现抽样误差和相关的恶性成分的低估。总的来说，这些复杂性产生了一套高度异质的关于如何将肿瘤标志物纳入全球GCT诊断和治疗算法的方案。

本研究的目的是评估肿瘤标志物在基于切除的组织病理学确诊的GCT病例中的分布，以及肿瘤标志物与组织病理学诊断之间的关系，特别关注在没有YST或CC成分的GCT中观察到的标志物异常范围。进一步的重点放在检查从血清、脑脊液或两者中测量的肿瘤标志物的相对产量，以及标志物水平、临床表型和ImT治疗反应之间的关系。

方法

1988-2017年研究期间在梅奥诊所连续接受神经外科治疗的颅内GCT回顾性队列研究。初步查询得出80例原发病例(非转移性;临时)。所有组织病理学诊断均由梅奥诊所工作人员的董事会认证神经病理学家确认。本研究的所有相关方面均由我们的机构审查委员会批准和监督，包括最低风险研究的弃权同意书。查询颅内GCT基因组分析联盟(iGCT Consortium)数据库，识别出154例颅内原发性GCT并纳入研究。由一名神经病理学专家(YN)根据当代WHO对中枢神经系统肿瘤的分类进行中枢组织病理学复查。调查的这一部分得到了日本东京国立癌症中心伦理委员会和当地机构伦理审查委员会的批准。在这个亚组中，所有有组织病理学诊断和基线肿瘤标志物的患者都包括在内。符合条件的肿瘤标志物包括术前或术中采集的血清或脑脊液。联合研究队列相应包括161例:40例来自梅奥诊所，121例来自iGCT联盟。由于肿瘤标志物测定时间与手术切除时间不完全一致，在之前的研究中遗漏了1例。总的来说，76例通过切除标本诊断，而86例仅通过活检获得标本。同时检测HCG和AFP的86例;剩下的则只有一种标志物。对于同时检测血清和脑脊液肿瘤标志物的患者，采用较高的结果进行研究分析。肿瘤标志物阳性阈值采用COG临床试验方案确定:HCG为100IU/L, AFP为10ng /mL。

结果

组织病理诊断中肿瘤标志物升高的分布

在以切除标本为基础并测量两种肿瘤标志物的病例中，标志物阳性和阴性病例根据组织病理学的分布如图1所示。大多数生殖细胞瘤病例(16 / 19；84%)两种肿瘤标志物均未升高。所有6例ImT病例和3 / 5伴有生殖细胞瘤成分的ImT病例(60%)显示AFP升高。两例YST患者均表现为AFP升高，其中一例HCG也显著升高;一例绒毛膜癌表现为HCG升高。

除生殖细胞瘤和绒毛膜癌外的GCT中的HCG;而卵黄囊肿瘤除外

所有绒毛膜癌成分的病例均表现出明显的HCG升高，而许多有生殖细胞瘤成分的病例表现出至少100 IU/ l的HCG升高，这种异常仅在有生殖细胞瘤或CC成分的病例中观察到。无CC组分的HCG值最高为3267.5 IU/L;含有CC成分的患者血清HCG最低值为6390 IU/L(图2a)。所有活检或切除组织学证实有YST成分的病例均表现为AFP>10 ng / mL;然而，许多未确认YST成分的病例也表现出AFP升高，并且这些组中AFP异常的范围重叠(图2b)。

血清与脑脊液肿瘤标志物的比较

52例报告血清和脑脊液中均有HCG。其中49例结果一致，3例与仅在脑脊液中观察到的HCG升高不匹配。这3例患者的组织病理学表现为生殖细胞瘤、伴MT的生殖细胞瘤和伴ImT和YST的生殖细胞瘤。49例报告血清和脑脊液中均有AFP。其中41例一致，8例不匹配，血清AFP升高7例，CSF AFP升高1例。唯一一例分离性脑脊液AFP升高的病例为伴MT的生殖细胞瘤。7例分离性血清AFP升高的组织病理学分别为:生殖细胞瘤、伴EC的生殖细胞瘤、伴MT和YST的生殖细胞瘤、伴ImT的生殖细胞瘤、未指定的NGGCT、伴体细胞型恶性畸胎瘤和ImT。在所有HCG或AFP不匹配的患者中，肿瘤位于松果体，有(n = 2)或没有(n = 8)神经垂体(1例HCG和AFP重叠)(图3 A，B)。

未成熟畸胎瘤肿瘤标志物升高与预后的相关性

所有ImT均表现为AFP升高，在基于切除的组织病理学病例中，7例诊断为ImT，或7例伴有生殖细胞瘤。在这14例患者中，女性患者有3例，且该组的平均诊断年龄明显年轻(1.7 vs 12.1岁，p = 0.02, 图4a)。血清或脑脊液中AFP的变化范围为12.4 - 224865 ng/mL，中位数为97 ng/mL。有生殖细胞瘤成分的患者AFP水平较低(p = 0.046，图4b)。除了2例在切除后和开始辅助治疗前进展迅速的病例外，通过全脑(n = 4)、脑室(n = 6)或局灶策略(n = 2)，所有ImT均接受了化疗和放疗。5年无进展生存率和总生存率分别为64.8%和55.6%(图4c)。与孤立的ImT相比，有生殖细胞瘤成分的病例预后良好，尽管总生存率差异无统计学意义(p = 0.12，图4d)。AFP (100 ng/mL)和AFP (100 ng/mL)之间存在相似的趋势;但组间差异无统计学意义(p = 0.27, 图 4e)。表1总结了当前研究中涉及的ImT病例的关键细节。

讨论

目前的研究扩展了我们之前关于CNS GCT中肿瘤标志物的不断发展的理解的工作。我们之前的研究表明，在给定GCT的真实组织病理学特征中，仅肿瘤标志物的升高不能排除生殖细胞瘤或畸胎瘤的可能性。这些新的结果通过强调在基于切除的诊断中组织病理实体范围内阳性和阴性肿瘤标志物的广泛而细致的分布，进一步加深了这种理解。此外，我们的研究结果强调了检测血清和脑脊液中肿瘤标志物的必要性，并为ImT治疗方案下辅助放化疗后预后与肿瘤标志物之间的关系提供了新的数据。

不出所料，一些纯粹的生殖细胞瘤病例(例如，没有任何NGGCT)显示CSF HCG升高高达3267.5 IU/L;然而，我们确定了一个重要的HCG阈值(3300-6300 IU/L)，超过这个阈值，CC成分几乎是可以保证的(图2a)。在所有有YST成分的病例中都观察到AFP升高，但许多没有YST的病例也表现出类似的AFP升高，其范围与YST肿瘤本身相当。18例AFP升高且无YST成分的患者中，2例有MT成分，12例有ImT成分，1例为畸胎瘤伴体细胞型恶性肿瘤；83%至少有一个畸胎瘤成分(图2b)。

长期以来，GCT方案假设血清和脑脊液肿瘤标志物高度一致；然而，两者的测量仍然是当前的医疗标准。目前的研究表明，虽然血清和脑脊液肿瘤标志物通常是一致的，但异常值并不罕见，并且在各种情况下，期望从这两个值中获得关键信息。更具体地说，脑脊液筛查在检测HCG异常方面更敏感，而血清对AFP升高更敏感，这表明尽管进一步的研究可能会完善检测指南，但在可预见的未来，建议继续从脑脊液和血清中收集肿瘤标志物作为GCT的标准治疗方法。特别有趣的是，单一肿瘤标志物的CSF -血清不匹配的情况都发生在松果体GCT患者中，其中少数患者也有神经垂体病变。这可能反映了潜在的系统模式，例如NGGCTs中标记物异常的患病率增加，以及松果体区域的NGGCTs；然而，这些位点之间GCT生物学的潜在差异尚未得到充分探索，并可能更充分地解释这些表型趋势。

ImT可能仍然是临床GCT管理中最大的挑战，目前对临床表型、最佳治疗和个体化预后的了解有限。标志物升高的患者按照COG和SIOP方案治疗NGGCT，而在日本被分类为中等风险的ImT则接受一种改进的强度治疗方案，该方案接近标准生殖细胞瘤治疗和具有恶性成分的NGGCT的高强度治疗方案之间的中点。在目前的研究中，ImT病例总体上表现出不利的预后，这一发现在缺乏生殖细胞瘤成分的ImT中更为明显。整个ImT队列5年时的OS为56%(图4c)。出乎意料的是，AFP水平与预后没有明显的相关性(图4e)。与其他CNS GCT相比，围绕出现于6岁以下的ImT亚型(I型)建立的敏感性分析显示，当研究队列在相同年龄阈值上进行二分类时，诊断时的预后或生存结果没有差异(n = 4 vs. 10;数据未显示)。总的来说，尽管我们的研究数据的解释受到相对较小的样本量的限制，但在ImT亚组中注意到的明显进袭性强调了强化多模式治疗的必要性，包括手术、化疗和放疗。特别值得注意的是，ImT的放射野靶向仍然是一个显着的临床异质性领域，也是未来研究的重要领域，理想情况下是随机设置。

结论

尚不完全清楚肿瘤标志物在中枢神经系统GCT诊断和治疗中的确切临床作用。HCG升高大于3300-6300 IU/L与NGGCT有绒毛膜癌成分相关，而AFP升高在YST和非YST GCT中均可见。CSF对HCG更为敏感，而血清对AFP更为敏感，强调需要同时获得样品和标记物。ImT预后不利，与AFP升高无关，因此需要更复杂的临床试验来优化这些罕见且极具挑战性的肿瘤的治疗方案。